肺癌脑转移内科治疗进展2009csco年会

肺癌脑转移内科治疗进展 北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院 王 洁 肺癌脑转移概述 n肺癌脑转移的发生率约为25.465.0%，占脑转移的 4060% n肺癌脑转移的可能机制： 肺组织血供和淋巴非常丰富，易形成脉管癌栓，是转移的基础。腺 癌和SCLC最为常见 脑的供血量约占全部血循环的1/61/4，脑部发生癌栓的机会较多 肺癌中存在较多的由转移性糖蛋白组成的旁分泌因子，可致转移癌 细胞生长，脱落后随血循环达脑部 Zabel A, et al. Lung Cancer. 2004;45 Suppl 2:S247-52. 刘信基,等.临床神经外科杂志. 2006:2:94-96. 肺癌脑转移概述 n 肺癌脑转移的临床表现、诊断和治疗 临床主要表现为颅内高压及局部症状 在原发癌基础上，头颅CT或MRI检查可助诊断 综合治疗：以放疗为主，并结合化疗和分子靶向治疗等方法 n 肺癌脑转移的预后 自然病程：中位生存期仅1个月；综合治疗后中位生存期：610个月 利于生存率的因素：KPS70；无或已经控制的原发灶；年龄60岁； 仅限于脑转移 Zabel A, et al. Lung Cancer. 2004;45 Suppl 2:S247-52. 刘信基,等.临床神经外科杂志. 2006:2:94-96. 肺癌脑转移的化疗 脑转移内科治疗 完全渗透BBB 亚硝脲类、VM-26、topotecan Temozolomid(TMZ)(三代烷化剂) 部分渗透BBB(化疗药物) 脑MBBB部分破坏 EGFR-TKI Gefitinib 2009版的NCCN指南推荐 替莫唑胺（TMZ）为实体瘤脑转移的标准化疗用药 数量有限的（1-3）转移灶或多个（3)转移灶 l复发疾病 按原发肿瘤进行治疗 替莫唑胺 5/28方案（针对特定器官的治疗） n TMZ是一种新型咪唑四嗪类口服制剂，属于烷化剂 n 毒性反应低 n 具有良好的中枢神经系统/脑脊液（CSF）渗透性 n TMZ在肺癌、黑色素瘤和乳腺癌等实体瘤的脑转移 治疗中均显示出疗效 替莫唑胺（TMZ） TMZ用于曾经治疗过的NSCLC脑转移 一项II期临床研究 Giorgio CG, et al.Lung Cancer . 2005; 50:247-254 研究设计 病理证实的NSCLC脑转移，且既往有WBRT 和至少一线化疗史（n=30） TMZ 150mg/m2 /d d1-5，Q28d 主要研究终点: ORR 次要研究终点: 安全性, TTP, OS 患者基线特征 特征患者人数% 总总数30 男性/女性23/7 年龄龄（岁岁） 中位数65 范围围4579 脑转脑转移灶数量 单单个5（16.7） 多个25（83.3） 既往接受的治疗疗 WBRT30（100） 立体定向放疗疗1（3.3） 化疗疗（脑转脑转 移一线线治疗疗）30（100） 基于顺铂顺铂 的方案17（56.7） 基于卡铂铂的方案11（36.7） 基于紫杉类类的方案11（36.7） 基于长长春瑞滨滨的方案6（20.0） 研究结果：ORR，TTP和OS 患者生存期与脑脑部病灶缓缓解情况之间间的关系 缓缓解情况，患者人数（% ） 至疾病进进展时间时间 （月） （95%置信区间间） 总总生存期（月） （95%置信区间间） 完全缓缓解 2（6.7）19（12.1-25.9）24（12.1-35.9） 部分缓缓解 1（3.3）11（8.4-13.6）14（10.9-17.1） 疾病稳稳定 3（10.0）4（2.9-6.4）8（6.7-11.9） 疾病进进展 24（80.0）1.5（0.8-2.7）3（1.9-4.6） 所有患者 3.6（0.8-25.9）6（1.9-35.9） 研究结论 TMZ对既往有WBRT和至少一线化疗史的NSCLC 脑转移患者表现出良好疗效 不良事件多为轻中度，且可预测和易于处理，安全 性好 该研究结果支持此类患者接受TMZ作为二线治疗 每日低剂量替莫唑胺治疗复治的晚期 NSCLC 一项II期临床研究 Kouroussis C, et al.Oncology. 