医学课件抗生素的经验治疗及其反思

抗生素的经验治疗 及其反思 武汉市儿童医院武汉市儿童医院 董宗祈董宗祈 名 词 概 念 n抗菌药物（antibacterial agents） n抗微生物药物（antimicrobial agents） n抗生素（antibiotics） n半合成抗生素（semisynthetic antibiotics ） n抗菌药（antibacterial drug） 细菌抗生素细菌抗生素 化学合成抗菌药化学合成抗菌药 致病菌耐药致病菌耐药 细菌为了自身的生存细菌为了自身的生存 人类利用抗生素和抗菌药物消灭致病菌人类利用抗生素和抗菌药物消灭致病菌 耐药耐药 人们为了对付细菌人们为了对付细菌 耐药耐药 抗菌药物经验治疗的抗菌药物经验治疗的自我要求自我要求： 针对针对可能的可能的致病致病病原菌病原菌 选用合适的选用合适的抗菌药物抗菌药物 采用正确的采用正确的剂量剂量、恰当的、恰当的疗程疗程 达到达到消灭病原菌消灭病原菌和和控制感染控制感染的目的的目的 同时给予同时给予支持治疗支持治疗以增强机体的以增强机体的免疫功能免疫功能 防止药物不良反应防止药物不良反应的发生的发生 1、 经验治疗 是十分重要的 经验治疗是可贵的，甚至是不可代经验治疗是可贵的，甚至是不可代 替的，我们治疗中的替的，我们治疗中的8080是经验性的是经验性的 在病原学不断变迁的今天我们不忽视病原学诊断 全自动血培养仪细菌阳性报警时间在48h内 在2250份标本中出现阳性报警111株，G+杆菌需90.72h，葡萄菌需50.6h ，其它细菌P95均在48h内 一旦细菌病原明确即应进行病原治疗，这是合理使用抗菌药物的最好依据 血培养阳性的108例中，16.67%因真菌而停用抗生素；63.89%更改抗生 素；19.44%继用原抗生素。证明Bact/Alert-30全自动血培养仪结果快速、可靠 ，如果6072h未出现阳性报警，应排除败血症。 1.1 凭经验选用抗生素 、根据、根据临床诊断临床诊断考虑经验治疗 考虑经验治疗 G G菌菌多见于多见于社区、年长儿、营养好、社区、年长儿、营养好、 急性、呼吸道、轻、中症急性、呼吸道、轻、中症感染感染 G G菌菌多见于多见于院内、新生儿、营养不良院内、新生儿、营养不良 、慢性、泌尿系统感染、重度、慢性、泌尿系统感染、重度感染感染 感染感染1 1个个或或以上的特征以上的特征 当地当地耐药菌株耐药菌株的流行情况及变迁情况的流行情况及变迁情况 2003年流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌 的产酶率 菌株菌株 名称名称总总总总菌数菌数产产产产酶酶株株% 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌30930928289.19.1 卡他莫拉菌卡他莫拉菌6161535386.986.9 各国和地区耐青霉素肺炎链 球菌报道 各国和地区耐大环内酯肺炎链球菌 国家或地区名称国家或地区名称耐耐药药药药% 中国香港中国香港8080 中国台湾中国台湾90.590.5 中国中国83.383.3 日本日本7878 韩韩韩韩国国8686 南非南非3-193-19 南欧南欧20-3020-30 n 、根据抗菌药物的、根据抗菌药物的抗菌谱抗菌谱、抗菌、抗菌活性活性（MICMIC、MBCMBC ）、）、体内外体内外药代动力学药代动力学特点及临床使用中的特点及临床使用中的药效学药效学特点、特点、 不良不良反应反应、药源药源及及价格价格等，选用合适的抗生素等，选用合适的抗生素类别类别及及品种品种 ，避免错选药物，如避免错选药物，如 n n 错误错误地将地将“泰能泰能”用于治疗绿脓杆菌感染用于治疗绿脓杆菌感染 n n 错误错误地将地将耐酶（抗青霉素酶）青霉素耐酶（抗青霉素酶）青霉素：苯唑西林、邻苯唑西林、邻 氯青霉素、双氯青霉素、氯青霉素、双氯青霉素、氟氯西林、奈夫西林等氟氯西林、奈夫西林等单独使用单独使用 ，不妥的理由是抗青霉素酶类只对产酶菌有效，对其它菌，不妥的理由是抗青霉素酶类只对产酶菌有效，对其它菌 几乎无效，故几乎无效，故必须合用必须合用 n n 、根据自己和他人的、根据自己和他人的细菌学诊断细菌学诊断及及药敏药敏 结果结果，选用抗生素：，选用抗生素： n n 我院前半年共检出细菌我院前半年共检出细菌13851385株株，其中革兰，其中革兰 氏氏阴性杆菌阴性杆菌839839株株（60.660.6），），革兰氏革兰氏阳性球菌阳性球菌 546546株株（39.439.4）。检出的主要致病菌依次为：。检出的主要致病菌依次为： 大肠大肠埃希菌、凝固酶阴性埃希菌、凝固酶阴性葡萄葡萄球菌、球菌、肺炎肺炎克雷克雷 伯菌、伯菌、金黄金黄色葡萄球菌、色葡萄球菌、肺炎肺炎链球菌等。上述链球菌等。上述 细菌对细菌对3535种抗生素存在着不同的耐药率。