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肝脏病学杂志（中文版）肝脏病学杂志（中文版） 读书会读书会 肝脏病学杂志（中文版）肝脏病学杂志（中文版） 病毒性肝炎病毒性肝炎 肝硬化肝硬化 肝癌肝癌 其他其他 肝硬化患者细菌感染的管理肝硬化患者细菌感染的管理 Management of bacterial infections in cirrhosis Fernndez J, Gustot T. J Hepatol. 2012;56 Suppl 1:S1-12. v总论 约30%的肝硬化患者在入院时或住院治疗过程中出现细菌感染 ，多合并腹水。 60%的细菌感染为社区获得性，40%为院内获得性，而近一半 的社区获得性感染与卫生保健有关。 自发性细菌性腹膜炎（SBP）和泌尿系感染最为常见，其次为 肺炎和蜂窝织炎。 肝硬化患者发生细菌感染的临床危险因素包括：高ChildPugh 评分、静脉曲张破裂出血、低蛋白腹水和既往SBP发作史。 肝硬化患者细菌感染的管理肝硬化患者细菌感染的管理 1.Fernndez J, Gustot T. J Hepatol. 2012;56 Suppl 1:S1-12. v细菌感染的诊断 感染的早期诊断和治疗是处理失代偿期肝硬化患者的关键 常用临床和实验室感染指标的局限性 肝硬化患者细菌感染的管理肝硬化患者细菌感染的管理 满足以下2条及以上可以诊断：（1）体温38或36；（2）心率90次/分；（3）呼吸频率20 次/分，或PaCO232 mmHg，或需要机械通气；（4）白细胞计数12109/L或 4109/L，或未成熟 中性粒细胞 10% 以上诊断标准是基于一般人群定义的，在肝硬化人群中诊断的准确性较低，应用相对更困难 SIRS可能增加门静脉高压相关并发症及死亡的可能性，肝硬化患者无论是否合并感染，在入院时或 住院过程中出现SIRS都可作为判断预后的有用指标 全身炎症反应综合征（SIRS） 主要由肝细胞产生 肝功能衰竭患者在感染时CRP的产生减少。 CRP对诊断肝硬化患者感染的准确性尚可（AUC：0.64 0.91） 对于Child-Pugh C级的患者，出现低水平的CRP时需要慎重解释 C反应蛋白（CRP） 肝硬化患者中诊断的准确性很好（AUC：0.68 0.89） 推荐用于肝硬化人群的PCT临界值与普通人群相同，均为0.5 ng/mL 应用CRP和PCT指导肝硬化患者进行抗生素治疗的有效性还有待进一步研究。 降钙素原（PCT） 1.Fernndez J, Gustot T. J Hepatol. 2012;56 Suppl 1:S1-12. SBP的诊断 肝硬化患者细菌感染的管理肝硬化患者细菌感染的管理 定义 SBP是指在既往无菌的腹水中，无明确的腹腔内感染源而出现的感染。 症状 腹痛与发热是SBP最典型的症状。 其次为呕吐、肠梗阻、腹泻、肝性脑病、消化道出血及肾功能损伤等。 检查 腹腔穿刺腹水检查 腹水多核细胞数 (PMN) 250/mm3立即开始经验性抗生素治疗的指征 血性腹水情况下，每250个红细胞减去一个PMN 腹水乳铁蛋白的浓度242ng/ml时可诊断SBP 鉴别诊断 继发性腹膜炎 当腹水检查存在下列两项或以上指标异常时，提示很可能是继发性腹膜炎：葡萄糖10 g/L，LDH正常血清水平 （Runyon标准 ） 1.Fernndez J, Gustot T. J Hepatol. 2012;56 Suppl 1:S1-12. 感染类型病原菌推荐的经验性抗感染治疗 SBP、SBE和其他原 发性感染 大肠杆菌 肺炎克雷伯菌 肠杆菌属 肺炎链球菌 草绿色链球菌 一线方案：头孢噻肟 2 g q12h IV或头孢 曲松1 g q12 24h IV 或阿莫西林/克拉维酸 1/0.2 g q6 8h IV 其他选择 ： 1）环丙沙星200 mg q12h IV或氧氟沙星400 mg q12h PO（非复杂性SBP）* 2）美罗培南（1 g q8h IV）用于产ESBL肠杆菌流行地区的院内感染患者 泌尿系统感染大肠杆菌 肺炎克雷伯菌 粪肠 球菌 屎肠球菌 一线方案： 合并脓毒症：头孢噻肟 2 g q12h IV或头孢 曲松1 g q12 24h IV 或阿莫西林/克拉维酸 1/0.2 g q6 8h IV 非复杂性尿路感染：环丙沙星 500 mg q12h PO 或复方新诺明（160 800 mg q12h PO） 其他选择 ： 在产ESBL肠杆菌流行地区，非复杂性尿路感染选择呋 喃妥因（50 mg q6h PO）， 院内感染及脓毒症选用碳青霉烯类*。 