2009;76(2):112-7. 研究设计 复治的IIIB或IV期NSCLC（经组织学证实）患者 （n=30） TMZ 75mg/m2 /d d1-21，Q28d 主要研究终点: 疾病控制率（CR+PR+SD） 次要研究终点: 安全性, TTP, OS 患者基线特征 n% 患者31 既往接受的治疗疗 二线线化疗疗39.7 三线线化疗疗2890.3 手术术929 胸部放疗疗39.7 转转移灶部位 肺2787 淋巴结结1961 脑脑1239 肾肾上腺1136 胸膜929 肝723 骨826 其他826 转转移灶数目 1929 21136 31136 研究结果: 疗效和安全性 疾病控制率（CR+PR+SD ） 16.2% 中位OS3.3个月 中位TTP2.4个月 1年生存率22.5% 替莫唑唑胺治疗疗期间发间发生的所有血液系统统或非血液系统统毒性 不良事件1级级2级级3级级4级级 中心粒细细胞减少1(3%)1(3%)-1(3%) 淋巴细细胞减少7(23%)6(19%)4(13%)2(6%) 贫贫血11(35%)4(13%)- 血小板减少3(10%)2(6%)-1(3%) 恶恶心/呕吐-2(6%)- 腹泻-1(3%)- 便秘1(3%)- 皮疹1(3%)- 疲乏3(10%)10(32%)4(13%)- 发热发热3(10%)- 研究结论 延长的、低剂量每日给药的替莫唑胺对晚期 NSCLC患者的挽救治疗表现出轻度疗效 血液毒性轻微 每日低剂量给药的替莫唑胺联合其他抗肿瘤药的治 疗方法值得进一步评价 TMZ与放疗联合治疗NSCLC脑转移 Giorgio CG, et al.Lung Cancer . 2005; 50:247-254 TMZ联合放疗治疗肺癌脑转移 AuthornagentRR TTPOS Kouvari s （ 2007） 33TMZ/RT57.6% (NSCL C:78.6 %) 12 Addeo （2006 ） 59TMZ/RT49%9m13m 肺癌脑转移的分子靶向治疗 n靶向治疗有望成为脑转移瘤治疗的新策略之一 n治疗的靶点包括EGFR及其酪氨酸激酶、内源性信号传导 通路、基质金属蛋白酶、细胞周期通路和细胞凋亡途径等 n目前已进入脑转移瘤临床研究领域的靶向治疗药物主要为 EGFR-TKI，如吉非替尼、拉帕替尼等 n近年的研究证实，吉非替尼、拉帕替尼等分子靶向药物对 脑转移瘤表现出疗效 1.Chiu CH, et al. Lung Cancer. 2005 2.Lin NU, et al. Clin Cancer Res. 2009 概述 EGFR=表皮生长因子受体 TKI=酪氨酸激酶抑制剂 The Role of Gefitinib for Lung Cancer with Brain Meta AuthornagentRR PFSOS CHI WU 2007 40Gifitinib32%9m15 Ceresoli 2004(prospe ctive) 41Gifitinib27%3m5m Cappuzzo 2003 63Gifitinib15.9%3.3m4.1m Hotta k 200414Gifitinib50%7.7m9.1m Chiu CH 2005 (prospective) 21Gifitinib33.3%3.9m8.7m 吉非替尼治疗非小细胞肺癌(NSCLC)脑 转移 一项前瞻性临床研究 Ceresoli GL. et al.Annals of Oncology 2004; 15:1042-1047 研究设计 组织学和影像学诊断的NSCLC脑转移患者 （n=41） 吉非替尼250mg/d 直至疾病进展或出现不可耐受的毒性或 患者拒绝治疗 患者基线特征(n=41) n% 