成为种抗生素存在着不同的耐药率。成为 我们病原治疗的根据我们病原治疗的根据 2001-2003年的菌株检出率 菌株名称菌株名称2001-20022001-20022002-20032002-2003 肺炎肺炎链链链链球菌球菌155(155(51.2%)51.2%)120(120(19.6%19.6%) ) 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌97(97(32.0%32.0%) )309(309(50.6%)50.6%) 卡他莫拉菌卡他莫拉菌20(20(6.6%)6.6%)61(61(9.98%)9.98%) 金葡菌金葡菌MSSAMSSA12(12(3.96%)3.96%)61(61(9.98%)9.98%) - -溶血溶血链链链链球菌球菌19(19(6.27%)6.27%)60(60(9.81%)9.81%) 2003年150例CAP病原分布 2003年66例咽炎的病原分布 2003年20例扁桃体炎的病原分布 2003年10例中耳炎的病原分布 、不要忘了新发现的细菌感染的可能性 n n 年代年代 细菌名称细菌名称 引起的疾病引起的疾病 n n 1977 1977 LegionellaLegionella Legionnaires Legionnaires 病嗜肺病嗜肺 n n 1977 1977 Campylobacter Campylobacter jejunjejun 全球肠道病病原全球肠道病病原 n n 1981 1981 产毒性金葡菌产毒性金葡菌 细菌中毒休克综合细菌中毒休克综合 征征 n n 1982 1982 E.coliE.coli O157:H7 O157:H7 出血性肠炎、尿出血性肠炎、尿 毒症毒症 n n 1982 1982 BorreliaBorrelia burgdorferiburgdorferi Lyme Lyme病病 n n 1983 1983 Helicobacter pylori Helicobacter pylori 胃、十二指肠溃胃、十二指肠溃 疡疡 n n 1992 1992 霍乱弧菌霍乱弧菌O139 O139 霍乱新菌株霍乱新菌株 n n 1992 1992 BartonellaBartonella henselaehenselae 猫抓病猫抓病 8 n 、 不用或慎用不用或慎用容易引起纠纷的药物容易引起纠纷的药物 n n 氨基糖苷类氨基糖苷类抗生素和抗生素和氯霉素氯霉素，因能造成小儿耳聋，因能造成小儿耳聋 ，6 6岁以下岁以下禁用禁用 n n 四环素四环素因能造成牙齿黄染，儿科因能造成牙齿黄染，儿科不用不用 n n 氟喹酮类氟喹酮类药物，文献报告能造成动物骨质破坏，药物，文献报告能造成动物骨质破坏， 儿科儿科慎用，国内已有报道（王晶珠，慎用，国内已有报道（王晶珠，04.06.28.04.06.28.） n n 磺胺类药物磺胺类药物小婴儿小婴儿慎用慎用或或不用不用 n n 万一要用一定要家长签字万一要用一定要家长签字 n 、自我约束自我约束某些抗生素的应用某些抗生素的应用 n n 大环内酯类大环内酯类抗生素易引起抗生素易引起耐药耐药，故，故主要用于主要用于支原支原 体、衣原体、幽门螺杆菌、军团菌、体、衣原体、幽门螺杆菌、军团菌、L L型细菌的感染型细菌的感染 n n 不要单用不要单用阿奇霉素阿奇霉素治疗支原体、衣原体感染治疗支原体、衣原体感染 n n 林可霉素或克林霉素林可霉素或克林霉素主要用于主要用于厌氧菌厌氧菌和和骨髓感染骨髓感染 n n 万古霉素和替可拉宁万古霉素和替可拉宁，只用于，只用于MRSAMRSA、MRSEMRSE n n 利福霉素类利福霉素类的利福平和利福定，只用于的利福平和利福定，只用于结核菌结核菌感感 染和染和MRSAMRSA n n 、提倡将、提倡将口服抗生素用于一线口服抗生素用于一线轻症、中症病例轻症、中症病例 以及以及序贯治疗，尽量避免治疗创伤，与国际接轨序贯治疗，尽量避免治疗创伤，与国际接轨（欧（欧 洲市场占有率很高）洲市场占有率很高） n n 目前上市的有目前上市的有：青霉素青霉素V V、氨苄、氨苄、羟氨苄、羟氨苄、阿莫阿莫/ / 棒酸、棒酸、头孢氨苄、头孢氨苄、头孢羟氨苄（力欣奇）、头孢羟氨苄（力欣奇）、头孢拉定头孢拉定 、头孢克罗（希刻劳）、头孢克罗（希刻劳）、头孢博肟、头孢博肟、头孢呋新酯（西头孢呋新酯（西 力欣）、力欣）、头孢克肟（四福素）、头孢克肟（四福素）、盐酸头孢他美酯胶囊盐酸头孢他美酯胶囊 （力欣美）、（力欣美）、氯碳头孢、氯碳头孢、头孢地尼、头孢地尼、头孢妥仑酯、头孢妥仑酯、磷磷 霉素钙霉素钙等等1010数种数种 n n 新开发的口服抗生素：新开发的口服抗生素： n n 增强了增强了抗革兰阴性菌和阳性菌的抗菌活性，尤其对金葡菌敏感株抗革兰阴性菌和阳性菌的抗菌活性，尤其对金葡菌敏感株 