拜唐苹产品知识学习ppt课件

拜唐苹产品知识学习 目录 n 糖尿病概述、分类、发病机制及诊断 n 拜唐苹历史、作用机制、说明书信息 n 拜唐苹参与的相关试验 n 现有的口服降糖药物 n 拜唐苹其他降糖药物联合应用 糖尿病概述、分类、发病机制及诊断 糖尿病概述 n 糖尿病定义：是由多种病因引起以慢性高血糖为特征的代谢紊乱。 高血糖是胰岛素分泌的缺陷或/和其生物效应降低（胰岛素抵抗）所致 慢性高血糖将导致多种组织，特别是眼、肾脏、神经、心血管的长期损 伤、功能缺陷和衰竭 n 显著高血糖的症状 多尿 多饮 多食 体重减轻 胰岛素 糖 糖尿病的分类 n 1型糖尿病 由于细胞破坏，常导致胰岛素绝对缺乏 自身免疫性（免疫介导糖尿病） 特发性糖尿病（原因未明确） n 2型糖尿病 以胰岛素抵抗为，主伴有胰岛素相对缺乏 以胰岛素分泌缺陷为主伴有胰岛素抵抗（主要致病机制） n 妊娠糖尿病（GDM） 怀孕前并无糖尿病病史，妊娠时发现或者发生的糖尿病 怀孕前已有糖尿病史者，称为糖尿病合并妊娠 n 其他特殊类型的糖尿病 胰岛细胞功能基因异常、胰岛素作用基因异常 胰腺外分泌疾病所致继发性糖尿病、药物和化学制剂诱导的糖尿病 内分泌疾病、感染 非常见型免疫介导性糖尿病、其他伴有糖尿病的遗传综合征 病因和发病机制 n 糖尿病的病因尚未完全阐明 n 目前公认糖尿病不是唯一病因所致的单一疾病，而是复合病因的综合 症，与遗传、环境因素等有关 n 大部分病例为多基因遗传病 ? ? ? 终身疾病 自我管理 的疾病 常见病 渐进性 疾病 可控制的 疾病 2型糖尿病病理生理认识：2008 ADA Banting Lecture 高血糖 肠促胰素分泌减少 胰岛素分泌减少 肝糖产生增加 胰高糖素生 成增加 葡萄糖摄取减少 脂解作用增加 肾脏葡 萄糖重 吸收增 加 神经传导异常 Thanks to Dr. Ralph DeFronzo, 2008 ADA Banting Lecture Insulin/促泌剂/GLP-1 Met/TZD SGLT-2 TZD GLP-1 GLP-1/DPP-4 GLP-1 Met/TZD 2型糖尿病自然病程：早期以餐后血糖升高为主 Adapted from International Diabetes Center (IDC) Minneapolis, Minnesota 肥胖 糖尿病诊断 未控制的高血糖 0 50 100 150 200 250 -10-5051015202530 糖尿病病史（年） 血糖 (mmmol/L) 相对功能 (%) 胰岛素抵抗 胰岛素水平 -细胞衰竭 2.8 5.6 8.3 11.1 13.9 16.7 19.5 空腹血糖 餐后血糖 糖代谢异常始于餐后血糖升高 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 早餐 黎明 时期 A1C(%) 葡萄糖水平 (mmol/L) 午夜后早餐后 9 8-8.9 7-7.9 6.5-6.9 35的人群有效 在亚裔人群效果不及非裔人群 二甲双胍干预IGT并未获得心血管收益 餐时调节剂 n 瑞格列奈（诺和龙 ） 甲基甲胺苯甲酸的衍生物 刺激胰岛细胞分泌胰岛素 桶磺脲类相比只是结合位点不同 n 那格列奈（唐力） 是D-苯丙氨酸衍生物 n 特点 进餐服药 快进快出 快速起效 快速代谢 低血糖 体重增加 如何应对诺和龙和唐力 n 促泌剂劣势 只要是促泌剂，就会刺激细胞 只要是促泌剂，作用的前提就是细胞要有功能 只要是促泌剂，就不能逃脱最终失效的结局 只要是促泌剂，就会引起低血糖 n 诺和龙药物间相互作用多 通过CYP3A4代谢 ACEI 受体阻断剂 噻唑烷二酮类 n 噻格列酮 1982年 日本 降血糖，减肥 n 曲格列酮 