肺炎肺炎链球菌 肺炎支原体 军团 菌 流感嗜血杆菌 肺炎克雷伯菌 大肠杆菌 铜绿 假单胞菌 金黄色葡萄球菌 社区获得性感染：头孢 曲松1 g q12 24h IV 或阿莫西林/克拉维酸 1/0.2 g q6 8h IV 联合大环内酯类 或左氧氟沙星（500 mg q24h IV 或 PO） 院内或健康护理机构相关性感染：美罗培南（1 g q8h IV） 或头孢 他啶（2 g q8h IV）+环丙沙星（400 mg q8h IV）。 如有感染MRSA的风险 ，则应给 予静脉万古霉素或者利奈唑胺 软组织 感染金黄色葡萄球菌 化脓性链球菌 大肠杆菌 肺炎克雷伯菌 铜绿 假单胞菌 社区获得性感染：阿莫西林/克拉维酸 1/0.2 g q6 8h IV 或头孢 曲松 1 g q12 24h+氯唑 西林（2 g q6h IV） 院内获得性感染：美罗培南（1 g q8h IV）或头孢 他啶（2 g q8h IV）+糖肽类 肝硬化患者细菌感染的管理肝硬化患者细菌感染的管理 肝硬化患者社区获得性和院内获得性感染的经验性抗生素治疗肝硬化患者社区获得性和院内获得性感染的经验性抗生素治疗 1.Fernndez J, Gustot T. J Hepatol. 2012;56 Suppl 1:S1-12. v重度脓毒症及感染性休克的治疗 肝硬化患者细菌感染的管理肝硬化患者细菌感染的管理 初步复苏初步复苏、早期诊、早期诊 断及抗生素治疗断及抗生素治疗 尽早使用抗生素 诊断后1小时内开始用药 广谱抗生素 敏感抗生素 及时转入ICU 液体疗法及液体疗法及 血管活性血管活性 药物药物 推荐使用白蛋白、人工胶体（明胶或羟乙基淀粉）或晶体液进行液体 复苏 一线血管升压药：去甲肾上腺素和多巴胺，二线药物：血管加压素 应激剂量应激剂量 类固醇激素类固醇激素 适用于对升压药无反应的脓毒症休克患者 有助休克的逆转，但在提高生存率方面结果存在争议 其其他他 支持治疗支持治疗 机械通气 肾脏替代治疗 镇静 血糖控制 1.Fernndez J, Gustot T. J Hepatol. 2012;56 Suppl 1:S1-12. v肝硬化患者感染的预防 上消化道出血 诺氟沙星 400mg/12h 口服 头孢曲松1g/d用于晚期肝硬化患者（至少存在以下中的2项： 腹水、严重营养不良、肝性脑病或黄疸）能明显降低感染、自 发性菌血症或SBP的发生率（p 51 白蛋白（g/L）3528-356 终末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)是主要应用 血清胆红素、凝血酶原时间国际标准化比值和血清肌酐 指标来评价终 末期肝病的系统。 2000年Malinchoc等首先应用MELD来预测终末期肝病行经颈静脉肝内 门-体分流术后患者的死亡率，并证实 MELD可以预测终末期肝病 的死 亡率及术后的生存时间。其计算公式为： R0.957ln（肌酐mg/dl） 0.378ln(胆红素mg/dl）1.120ln（INR）0.643（病因：胆汁淤 积性和酒精性肝硬化为0，其他原因为1)。其R值越高，其风险越大， 生存率越低。后为计算方便，Kamath等将公式改良为 R=3.8ln胆红 素(mg/dl)+11.2ln(INR)+9.6ln肌酐(mg/dl)+6.4(病因：胆汁性或 酒精性0，其他1)。 INR中文称为国际标准化比值. INR是从凝血酶原时间(PT)和测定试剂的国际敏感指数(ISI)推算出来 的 采用INR使不同实验室和不同试剂测定的PT具有可比性,便于统一用药 标准。 INR=(PTtest/PTnormal)ISI ISI为上标 应用瞬时弹性成像评估代偿性肝硬化和应用瞬时弹性成像评估代偿性肝硬化和 潜在可切除肝肿瘤患者的门静脉高压潜在可切除肝肿瘤患者的门静脉高压 Assessment of portal hypertension by transient Assessment of portal hypertension by transient elastographyelastography in patients with compensated cirrhosis and in patients with compensated cirrhosis and potentially potentially resectableresectable liver tumors liver tumors Llop E, Berzigotti A, Reig M, et al. J Hepatol. 2012 Jan;56(1):103-8. 