n n 增强了增强了对对 - -内酰胺酶的稳定性内酰胺酶的稳定性 n n 口服口服吸收非常快，吸收非常快，空腹空腹口服可提高吸收率口服可提高吸收率 n n 组织渗透性好、半衰期有所延长、达峰时间缩短组织渗透性好、半衰期有所延长、达峰时间缩短 尽量作到规范治疗（避免复发） n n 如：如：支原体、衣原体感染支原体、衣原体感染 n n 口服克拉霉素（力迈先）或红霉素口服克拉霉素（力迈先）或红霉素10101515天，然后口天，然后口 服阿奇霉素，服服阿奇霉素，服3 3天停天停4 4天天33次次 n n 幽门螺杆菌感染幽门螺杆菌感染 n n 力迈先力欣奇甲硝唑，疗程力迈先力欣奇甲硝唑，疗程1 1个月（个月（未用奥美拉唑未用奥美拉唑 、法莫替丁、胶体次枸掾酸铋等制酸剂？、法莫替丁、胶体次枸掾酸铋等制酸剂？） n n 结核病（利福平、雷米风、链霉素、乙胺丁醇等）结核病（利福平、雷米风、链霉素、乙胺丁醇等） n n 3 34 4 种药种药22月，月，2 2种药种药44月或更长月或更长 n n 金葡菌感染（金葡菌感染（MRSAMRSA、MSSAMSSA） n n 疗程不短于疗程不短于4 4周周 1.2 凭经验使用抗生素 选择最佳选择最佳给药方案（给药方案（配伍禁忌配伍禁忌） 采用正确的采用正确的剂量剂量 选择合适的给药选择合适的给药途径途径 确定恰当的确定恰当的疗程疗程 注意注意 “ “给药间隔时间给药间隔时间” ”，如一日静滴一次，如一日静滴一次 内酰内酰 胺类抗生素，还应作胺类抗生素，还应作序贯治疗序贯治疗 只有这样才能只有这样才能达到最大达到最大杀菌杀菌（抑菌）（抑菌）效应效应，并尽，并尽 量量减少毒副反应减少毒副反应 1.3 凭经验联用抗生素 经验告诉我们下列情况可以联合用药经验告诉我们下列情况可以联合用药: : 病因不明病因不明的的严重严重感染感染 单一抗生素不能控制单一抗生素不能控制的的混合混合感染感染 针对针对耐药菌株耐药菌株或为避免或为避免产生耐药菌株产生耐药菌株者者 联合用药使联合用药使毒性较大的药物毒性较大的药物得以得以减量减量者者 联用抗生素的机理 二者作用二者作用机理相同机理相同，作用环节或作用点不同，作用环节或作用点不同 磺胺抑制磺胺抑制二氢叶酸二氢叶酸合成合成酶酶 使细菌叶酸代谢使细菌叶酸代谢双重双重 受阻受阻 TMP TMP抑制抑制二氢叶酸二氢叶酸还原还原酶酶 青霉素作用于青霉素作用于PBP-PBP-2 2 使细菌成为使细菌成为球状球状 体体 美西林作用于美西林作用于PBP-PBP-3 3 使细菌形成使细菌形成丝状丝状 体体 二者作用二者作用机理不同机理不同，有，有协同作用协同作用 内酰胺类内酰胺类作用于细菌作用于细菌胞壁胞壁，使其形成阻，使其形成阻 大环内酯类大环内酯类 或或 进入菌体靶位对进入菌体靶位对30s30s、50s50s核糖体核糖体发挥作用发挥作用 氨基糖苷类氨基糖苷类 文献例证：文献例证： 羧苄青霉素（羧苄青霉素（氧哌嗪青霉素）氧哌嗪青霉素）丁胺卡那霉素丁胺卡那霉素 粪粪 链球菌链球菌鼠伤寒沙门氏菌鼠伤寒沙门氏菌绿脓杆菌绿脓杆菌克雷伯杆菌感染效克雷伯杆菌感染效 果较好果较好 文献报道的方案 三代头孢氨基糖苷类三代头孢氨基糖苷类 肺炎杆菌有效肺炎杆菌有效 羟氨苄氨基糖苷类羟氨苄氨基糖苷类 流感杆菌有效流感杆菌有效 罗力得复方新诺明罗力得复方新诺明 流感杆菌有效流感杆菌有效 内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 超广谱超广谱 内酰胺内酰胺 酶酶( (ESBLsESBLs) ) 内酰胺大环内酯类内酰胺大环内酯类 支原体、衣原体支原体、衣原体 军团菌、军团菌、L L型细菌与其它细菌的混合感染型细菌与其它细菌的混合感染 2、重视抗生素后效应 “ “抗生素后效应抗生素后效应” ”（Post Antibiotic Effect, Post Antibiotic Effect, PAEPAE）：）：是指是指细菌与抗生素在细菌与抗生素在短暂接触短暂接触后，后， 当当药物被清除药物被清除以后，以后，细菌细菌生长生长仍然受到仍然受到一一 定时间抑制定时间抑制的现象的现象 它是评价新抗生素它是评价新抗生素的重要参数和设计的重要参数和设计临床临床 给药方案给药方案的参考依据的参考依据 这一现象早在这一现象早在19461946年即被年即被ParkerParker等发现，但到等发现，但到7070年代才由年代才由McDonaldMcDonald、VogelmanVogelman与与CraigCraig 等提出了抗生素后效应这一理论并对此现象下了定义。近等提出了抗生素后效应这一理论并对此现象下了定义。近1010年来人们对年来人们对 PAEPAE进行了深入地研究进行了深入地研究 和探讨和探讨 PAEPAE的理论的理论意义意义：确定抗生素的：确定抗生素的给药间给药间 隔时间隔时间应根椐药物的应根椐药物的MICMIC值的时间值的时间PAEPAE的的 持续时间延长的给药间隔时间。