1997年FDA批准，2000年3月FDA停用（肝毒性作用） n 马来酸罗格列酮（文迪雅） n 盐酸吡格列酮（艾可拓 艾汀） n 胰岛素增敏剂作用 促进胰岛素介导的葡萄糖利用 减轻胰岛素抵抗，降糖同时对血脂、血压可有不同程度改善 单独或联合用药 TZD适应症限制 美国 心衰及心血管患者慎用 欧洲 用于肥胖患者，可与双胍合 用，或双胍效果不好时联合 磺脲 不易用于： 心脏病患者 肝病患者（监测肝功） 胰岛素治疗 TZD类药物不足 n 水肿-女性更为明显 3-4级心衰患者禁止使用 使用过程中需要监测水肿情况和新功能状态，包括心电图等 n 体重增加 n 潜在的肝损害威胁 肝功能异常不能使用 需要定期检测肝功能 n 降低HDL（罗格列酮） n 起效慢，需要4-8周才能显效 n 患者肢体骨折的发生率明显增高 糖苷酶抑制剂 n 伏格列波糖（倍欣） 作用于麦芽糖酶、蔗糖酶 副作用和拜唐苹类似 缺乏临床试验证据 n 阿卡波糖（拜唐苹 卡博平 贝希） 贝希 不需咀嚼 服用方便 n 米格列醇（奥恬苹 德赛天） 米格列醇奥恬苹 n 第三代-葡萄糖苷酶抑制剂 n 主要抑制双糖酶 n n 酶抑制作用谱更酶抑制作用谱更广泛广泛，全程参与碳水化合物的代谢与吸收 n 约90%经小肠吸收，不经肝脏代谢以原形形式经肾脏排泄，体内安全 性极高 n 只延缓单糖在肠道中的吸收，并无抑制淀粉酶的作用，所以在肠 道中不会残留未被吸收的寡糖，消除了阿卡波糖的肠道副作用 双糖酶多糖酶 麦芽糖酶蔗糖酶海藻糖酶乳糖酶异麦芽糖酶葡萄糖淀粉酶胰淀粉酶 奥恬苹 + 阿卡波糖 + - + 伏格列波糖 + - + - 奥恬苹对于蔗糖酶的亲和力是其生理底物蔗糖的440000倍，阿卡波糖是15000倍 与阿卡波糖的血糖控制效果比较 纳入标准： HbA1c 6.5-9.0% FPG7mol/l 治疗方案： 奥恬苹 50-100 mg/tid 阿卡波糖 100 mg/tid 治疗周期：24周 148例153例154例 Diabetes 1999 May;48 Suppl.1:101 148例153例154例 GLP-1（胰高血糖素肽-1 ）受体激动剂 n 艾塞那肽（百泌达 Lilly） 增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌 减少餐后胰高糖素分泌 延缓胃排空 减少食物摄入，减轻体重 恢复1相胰岛素分泌 增加细胞量 (动物模型)，改善细胞功能 用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，适用于单用二甲双胍、磺酰脲类， 以及二甲双胍合用磺酰脲类，血糖仍控制不佳的患者。 n 利拉鲁肽（诺和力 Novo Nordisk） 适用于单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不 佳的患者，与二甲双胍或磺脲类药物联合应用 GLP-1（glucagon-like peptide 1）在人体中的作用 CNS 促进饱感 降低食欲 细胞: 增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌 肝脏: 胰高糖素水平下降 减少肝糖输出 细胞: 减少餐后胰高糖素分泌 胃: 帮助调节胃排空 Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169. 