应用瞬时弹性成像评估代偿性肝硬化和应用瞬时弹性成像评估代偿性肝硬化和 潜在可切除肝肿瘤患者的潜在可切除肝肿瘤患者的 门静脉高压门静脉高压 HVPG21 LS 21 kPakPa 35%患者的肝硬度在 13.6 21 kPa间（“灰 色地带”） 检测肝硬度仍不能 完全替代肝静脉压 力梯度 应用瞬时弹性成像评估代偿性肝硬化和应用瞬时弹性成像评估代偿性肝硬化和 潜在可切除肝肿瘤患者的潜在可切除肝肿瘤患者的 门静脉高压门静脉高压 4.Llop E, Berzigotti A, Reig M, et al. J Hepatol. 2012 Jan;56(1):103-8. 一种检测全细菌一种检测全细菌DNADNA新原位杂交方法的建立：新原位杂交方法的建立： 为自发性细菌性腹膜炎的细菌感染提供早期证据为自发性细菌性腹膜炎的细菌感染提供早期证据Development Development of a new of a new in situin situ hybridization method for the detection of hybridization method for the detection of global bacterial DNA to provide early evidence of a bacterial global bacterial DNA to provide early evidence of a bacterial infection in spontaneous bacterial peritonitisinfection in spontaneous bacterial peritonitis Enomoto H, Inoue S, Matsuhisa A, et al. J Hepatol. 2012 Jan;56(1):85-94. v背景与方法 一种检测全细菌一种检测全细菌DNADNA新原位杂交方法的建立：新原位杂交方法的建立： 为自发性细菌性腹膜炎的细菌感染为自发性细菌性腹膜炎的细菌感染 提供早期证据提供早期证据 新型原位杂交探针GB探针 GB探针与59株接受试验的细菌 菌株的基因组DNA进行杂交 检测51例SBP患者腹水内被白 细胞所吞噬的全体细菌DNA 5.Enomoto H, Inoue S, Matsuhisa A, et al. J Hepatol. 2012 Jan;56(1):85-94. v结果 51例出现腹水 的肝硬化患者 11例为自发性 细菌性腹膜炎 原位杂交试验 结果10例阳性 1例阴性 40例非自发性 细菌性腹膜炎 均阴性 新建立的原位杂交方法新建立的原位杂交方法- - GB探针可以快速、敏感地检测到自发性可以快速、敏感地检测到自发性 细菌性腹膜炎腹水中的细菌细菌性腹膜炎腹水中的细菌DNADNA 一种检测全细菌一种检测全细菌DNADNA新原位杂交方法的建立：新原位杂交方法的建立： 为自发性细菌性腹膜炎的细菌感染为自发性细菌性腹膜炎的细菌感染 提供早期证据提供早期证据 5.Enomoto H, Inoue S, Matsuhisa A, et al. J Hepatol. 2012 Jan;56(1):85-94. 肝脏病学杂志（中文版）肝脏病学杂志（中文版） 病毒性肝炎病毒性肝炎 肝硬化肝硬化 肝癌肝癌 其他其他 早期原发性胆汁性肝硬化：早期原发性胆汁性肝硬化： 对治疗的生化学应答及其长期转归对治疗的生化学应答及其长期转归 Early primary Early primary biliarybiliary cirrhosis: biochemical response cirrhosis: biochemical response to treatment and prediction of long-to treatment and prediction of long-termoutcometermoutcome Corpechot C, Corpechot C, ChazouillresChazouillres O, Poupon R O, Poupon R. . J HepatolJ Hepatol. 2011 Dec;55(6):1361-7. . 2011 Dec;55(6):1361-7. v目的 原发性胆汁性肝硬化（PBC）对熊去氧胆酸（UDCA）治 疗的生化学应答与疾病的远期预后相关。 本研究拟确定PBC早期患者对UDCA治疗的最佳生化学应 答标准，以此来预测长期不良转归。 