持续时间延长的给药间隔时间。在不影响疗在不影响疗 效的情况下，可以效的情况下，可以减少减少药物药物剂量剂量和和药物不良反药物不良反 应应 （注：根据实验组细菌菌落形成（注：根据实验组细菌菌落形成单位单位( (cfucfu) )增加一个对数数量级增加一个对数数量级 ( (lglg) )所需所需时间时间( (T)T)与对照组与对照组cfucfu增加增加1 1 lglg所需时间所需时间( (C)C)的差值来表示，则的差值来表示，则 PAE(hPAE(h)=T-C)=T-C。而在体内研究时，还需减去血药浓度超过最低而在体内研究时，还需减去血药浓度超过最低MICMIC的时的时 间间( (M)M)，即即PAE(hPAE(h)=T-C-M)=T-C-M。） 青霉素类的青霉素类的PAEPAE为为1.41.4h h 头孢唑林的头孢唑林的PAEPAE为为1.21.2h h4.5h4.5h 头孢哌酮的头孢哌酮的PAEPAE为为4.64.6h h 头孢曲松的头孢曲松的PAEPAE为为5 5h h 头孢孟多的头孢孟多的PAEPAE为为3.93.9h h 卡那霉素的卡那霉素的PAEPAE为为2.72.7h h 庆大霉素的庆大霉素的PAEPAE为为3.53.54.64.6h h 妥布霉素的妥布霉素的PAEPAE为为2.72.76.56.5h h 氟喹酮类氟喹酮类抗菌药物的抗菌药物的PAEPAE为为1 12 2h h，如如 果血药浓度为果血药浓度为6 6mgmgmlml 时，各药的时，各药的PAEPAE可持可持 续续2 25 5h h，各药对大肠杆菌的各药对大肠杆菌的PAEPAE比对金葡菌比对金葡菌 长长 多种抗生素多种抗生素对相同的细菌具有不同的对相同的细菌具有不同的PAEPAE 同一种抗生素同一种抗生素对不同的细菌具有不同的对不同的细菌具有不同的PAEPAE PAEPAE的长短与药物浓度的长短与药物浓度呈依赖关系呈依赖关系 附表附表 -内烯胺类抗生素的内烯胺类抗生素的体内体内PAE(h)PAE(h) 受受 试试 细细 菌菌 药物药物 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 大肠埃希氏菌大肠埃希氏菌 肺炎克伯杆肺炎克伯杆 菌菌 青霉素青霉素G G 1.4 1.4 奈夫西林奈夫西林 3.03.0 头孢孟多头孢孟多 3.93.9 0.6 0.6 头孢唑林头孢唑林 1.2-4.51.2-4.5 0.3-0.7 0.3- 0.3-0.7 0.3- 0.4 0.4 头孢哌酮头孢哌酮 4.64.6 0.50.5 3、区分“时间依赖性” 与“浓度依赖性”抗生素 “时间依赖型时间依赖型”抗生素：抗生素： 范围：范围：-内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄啶内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄啶/ /磺胺甲磺胺甲 恶唑恶唑 定义：当定义：当44MICMIC时，时，MICMIC和和PAEPAE已达最大值已达最大值，即杀菌效，即杀菌效 应便达到了应便达到了饱和的程度饱和的程度，再继续增加血药浓度，再继续增加血药浓度， 其杀菌其杀菌 效应不会再增加效应不会再增加 特点：无首次接触效应特点：无首次接触效应，当浓度，当浓度低于低于MICMIC时，不能抑时，不能抑 制细菌生长，浓度制细菌生长，浓度达到达到MICMIC时，可有效地杀灭细菌时，可有效地杀灭细菌 “时间依赖型时间依赖型”抗生素要求考虑其抗生素要求考虑其“ “持效时间持效时间” ” 持效时间持效时间超过超过MICMIC的半衰期时间的半衰期时间药物的药物的 PAEPAE时间时间 它已它已成为成为临床疗效的重要因素临床疗效的重要因素 关键是关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时延长和维持药物的有效血药浓度的时 间间而不是药物浓度而不是药物浓度 血清药物浓度高于MIC的时间 (TMIC值) TMICTMIC值值超过超过MIC MIC的半衰期时间的半衰期时间药物的药物的PAEPAE时间时间 40405050的有效血药浓度时间的有效血药浓度时间 TMICTMIC值值时间段时间段，是衡量时间依赖性抗生素杀菌活，是衡量时间依赖性抗生素杀菌活 性的性的主要药效动力学参数主要药效动力学参数，也是最好的，也是最好的疗效预测参数疗效预测参数。对。