进食促进 GLP-1分泌 降低 细胞负荷 增加 细胞反应 GLP-1特点 n GLP-1特点 由肠道内分泌细胞分泌的胃肠道激素 通过作用于全身的多个靶点降低血糖 降糖作用呈葡萄糖依赖性，当血糖降至接近正常水平时，其促胰岛素分 泌作用减弱 可抑制胰岛 细胞数量和功能的丧失 被二肽基肽酶- 4 ( DPP-4 ) 快速降解 DPP-4（二肽基肽酶-4）抑制剂 n 西格列汀（捷诺维 MSD） n 沙格列汀（安立泽 BMS） n 维格列汀（佳维乐 NOVARTIS） n 利格列汀（欧唐宁 B-I15:14351. N=84 低血糖发生率(%) 格列苯脲拜唐苹 +格列苯脲 拜唐苹 这项双中心，双盲，双模拟，安慰剂对照研究共纳入84例2型糖尿病，患者被随机分配到4个治疗组：拜唐苹100 mg ；格列本脲3.5 mg；拜唐苹+格列本脲；或安慰剂。测定空腹(7:30，08:00时)，餐后(09:00，10:00，11:00，12:00时 )血糖，以及血清胰岛素和C肽水平 拜唐苹与格列吡嗪联合消峰去谷 Bao YQ, et al. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2010;37(5-6):564-8. 0:003:006:009:0012:0016:0019:0022:00(单药治疗时间) 0 2 4 6 8 10 12 14 血糖浓度(mmol/L) 0 2 4 6 8 10 12 14 血糖浓度 (mmol/L) 0:003:006:009:0012:0016:0019:0022:00 单用格列吡嗪控释片 格列吡嗪控释片 + 拜唐苹联合用药 (联合治疗时间) 新诊断2型糖尿病，HbA1c 8% 一项为期8周，随机、开放性、阳性药物对比试验中，纳入40例HbA1c在7.0%-10.0%之间、年龄30-70岁之间的新诊 断的中国2型糖尿病患者，随机分为格列吡嗪控释片(5mg qd)单药治疗组和格列吡嗪控释片(5mg qd)联合拜唐苹 (50mg bid)联合治疗组。治疗8周 拜唐苹 +二甲双胍-一线起始最佳拍档 n 机制互补，进一步有效降糖 n 消峰去谷，减轻体重 n 不增加胃肠道不良反应 n 兼顾疗效和安全性的组合 二甲双胍失效者联用 拜唐苹 显著改善血糖控制 HbA1c ：糖化血红蛋白；2hPG：餐后2h血糖 HbA1c 的改变(%) 二甲双胍 +安慰剂 (N=78) 二甲双胍 +拜唐苹 (N=74) 2hPG的改变 (mmol/L) 二甲双胍 +安慰剂 (N=78) 二甲双胍 +拜唐苹 (N=74) P=0.0001 1.5 1.0 0.5 0 0.5 1.0 1.5 +1.1 1.4 Halimi S, et al. Diab Res Clin Pract 2000;50:4956. +0.2 P=0.0001 1.0 0.5 0 0.5 1.0 0.7 一项随机、双盲、安慰剂对照研究，评价二甲双胍单药疗效不佳的超重2型糖尿病患者联合拜唐苹治疗对血糖控制的疗效 纳入152例2型糖尿病患者，接受二甲双胍治疗至少2个月疗效不佳，年龄30-70岁，体重指数为25.0-35.0kg/m2 随机分为拜唐苹(N=74)组和安慰剂组(N=78)，所有患者均接受二甲双胍850mg、每日2次或3次治疗，治疗6个月 二甲双胍联合拜唐苹全面降糖 PPGFPG 二甲双胍500 mg, tid + 拜唐苹 50 mg, tid (N=115) 二甲双胍 500 mg, tid (N=114) HbA1c降低的幅度(%) 基线 9.47基线 9.32 降低的幅度(%) Jayaram S, et al. J Assoc Physicians India, 2010 ;58 (11):679-682. 一项印度前瞻性、多中心、开放、对照研究，比较拜唐苹和二甲双胍与单独使用二甲双胍对2型糖尿病患者的疗效，安全性 及耐受性。共纳入5个中心，229例患者。接受拜唐苹50 mg+二甲双胍500 mg bid，2周后增至tid(N=115)，或二甲双胍 500 mg bid，2周后增至tid(N=114)，治疗12周。 