il-11临床应用研究进展(1)

IL-11IL-11 临床应用研究进展临床应用研究进展(1)(1) 关键词：白细胞介素-11；造血系统；骨髓；非造血效 应 摘要白介素-11（IL-11）单独或与其它细胞因子联合 使用，可刺激原始干细胞扩增及向定向干细胞分化，促进 骨髓红系、粒系、淋巴系、巨核细胞系的生成。IL-11 还可 抑制胃肠道上皮细胞的生长，促进破骨作用，抑制骨结节 的形成，并是感觉和运动神经的重要生长因子。本文还介 绍了 IL-11 在造血和非造血系统中临床前期及临床期的研 究情况。 关键词白细胞介素-11；造血系统；骨髓；非造血效应 1IL-11 促进造血作用 祖细胞的生长和分化4IL-11 与其他作用于早期或晚 期造血的生长因子协同作用，刺激造血细胞的生长和分化。 IL-11 与 IL-3，IL-4，IL-7，干细胞因子 （Stemcellfactor,SCF）,flt3-L,GM-CSF 协同作用，刺激 来自于脐血、骨髓（BM） 、外周血不同培养系统、不同来源 的原始干细胞、多能干细胞和定向干细胞的扩增。这种扩 增作用，可能是由于 IL-11 促进细胞从 G0 期进入细胞周期。 在某些细胞中，IL-11 尚能缩短细胞周期时间。与造血微环 境中的其它细胞因子合用，IL-11 可增加多能干细胞向原始 祖细胞分化，并刺激定向干细胞的扩增和分化。用 IL-11 和 SCF 体外扩增的 BM 细胞，能够增强短期的移植潜能，此 扩增的细胞在致死剂量照射引起的鼠系列移植模型中可促 进造血生成。另外，应用逆转录病毒介导的 IL-11 基因在 造血细胞中的慢性表达，与系列移植后原始细胞群的保持 有关。虽然体内应用 IL-11 后，正常小鼠 BM 和脾髓系祖细 胞进入细胞周期数和绝对细胞数增加，但应用于正常鼠啮 齿类动物或非人类的灵长类后，对其外周白细胞计数却没 有影响。 巨核细胞系的生成和血小板生成2，3 IL-11 与 IL-3，TPO 或 SCF 协同作用，刺激小鼠和人 BM 不同阶段巨核细胞和血小板生成。体内用 IL-11 治疗后， 可致啮齿类、非人类的灵长类以及人类巨核细胞系的生成， 包括巨核细胞的产生、分化和成熟。在 TPO 可溶性受体 CMPL 存在时，IL-11 或/和 IL-3，SCF 可引起巨核细胞集落 形成。抗血小板生成素抗血清可使 IL-11 刺激引起的巨核 细胞集落形成降低 90%，而抗 IL-3 抗血清，则降低此效应 28%，上述结果说明，IL-11 引起的巨核细胞集落形成或血 小板生成有可能由 TPO 介导。最近,Weich 等证实 IL-11 链 mRNA 可以在纯化的人 CD41aCD14-的巨核细胞前体中检测 到。另外，纯化的细胞与 rhiL-11 共育，可致 IL-11 受体 gp130 亚单位快速磷酸化，提示 IL-11 可能通过直接激活受 体信号亚单位而发挥作用。 IL-11 和 TPO 协同作用，还可通过缩短 G0 期，刺激休 止期多个系列祖胞的扩增。应用 c-dit 的中和抗体 ACK2， 可以完全阻断这种效应，提示 IL-11 和 TPO 对多个细胞系 的协同作用是通过 SCF/c-kit 的相互作用而介导的。 促红细胞生成4IL-11 单独或与其它细胞因子（如 IL-3，SCF 或 EPO）联合使用，可刺激人、小鼠胎肝多个阶 段的红细胞生成。IL-11 对 BFU-E 生成的体外作用不能用 SCF，IL-3 和 GM-CSF 的抗体中和，提示 IL-11 对人和鼠的 红系祖细胞有直接作用。细胞因子的体内作用的研究提示， IL-11 和 SCF 可以促进多潜能干细胞分化为红系细胞，IL- 11 和 EPO 还可促进红系细胞的进一步扩增。另外，IL-11 和 SCF 还可引起红系细胞自 BM 至脾脏的重新分布。 髓系细胞的生成4，5IL-11 还可调节髓系祖细胞的分 化和成熟。