对 于免疫功能正常的患者，于免疫功能正常的患者， 内酰胺类抗生素的内酰胺类抗生素的TMICTMIC 至少至少在在40405050时时，才可能提供，才可能提供最优化的疗效最优化的疗效和产生和产生最最 低细菌耐药性低细菌耐药性 为了延长为了延长 内酰胺类抗生素的血药浓度，使内酰胺类抗生素的血药浓度，使4040以以 上的给药间歇时间能达到上的给药间歇时间能达到MICMIC以上，其方法以上，其方法有以下有以下5 5种种： 采用采用延长其排出延长其排出的药物的药物 泰能泰能=亚胺培南亚胺培南+西司他丁西司他丁（cilastatincilastatin） 艾罗迪艾罗迪=氨苄青霉素氨苄青霉素+丙磺舒丙磺舒（probenecidprobenecid ） 低剂量低剂量多次给药多次给药 持续静脉持续静脉给药给药 选用选用长半衰期长半衰期而作用相等的而作用相等的 内酰胺内酰胺 类抗生素类抗生素 先静滴后口服先静滴后口服同类抗生素，作同类抗生素，作序贯治疗序贯治疗 n n 附表附表 部分部分-内烯胺类和大环内酯类抗生素的（内烯胺类和大环内酯类抗生素的（TMICTMIC值）值） n n 肺炎链球菌肺炎链球菌 嗜血流感杆菌嗜血流感杆菌 卡他莫拉氏菌卡他莫拉氏菌 n n MIC90(mg/l) MIC90(mg/l) MIC90(mg/l) MIC90(mg/l) MIC90(mg/l) MIC90(mg/l) % TMIC% TMIC间隔间隔 % TMICTMIC间隔间隔 % TMICTMIC间隔间隔 n n 阿莫西林阿莫西林/ /克拉维酸克拉维酸 2 2 4 4.1 .1 2 2 4.14.1 0.25 0.25 9.49.4 n n 阿莫西林阿莫西林 2 2 4 4.1.1 8 8 8 8 n n 头孢克罗头孢克罗 64 64 16 16 2 2 3 3.1.1 n n 头孢呋新头孢呋新 8 8 4 3 2 4 3 2 2 2.9.9 n n 头孢克肟头孢克肟 32 32 0.12 0.12 99.8.8 0.5 0.5 3.23.2 n n 红霉素红霉素 32 32 8 8 0.25 0.25 1010.0.0 n n 克拉霉素克拉霉素 32 32 8 8 0.12 0.12 4 4.3.3 “浓度依赖型浓度依赖型”抗生素：抗生素： 范围：范围：氨基糖苷类、喹诺酮类抗生素氨基糖苷类、喹诺酮类抗生素 定义：定义：当血药浓度当血药浓度超过超过MICMIC甚至达到甚至达到8 81010MICMIC时，可以时，可以 达到最大的杀菌效应达到最大的杀菌效应 特点：特点：有首次接触效应有首次接触效应( (first exposure effect)first exposure effect) 有较长的抗生素后效应，因此这类药物临床疗有较长的抗生素后效应，因此这类药物临床疗 效的关键是提高药物浓度，所以给药的效的关键是提高药物浓度，所以给药的关键是剂量关键是剂量，给药的，给药的 时间间隔也逐渐转向一天一次疗法。因为药物毒性与峰值浓时间间隔也逐渐转向一天一次疗法。因为药物毒性与峰值浓 度相关，故一天一次给药时应进行度相关，故一天一次给药时应进行血药浓度监测血药浓度监测，以保证其，以保证其 安全性安全性 氨基糖苷类抗生素为浓度依赖性抗生素氨基糖苷类抗生素为浓度依赖性抗生素 ，一日给药一次，不仅疗效与一日，一日给药一次，不仅疗效与一日2 2 3 3次静点次静点 疗效相同，而且疗效相同，而且耳肾毒性也有所减轻耳肾毒性也有所减轻，这是因，这是因 为肾脏的皮质和内耳的淋巴液中的药物为肾脏的皮质和内耳的淋巴液中的药物积聚量积聚量 较小较小有关。有关。6 6岁以上可选用氨基糖苷类抗生素岁以上可选用氨基糖苷类抗生素 抗生素的促免疫作用 有的抗生素其作用超过了杀灭细菌的范畴，如有的抗生素其作用超过了杀灭细菌的范畴，如 大环内酯类大环内酯类，可，可刺激吞噬细胞呼吸爆发刺激吞噬细胞呼吸爆发，由于具有，由于具有 高度活性的高度活性的一氧化氮、超氧阴离子一氧化氮、超氧阴离子等分子生成增多，因等分子生成增多，因 此可此可加速杀灭细菌，还可以非特异地抗炎（哮喘）加速杀灭细菌，还可以非特异地抗炎（哮喘） 头孢地秦头孢地秦具有具有增强机体抵抗力增强机体抵抗力的作用的作用 头孢克洛头孢克洛可刺激感染者的中性粒细胞可刺激感染者的中性粒细胞髓过氧化物髓过氧化物 酶酶，使抗菌作用增强，使抗菌作用增强 4、注意抗生素在靶器官（肺） 内的浓度 有效的抗生素治疗取决于感染靶部位的抗生有效的抗生素治疗取决于感染靶部位的抗生 素浓度是否达到或超过病原体的素浓度是否达到或超过病原体的MICMIC 局部要有局部要有 “ “持效时间持效时间” ” 和和“ “TMICTMIC值值” ” 呼吸系统药统药 物浓浓度对细对细 菌的作用和清除 抗生素 影响抗生素肺部药动学的因素 抗生素由循环进入气管内的感染部位必须通抗生素由循环进入气管内的感染部位必须通 过过血液血液- -支气管屏障支气管屏障 如果进入肺实质则必须通过如果进入肺实质则必须通过肺泡肺泡- -毛细血毛细血 管膜管膜到达肺泡液及肺到达肺泡液及肺间质间质组织组织 