性别别 男性2971 女性1229 年龄龄（岁岁） 中位数62 范围围42-78 组织组织 学 腺癌2356 支气管-肺泡癌410 鳞鳞状细细胞癌25 NSCLC（未明确分类类）820 大细细胞癌37 具有肉瘤样样特征的癌症12 既往的化疗类疗类 型 0线线（吉非替尼作为为一线线治疗疗）410 1线线2151 2线线1127 3线线以上512 预预先使用铂剂进铂剂进 行治疗疗3380 既往是否接受WBRT 是1844 否2356 研究结果：疾病控制率 CR- PR10% SD17% 疾病控制率（ CR+PR+SD） 27% mPFS：3个月 mOS：5个月 n副反应多为轻度，主要为腹泻（1-2级,15%） 和皮肤毒性（1- 2级,24%） n其他副反应包括恶心、一过性结膜炎，均为轻度 n所有不良事件均易处理，无需药物减量和中止治疗 月 生存比例（%） 生存比例（%） 月 研究结论 n吉非替尼250mg/d的标准治疗剂量对NSCLC脑 转移患者有效 n吉非替尼耐受性良好 n吉非替尼可以成为NSCLC脑转移的新治疗选择 吉非替尼治疗肺腺癌脑转移 一项II期临床研究 Chi Wu. et al.Lung Cancer. 2007; 57:359-364 研究设计 组织学和MRI证实的肺腺癌脑转移，且既往有化疗史 （n=40） 吉非替尼250mg/d，28d为一个周期， 直至疾病进展或出现不可耐受的毒性 主要研究终点: ORR 次要研究终点: 安全性, PFS, OS 患者基线特征 特征n（%） 男性22 女性18 总总数40 年龄龄 中位数58 范围围34-76 ECOG功能状态态 04 17 215 37 47 是否吸烟 从不32 曾经经吸过过8 既往治疗疗 化疗类疗类型 1线线14 2线线16 3线线10 CT14 CT+RS3 CT+WBRT17 CT+RS+WBRT6 研究结果：ORR ORR(CR+PR)=38% 疾病控制率(CR+PR+SD)=83% 缓缓解N% 影像学缓缓解 完全缓缓解13 部分缓缓解1435 疾病稳稳定1845 疾病进进展718 CNS症状 (d)消失38 (c)改善1640 (b)未变变1845 (a)恶恶化38 CNS病灶的影像学缓解和症状缓解情况 研究结果：PFS/OS mPFS：9.0个月 mOS：15.0个月 最常见的不良事件为轻中度 皮肤反应 无疾病进展比例 自开始治疗的时间 总体生存比例 自开始治疗的时间 表6. 毒性和级别 毒性 级别级别 （累及的患者人数） No.%01234 未观观察 到毒性 1025 剩余的30例患者 皮肤30100023700 腹泻1033208200 疲劳劳13291000 厌厌食27282000 不适13291000 呕吐310273000 肺毒性00300000 回顾性分析脑转移不同治疗组(Gefitinib Vs 传统 治疗)疗效与生存（北京肿瘤医院单中心经验） 常规规治疗疗(化疗疗+放疗疗)Gefitinib治疗疗 病例数(N)5539 男：女39:1611:28 腺：鳞鳞32:2334:5 脑转脑转移疗疗效(%) PR21.8(12/55)38.5(15/39) SD32.7(18/55)41.0(16/39) PD45.5(25/55)20.5(8/39) MST * 7.0 95%CI(4.449.56)14.0 95%CI(10.1717.83) TTP5.5 95%CI(3.5-7.5) 8.0 95%CI(4.9011.10) 1y-SR(%) *42.8 95%CI(36.5049.10)65.2 95%CI(56.4074.00) 2y-SR(%) *13.2 95%CI(8.6017.82)18.4 95%CI(11.6025.20) P=0.009 NSCLC脑转移：Iressa治疗 与全脑放疗后生存期 NSCLC脑转移：Iressa治疗 与全脑放疗组总生存期 P=0.000