IL-11 和 SCF 联合可刺激自鼠 Lin-/ScalBM 细胞 形成髓系集落。该集落主要由粒细胞和肥大细胞组成。IL- 11 和 IL-13 或 IL-4 联合使用，可使髓系集落中粒细胞和肥 大细胞的比例减少，巨噬细胞的比例升高。对新生大鼠联 合使用 IL-11，SCF 和 GSCF 可显著增加周围血中性粒细胞 数。 淋巴细胞的生成4IL-11 和 SCF 或 IL-4 联合使用，有 效地支持 5-FU 处理的小鼠骨髓细胞原代培养中 B 细胞的产 生。用 SCF 和 IL-7 处理抽提的细胞，可得到相似的结果。 IL-11 和 IL-4 还可以逆转 IL-3 对早期 B 淋巴细胞产生过程 中的抑制效应。 对造血微环境的影响6IL-11 最先来源于造血微环境 中的基质细胞，在此微环境中，可能起着旁分泌或自分泌 生长因子的作用。将 IL-11 加入长期培养的人 BM（LTBMC） 中，可显著增加粘附细胞的细胞组成，抑制粘附细胞的脂 肪堆集，导致造血生成作用增强。在来源于再障患者的骨 髓培养中，加入 IL-11 和 SCF，可显著促进粘附基质层的形 成，提示 IL-11 对造血微环境异常引起的再障患者具有治 疗价值。巨核细胞可刺激 BM 纤维母细胞的生长。髓纤维化 的形成通常与异常的巨核细胞生成有关。IL-11 可调节巨核 细胞对 GM 纤维母细胞的这种刺激作用。体内和体外实验均 证实，用 IL-11 和 SCF 治疗可使长期作用的细胞（Long- termrepopulatingcells）自 BM 向脾脏迁移，对脾切除的 鼠则自 BM 向血液动员。 2IL-11 对非造血系统的作用 对上皮细胞的作用肺泡和支气管上皮细胞产生大量的 IL-11，炎症性细胞因子，呼吸道合胞病毒，油酸均可上调 IL-11 产生，说明 IL-11 在肺部炎症中可能起重要作用。胃 肠道（gastrointestinal，GI）上皮中亦表达 IL-11 和 IL- 11R。体外研究7显示，IL-11 可直接与 GI1 上皮细胞相作 用，可逆性地抑制肠腺管干细胞系（IEC-6 和 EC-18）的增 殖。因此，IL-11 可能调控 GI 上皮细胞的正常生长。IL-11 引起的上述细胞的增殖下降，可能是由于其延长了细胞周 期中 G1 期向 S 期转换的时间，后者与视网膜母细胞瘤基因 产物（pRB）的去磷酸化有关。另外，IL-11 可增强大鼠 GI 对铁的吸收，而此作用与红细胞的生成改变无关。 破骨作用8IL-11 与 1，25（OH）2D3 和甲状旁腺激素 （PTH）联合作用，可刺激破骨细胞的产生，抑制骨结节 （bonenodule）的形成。骨母细胞是破骨细胞介导的骨吸 收的重要调节者，IL-11 引起的破骨作用需要有基质细胞和 骨母细胞存在，提示 IL-11 的效应可能是通过基质/骨母细 胞衍生的其它因子所介导。针对 IL-11 的中和抗体可部分 地抑制 PTH 的骨再吸收作用，并阻滞 IL-1，TNF 和 1，25（OH）2D3 引起的破骨作用。人和鼠原始骨母细胞和 骨母细胞样的骨肉瘤细胞系可以产生 IL-11，原始骨母细胞 表达 IL-11R 和 gp130mRNA。gp130mRNA 可以由 IL-1，PTH 和 1，25（OH）2D3 所上调。成熟的骨母细胞亦表达 IL- 11RmRAN。上述研究提示，IL-11 是一种骨母细胞衍生的对 骨代谢有调节作用的旁分泌调节剂。骨形成细胞和骨溶解 （再吸收）细胞均是 IL-11 作用的可能靶细胞。 神经发生9Du 等发现，海马神经细胞、脊髓神经中运 动神经和交感神经表达 IL-11mRNA。外源性 IL-11 可刺激海 马神经祖细胞（H19-7）以剂量依赖性的方式增殖。另外， 以往研究证实，IL-11 和其它几种造血生长因子是胚鼠海马 神经祖细胞（MK31）的重