肺泡肺泡- -毛细血管膜毛细血管膜是是双层带孔双层带孔的毛细血管，的毛细血管， 其孔的大小能让其孔的大小能让分子量达分子量达10001000的物质通过的物质通过 药物通过带孔膜的转运机制 被动弥散被动弥散：沿着：沿着浓度梯度浓度梯度的被动弥散是的被动弥散是 药物从血管区进入组织液的药物从血管区进入组织液的最重要方式最重要方式 弥散的弥散的速度速度决定于膜的决定于膜的面积面积，肺泡肺泡- -毛细毛细血血 管膜具有管膜具有巨大的表面面积巨大的表面面积，因此间质组织和肺泡，因此间质组织和肺泡 液的抗生素浓度与血清十分接近液的抗生素浓度与血清十分接近 只有几种抗生素只有几种抗生素被证明象被证明象血脑屏障一样靠血脑屏障一样靠 消耗能量主动运转消耗能量主动运转通过肺泡血管膜的通过肺泡血管膜的 大容积流动大容积流动：药物沿着：药物沿着压力梯度 压力梯度经过经过 滤过作用通过毛细血管孔，有利于较大的滤过作用通过毛细血管孔，有利于较大的脂溶脂溶 性分子转运性分子转运，抗生素属小分子，此机制只起，抗生素属小分子，此机制只起次次 要作用要作用 通透作用通透作用：是药物通过毛细血管膜细：是药物通过毛细血管膜细 胞的胞的被动性转运被动性转运，也是药物通过，也是药物通过无孔膜无孔膜转运的转运的 一种重要方式一种重要方式 影响抗生素进入靶器官的因素 宿主因素宿主因素：最重要的是：最重要的是屏障的完整性屏障的完整性，但可，但可 被炎症和机械性损伤而损害。被炎症和机械性损伤而损害。-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 和和大环大环内脂类抗生素的穿透性内脂类抗生素的穿透性与炎症有密切关系与炎症有密切关系 。四环素四环素未得到证实，未得到证实，氨基糖苷氨基糖苷类有争议类有争议 药物因素药物因素： 分子量分子量大的大的比分子量小的比分子量小的更易穿透更易穿透，分子量小，分子量小易易 被粘蛋白孔粘附；被粘蛋白孔粘附； 结构为结构为多苯环多苯环的穿透性大；的穿透性大； 脂溶性脂溶性穿透性大；穿透性大； 与蛋白结合与蛋白结合的穿透性小。还有药物的的穿透性小。还有药物的 剂量、给药途径、方式（持续或间歇）剂量、给药途径、方式（持续或间歇）都会影响都会影响 浓度浓度- -时间曲线时间曲线 青霉素类青霉素类的穿透性约为的穿透性约为血药浓度血药浓度的的 3.561322%3.561322% 头孢菌素类头孢菌素类的痰浓度是血药峰浓度的的痰浓度是血药峰浓度的510%510%，能，能 抑制大多数抑制大多数肺炎链球菌肺炎链球菌和和嗜血流感杆菌嗜血流感杆菌 氨基糖苷类氨基糖苷类的穿透性为的穿透性为1030%1030%，低于低于大多数大大多数大 肠杆菌和肠杆菌和铜绿假单孢菌铜绿假单孢菌的的MICMIC 红霉素约为红霉素约为5%5% 依洛沙星为依洛沙星为100%100% 磺胺增效剂为磺胺增效剂为100%100% 四环素为四环素为2035%2035% 5、细菌耐药问题 是人类与自然斗争永恒的课题 细菌耐药的历史细菌耐药的历史 6060年代前年代前出现了出现了链球菌链球菌和以后的和以后的葡萄球菌葡萄球菌耐药耐药 7070年代年代革兰革兰阴性菌阴性菌，尤其是，尤其是绿浓杆菌绿浓杆菌，成为院内最，成为院内最 难对付的细菌难对付的细菌 8080年代年代革兰阳性菌耐药问题再次出现，头孢菌素的革兰阳性菌耐药问题再次出现，头孢菌素的 应用似乎诱发了应用似乎诱发了耐甲氧西林金葡萄耐甲氧西林金葡萄和和肠球菌肠球菌的增加的增加 9090年代后年代后面临的面临的三大问题 三大问题 革兰阴性菌中的革兰阴性菌中的 内酰胺酶，特别是内酰胺酶，特别是 ESBLsESBLs问题问题 先是肠球菌后是葡萄球菌发生了先是肠球菌后是葡萄球菌发生了耐万古耐万古 霉素霉素的问题的问题 其他细菌其他细菌的耐药问题的耐药问题 抗生素耐药菌增多的原因 n n 人类人类大量使用抗生素大量使用抗生素 n n 对对动植物动植物滥用抗生素滥用抗生素 细菌对抗生素耐药的类别 固有耐药固有耐药 （intrinsic resistanceintrinsic resistance） 由染色体由染色体基因基因决定，代代相传的决定，代代相传的天然耐药天然耐药性性 如：如：肠道阴性杆菌肠道阴性杆菌对对青霉素青霉素 链球菌属链球菌属对对庆大霉素庆大霉素 嗜麦芽假嗜麦芽假单胞菌对单胞菌对碳青霉烯类碳青霉烯类 克雷白克雷白肺炎杆菌对肺炎杆菌对氨苄青霉素氨苄青霉素 获得耐药获得耐药（acquired resistanceacquired resistance） 通过质粒介导或染色体介导发生通过质粒介导或染色体介导发生变异获得耐药性变异获得耐药性 n 细菌产生灭活抗生素的细菌产生灭活抗生素的水解酶， 水解酶，改变抗生素结改变抗生素结 构使其灭活构使其灭活 n n 细菌能细菌能阻止阻止抗生素抗生素进入进入细菌或将其快速细菌或将其快速泵出，泵出， 