v方法 早期原发性胆汁性肝硬化：早期原发性胆汁性肝硬化： 对治疗的生化学应答及其长期转归对治疗的生化学应答及其长期转归 纳入早期纳入早期PBCPBC阶段阶段 的患者的患者 UDCAUDCA 剂量剂量13-15mg/kg/d13-15mg/kg/d 治疗治疗1 1年年 记录记录UDCAUDCA治疗前治疗前 后的生化学指标后的生化学指标： ALBALB、TBTB、ALPALP、 GGTGGT、ASTAST、ALTALT 6.Corpechot C, Chazouillres O, Poupon R. J Hepatol. 2011 Dec;55(6):1361-7. v生化学应答的定义 已发表的标准： 巴塞罗那：ALP水平比基线时降低 40%或降至正常值 巴黎：ALP 正常上限的3倍，同时AST 正常上限的2倍，胆红素正常 鹿特丹： 治疗前胆红素和白蛋白水平中至少一项异常，但治疗后两者均 正常，或入组时胆红素和白蛋白均异常，治疗后其中一项恢复正常 多伦多：ALP 正常上限的1.76 倍 新标准： 巴黎IIa：ALP 和AST 2 倍ULN， 胆红素水平正常； 巴黎Iib：ALP 和AST 1.5 倍ULN，胆红素水平正常； 巴黎IIc ：ALP、AST 和胆红素均正常。 早期原发性胆汁性肝硬化：早期原发性胆汁性肝硬化： 对治疗的生化学应答及其长期转归对治疗的生化学应答及其长期转归 6.Corpechot C, Chazouillres O, Poupon R. J Hepatol. 2011 Dec;55(6):1361-7. v研究终点的定义 本研究终点为不良转归，定义为发生以下不良事件中的至少一项：肝病 相关死亡、肝移植（或转诊至肝移植中心）、肝硬化并发症（例如腹 水、静脉曲张破裂出血、肝性脑病或肝细胞癌）或组织学证实的肝硬 化。 以患者死亡或肝移植（对于死亡或随访期间行移植的患者）、事件发生 （肝硬化并发症、转诊至肝移植中心或经组织学证实肝硬化）的时间或 无移植生存患者末次随访时间作为随访终止时间。 早期原发性胆汁性肝硬化：早期原发性胆汁性肝硬化： 对治疗的生化学应答及其长期转归对治疗的生化学应答及其长期转归 6.Corpechot C, Chazouillres O, Poupon R. J Hepatol. 2011 Dec;55(6):1361-7. v主要结果 应答标准Se.(%)Sp.(%)PPV(%) NPV(%)LRLR 巴塞罗那68189240.81.7 巴黎I806497182.20.3 巴黎II5110010013正无穷0.5 鹿特丹904094271.50.3 多伦多668298153.60.4 ALP和AST1.5ULN，且UDCA治疗一年后总胆红素正常 早期PBC有力的预测指标 巴黎巴黎II II 标准标准 早期原发性胆汁性肝硬化：早期原发性胆汁性肝硬化： 对治疗的生化学应答及其长期转归对治疗的生化学应答及其长期转归 6.Corpechot C, Chazouillres O, Poupon R. J Hepatol. 2011 Dec;55(6):1361-7. Se.：灵敏度；Sp.：特异度；PPV：阳性预测值；NPV：阴性预测值；LR+：阳性似然比；LR-：阴性似然比。 v 主要结果 早期原发性胆汁性肝硬化：早期原发性胆汁性肝硬化： 对治疗的生化学应答及其长期转归对治疗的生化学应答及其长期转归 （n = 79） （n = 86） （n = 84） （n = 74） 6.Corpechot C, Chazouillres O, Poupon R. J Hepatol. 2011 Dec;55(6):1361-7. v结论 对于早期PBC患者，对UDCA治疗1年的生化学应答能 提供重要的预测信息。 疾病早期阶段的患者若ALP和AST1.5倍ULN，且治疗 1年后胆红素水平恢复正常，这类患者发生肝衰竭或进 展至肝硬化的风险很低，甚至为零。因此生化学应答 标准可能有助于从临床试验中排除这类患者。 但该结果有待在早期PBC患者独立队列中进一步确 认。 早期原发性胆汁性肝硬化：早期原发性胆汁性肝硬化： 对治疗的生化学应答及其长期转归对治疗的生化学应答及其长期转归 6.Corpechot C, Chazouillres O, Poupon R. J Hepatol. 2011 Dec;55(6):1361-7. 在一个大型前瞻性初级保健队列中非酒精性脂肪性肝病在一个大型前瞻性初级保健队列中非酒精性脂肪性肝病 的发病情况及严重度的发病情况及严重度 Presence and severity of non-alcoholic fatty liver Presence and severity of non-alcoholic fatty liver disease in a large prospective primary care cohortdisease in a large prospective primary care cohort Armstrong MJ, Armstrong MJ, HoulihanHoulihan DD, Bentham L, DD, Bentham L, et alet al. . J HepatolJ Hepatol. 