二甲双胍联合拜唐苹消峰去谷 Lin SD, et al. J Diabetes Complications; 25(5):332-8. 二甲双胍单药 二甲双胍 + 拜唐苹50-100 mg tid 二甲双胍单药 二甲双胍 + 格列本脲2.5 -5 mg tid 2型糖尿病， OAD 1 种，治疗 3月, 基线HbA1C 7 11% 血糖(mg/dl) 血糖(mg/dl) 一项为期16周的随机、开放性研究, 纳入台湾2个医疗中心51例2型糖尿病患者，年龄3070岁，HbA1c为7.0%11.0% 患者随机分为拜唐苹50mg tid联合二甲双胍组或格列本脲2.5mg tid联合二甲双胍组。4周后剂量增加至拜唐苹100mg tid 和格列本脲5mg tid，并继续治疗12周 二甲双胍联合拜唐苹 胃肠道不良反应无明显增加 Jayaram S, et al. J Assoc Physicians India, 2010 ;58 (11):679-682. 事件发生比例(%) P=0.826 拜唐苹联合二甲双胍，不增加胃肠道不良反应 一项印度前瞻性，平行，开放性，多中心，阳性药物对照研究比较固定剂量拜唐苹和二甲双胍与单独使 用二甲双胍对2型糖尿病患者的疗效，安全性以及耐受性.共纳入5个中心，229例患者 拜唐苹 +胰岛素-平衡控糖相得益彰 血糖波动大 餐后血糖控 制不佳 体重增加 低血糖 风险 胰岛素 拜唐苹 降低低血糖风险 减少胰岛素用量 不增加甚至降低体重 着眼餐后，消峰去谷 与单用基础胰岛素相比， 联合拜唐苹治疗，进一步降低HbA1c 基础胰岛素联合拜唐苹治疗后与胰岛素联合安慰剂相比，HbA1c下降0.69%，并具有统计学意义(P=0.0001) ，在第4、8、12、18和24周的评估点均存在显著差异(P0.01) 胰岛素+拜唐苹治疗组 胰岛素+安慰剂治疗组 HbA1c的变化 周 Kelley DE, et al. Diabetes Care. 1998;21:2056-61. 0.2 0 - 0.2 - 0.4 - 0.6 - 0.8 48121824 一项多中心，随机双盲安慰剂对照研究，为期26周，2周筛选期和24周拜唐苹或安慰剂治疗期，4周后，拜唐苹从25mg tid 增至50mg tid，12周后，根据血糖控制情况，拜唐苹可从50mg tid增至100mg tid P0.01 P0.01 P0.01 P0.01 P0.01 与单用基础胰岛素相比， 联合拜唐苹治疗，显著降低餐后血糖 在正常饮食的情况下，两组患者用药后，在第60、90和120min时与安慰剂相比，拜唐苹均显著降低患者 餐后血糖，P值分别为0.0178、0.0004和0.0001 Kelley DE, et al. Diabetes Care. 1998;21:2056-61. 胰岛素+拜唐苹治疗组 胰岛素+安慰剂治疗组 空腹6090 120 时间(分) -70 -50 -30 -10 10 血糖变化平均值(mg/dL) * * * *与拜唐苹组有显著差异 一项多中心，随机双盲安慰剂对照研究，为期26周，2周筛选期和24周拜唐苹或安慰剂治疗期，4周后，拜唐苹从 25mg tid增至50mg tid，12周后，根据血糖控制情况，拜唐苹可从50mg tid增至100mg tid P=0.0178 P=0.0004 P=0.0001 拜唐苹联合基础胰岛素 不增加体重，无严重低血糖发生 瑞格列奈 拜唐苹 *与基线相比，P=0.004 治疗前治疗后 治疗期间 体重(Kg) 100 90 80 70 60 50 Duran C, et al. J Endocrinol Invest. 2009 ;32(1):69-73. 40例2型糖尿病患者，BMI 27-35 kg/m2，FBG7.7 mmol