降低抗生素在菌体内的积聚降低抗生素在菌体内的积聚改变外膜通透性，减少抗改变外膜通透性，减少抗 生素进入增加外流，使进入菌体内抗生素迅速外流生素进入增加外流，使进入菌体内抗生素迅速外流 n n 药物作用的药物作用的细菌靶位细菌靶位发生改变，发生改变，使细菌对该抗使细菌对该抗 生素不再敏感，但仍生素不再敏感，但仍 能发挥其正常生理功能能发挥其正常生理功能 n n 细菌产生了新的细菌产生了新的靶蛋白靶蛋白 （分述如下）（分述如下） 细菌对抗生素耐药的生化机理细菌对抗生素耐药的生化机理 细菌产生灭活抗生素的酶 n n 临床药敏试验（临床药敏试验（ 内酰胺酶内酰胺酶） n n 青霉素耐药青霉素耐药青霉素酶青霉素酶 n n 头孢类耐药头孢类耐药 ESBLsESBLs n n 酶抑制剂耐药酶抑制剂耐药AmpCAmpC型酶型酶 n n 碳青霉烯耐药碳青霉烯耐药金属酶金属酶 n n 金葡耐药金葡耐药耐甲氧西林酶耐甲氧西林酶 n n MRSAMRSA对万古耐药对万古耐药PBPsPBPs亚类亚类 非非-内酰胺酶：内酰胺酶： 氯霉素氯霉素：乙酰转移酶、核苷转移酶：乙酰转移酶、核苷转移酶 氨基糖苷类氨基糖苷类：纯化酶、磷酸转移酶、：纯化酶、磷酸转移酶、 腺苷转移酶、乙酰转移酶腺苷转移酶、乙酰转移酶 氟喹酮类氟喹酮类：DNADNA旋转酶旋转酶A A亚基、亚基、B B亚基亚基 大环内酯类大环内酯类：乙酰转移酶乙酰转移酶 关于关于 内酰胺酶：迄今为止报道的已超过内酰胺酶：迄今为止报道的已超过300300种种 19901990年年AmblerAmbler根据酶分子结构的不同把酶分为根据酶分子结构的不同把酶分为A A、 B B、C C、D D四型四型 A A、B B、D D类酶活性基团是类酶活性基团是丝胺酸丝胺酸 C C类酶的活性基团是类酶的活性基团是锌锌 其中其中A A、D D类酶类酶可被可被 内酰胺酶抑制剂所内酰胺酶抑制剂所抑制抑制 19951995年年BushBush将将 内酰胺酶分为四型：其中重要内酰胺酶分为四型：其中重要 者为者为第第和和型型 第第型酶属于型酶属于AmpCAmpC型酶，有两种型酶，有两种 介导物介导物： 由由染色体染色体介导的介导的AmpCAmpC型酶由型酶由阴沟杆菌、绿阴沟杆菌、绿 脓杆菌、枸橼酸杆菌和沙雷氏菌等产生脓杆菌、枸橼酸杆菌和沙雷氏菌等产生 由由质粒质粒介导的介导的AmpCAmpC型酶由型酶由肺炎克雷伯杆菌肺炎克雷伯杆菌 和大肠杆菌产生。近年发现和大肠杆菌产生。近年发现肠杆菌属肠杆菌属也能产生也能产生第第IIII 型型酶即酶即超广谱超广谱 内酰胺酶内酰胺酶( (ESBL)ESBL)，包括，包括TEM-1TEM-1 、TEM-2TEM-2、SHV-1SHV-1、OXA-1OXA-1等等 AmpCAmpC型酶型酶的产生有的产生有两种方式两种方式： 一种是在一种是在诱导剂诱导剂存在时存在时暂时暂时高水平产生，高水平产生， 当诱导剂不存在时，酶的产量随之下降当诱导剂不存在时，酶的产量随之下降 另一种是另一种是染色体染色体上存在控制酶高水平表达上存在控制酶高水平表达 的的基因基因发生发生突变突变，酶便可持续稳定高水平产生，酶便可持续稳定高水平产生 AmpCAmpC型酶能使型酶能使广谱头孢菌素、广谱青霉素广谱头孢菌素、广谱青霉素 和氨曲南和氨曲南等都等都失去抗菌活性失去抗菌活性 AmpCAmpC型酶型酶不能被不能被 内酰胺内酰胺酶抑制剂所酶抑制剂所 抑制（克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦）抑制（克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦） 由这种耐药菌引起的感染，由这种耐药菌引起的感染，病死率很高病死率很高 AmpCAmpC型酶可被型酶可被第四代头孢菌素第四代头孢菌素和和碳青碳青 霉烯类霉烯类抑制抑制 第第型酶型酶是由是由质粒质粒介导的介导的ESBLsESBLs包括包括 TEM-1TEM-1、2 2和和SHV-1SHV-1的变异体等的变异体等8 8个亚型等个亚型等 TEMTEM从一个病人的大肠杆菌中分离到的耐药酶从一个病人的大肠杆菌中分离到的耐药酶6363种种 SHV SHV硫化氢抑制剂酶硫化氢抑制剂酶4141种种 OXA OXA苯唑青霉素水解酶苯唑青霉素水解酶1212种种 CTX CTX-M=-M=1717种种 133133种种 PSE PSE假单胞菌相关酶假单胞菌相关酶 主要由主要由肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌属、枸肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌属、枸 橼酸杆菌、沙雷氏菌属和沙门属产生橼酸杆菌、沙雷氏菌属和沙门属产生 ESBLsESBLs作用作用于大多数于大多数青霉素、第一、二、三代头青霉素、第一、二、三代头 孢菌素和单环类（安曲南），使其水解，失去抗菌活性孢菌素和单环类（安曲南），使其水解，失去抗菌活性 第四代第四代头孢菌素和头孢菌素和碳青霉烯类碳青霉烯类不受该酶作用不受该酶作用 ESBLsESBLs能被能被 内酰胺内酰胺酶抑制剂所抑制酶抑制剂所抑制 ESBLsESBLs可将可将耐药质粒耐药质粒可以转化、传导、整合、易可以转化、传导、整合、易 位、转座等方式位、转座等方式传播给其它细菌传播给其它细菌，从而，从而导致多种细菌都导致多种细菌都 产生耐药性产生耐药性 n n 克拉维酸和舒巴坦对内烯胺酶的抑制作用 n遗传学基础 新 老 分 类 病 原 菌 克拉维酸/ 舒 巴坦 n Richmond and Sykes Ambler Buch - Jacoby n 1973 1990 1995 染 色 体 AmpC I 肠杆菌属 绿 n染 色 体 B III 变形杆菌 n质 粒 A （TEM II 大肠杆菌 n质 粒 A （SHV II 克雷伯杆菌 n染 色 体 A II 克雷伯杆菌 n质 粒 D（OXA II 大肠杆菌 n质 粒 D （PSE II 绿脓杆菌 n染 色 体 IV 类杆菌 n质 粒 IV 链球菌 细菌阻止抗生素进入或将其泵出 n n 内酰胺类抗生素通过内酰胺类抗生素通过膜孔蛋白膜孔蛋白进入进入G-G- 细菌，细菌，抗抗亚胺培南的绿脓杆菌亚胺培南的绿脓杆菌，因缺乏特异性，因缺乏特异性 D2D2膜孔蛋白膜孔蛋白使亚胺培南不能穿透细菌而具有使亚胺培南不能穿透细菌而具有 耐药性。耐药性。氟喹酮类和氨基苷类氟喹酮类和氨基苷类耐药机理与之类耐药机理与之类 似似 n n 通过耗能的通过耗能的转移泵转移泵以增加抗生素外流量被以增加抗生素外流量被 认为是认为是大环类脂类大环类脂类和和四环素的机制四环素的机制 红霉素红霉素耐药的耐药的肺炎链球菌肺炎链球菌的编码的编码基因基因常规检测方法常规检测方法 - -mefEmefE：介导膜介导膜外泵机制外泵机制，对，对大环大环内酯类耐药，内酯类耐药， 对对林可林可霉素敏感霉素敏感外外泵泵问题问题（29.1%29.1%） - -ermBermB：介导介导2323srRNAsrRNA核糖体核糖体突变突变，对，对大环大环内酯内酯 和和林可林可均耐药均耐药核糖体核糖体突变突变（70.9%70.9%） 肺炎链球菌耐红霉素机制 药物作用的靶位发生改变 n 抗生素干扰抗生素干扰细菌胞壁肽聚糖细菌胞壁肽聚糖的合成而导致细的合成而导致细 菌死亡，菌死亡，肠球菌肠球菌因为因为胞壁合成酶胞壁合成酶与与 内酰胺类抗内酰胺类抗 生素的生素的亲和性低下亲和性低下所以具有所以具有先天耐药性先天耐药性。细菌。细菌 DNADNA的改变，的改变，改变了胞壁合成酶改变了胞壁合成酶，而致耐药，而致耐药 细菌产生了新的细菌产生了新的靶蛋白靶蛋白 PBPsPBPs存在于细菌细胞的存在于细菌细胞的质膜中质膜中 PBPsPBPs按按分子量分子量的不同可分为的不同可分为5 5种种(PBP(PBP1515) )，通，通 过变异每种又有若干过变异每种又有若干亚型，目前已知的有亚型，目前已知的有 PBP PBP1A1A、1B1B PBP PBP2A2A、2B2B、2X2X PBP PBP3A3A、3B3B 药物与药物与PBPsPBPs亲和性下降亲和性下降，产生高度耐药菌株，产生高度耐药菌株， 如如 PBP1A PBP1A、PBP2BPBP2B、PBP2XPBP2X的基因排序已经证明的基因排序已经证明1 13 3 个位点基因变异，造成个位点基因变异，造成PBPsPBPs结构变化，使结构变化，使 内酰胺内酰胺 类抗生素不易与其结合类抗生素不易与其结合 肺炎链球菌肺炎链球菌对头孢菌素、青霉素及碳青霉烯类耐对头孢菌素、青霉素及碳青霉烯类耐 药性的产生分别是因为药性的产生分别是因为PBP2XPBP2X及及PBP2BPBP2B的变异所引起的变异所引起 n n MRSA MRSA产生的产生的PBP2APBP2A几乎使所有的几乎使所有的 内酰胺类内酰胺类 抗生素都耐药抗生素都耐药 临床医师在临床工作中无法了解这种变异，只有通过临床医师在临床工作中无法了解这种变异，只有通过药敏实验药敏实验了解敏感菌、中度敏感菌和耐药菌了解敏感菌、中度敏感菌和耐药菌 ，MIC90MIC90的值可的值可间接反映间接反映抗生抗生 素与素与PBPsPBPs的的亲和性亲和性 6、对抗生素耐药菌的对策 1 1，应用应用酶抑制剂复合抗生素酶抑制剂复合抗生素或或头霉素类头霉素类： 内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂抑制抑制ESBLsESBLs： 克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦主要抑制主要抑制