2012 Jan;56(1):234-40 2012 Jan;56(1):234-40. v背景 在初级保健中，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是肝功能异常的常见 病因。但是，目前尚无资料明确其对肝功能造成的影响，也没有资料 报道在初级保健中NAFLD的严重程度范围。 v方法 从英国伯明翰的8个社区医疗门诊中前瞻性地招募了偶然发现肝功能 异常的成年患者，入组患者无既往肝病史，入组时也无肝病的症状和 体征。 诊断NAFLD需符合： B超示脂肪肝； -血清的肝脏病因学（病毒性、遗传性和自身免疫性）筛查阴性； -男性和女性的酒精摄入量分别 30 g/d和 20 g/d 通过计算NAFLD的纤维化评分（NFS）以判定已确诊为NAFLD的患者是 否存在进展期肝纤维化。 在一个大型前瞻性初级保健队列中在一个大型前瞻性初级保健队列中 非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病 的发病情况及严重度的发病情况及严重度 Armstrong MJ, Houlihan DD, Bentham L, et al. J Hepatol. 2012 Jan;56(1):234-40. v主要结果 NAFLD （26.4%; 295/1118 ） 过量饮酒 （25.3%；282/1118 ） 肝功能正常 （ 45.1%； 504/1118 ） 7.6%的NAFLD患者NFS升高 （0.676分） 提示存在晚期肝纤维化 纤维化评分（NFS） 在一个大型前瞻性初级保健队列中在一个大型前瞻性初级保健队列中 非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病 的发病情况及严重度的发病情况及严重度 Armstrong MJ, Houlihan DD, Bentham L, et al. J Hepatol. 2012 Jan;56(1):234-40. 其他原因导致的 肝功能异常 （3.3%；37/1118） NAFLD患者中的比例（%） 血清蛋白组学分析发现血红蛋白水平对血清蛋白组学分析发现血红蛋白水平对 非酒精性脂肪性肝病具有诊断价值非酒精性脂肪性肝病具有诊断价值 Serum proteomic analysis revealed diagnostic value of Serum proteomic analysis revealed diagnostic value of hemoglobin for nonalcoholic fatty liver diseasehemoglobin for nonalcoholic fatty liver disease Yu C, Xu C, Xu LYu C, Xu C, Xu L, , et alet al. . J HepatolJ Hepatol. 2012 Jan;56(1):241-7 2012 Jan;56(1):241-7. v背景和目的 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是全世界最常见的慢性 肝病之一。 本文分析了2项具有关联性的研究，旨在识别NAFLD新 的诊断标志物并对其进行验证。 v方法 血清蛋白组学分析发现血红蛋白水平对血清蛋白组学分析发现血红蛋白水平对 非酒精性脂肪性肝病具有诊断价值非酒精性脂肪性肝病具有诊断价值 第第1 1项研究项研究 采用蛋白组学方采用蛋白组学方 法对法对7070例血清样例血清样 本进行分析本进行分析 查找查找NAFLDNAFLD候选候选 的标志物分子的标志物分子 第第2 2项研究项研究 对对69446944例最初无例最初无 NAFLDNAFLD的受试人的受试人 群进行最长达群进行最长达3 3 年的随访年的随访 以评价血红蛋白以评价血红蛋白 水平对水平对NAFLDNAFLD的的 预测价值。预测价值。 8.Yu C, Xu C, Xu L, et al. J Hepatol. 2012 Jan;56(1):241-7. v主要结果 血清蛋白组学分析发现血红蛋白水平对血清蛋白组学分析发现血红蛋白水平对 非酒精性脂肪性肝病具有诊断价值非酒精性脂肪性肝病具有诊断价值 NAFLD患者中 20个血清蛋白峰存在差异 表达 （11个峰上调，9个峰下调 ） 建立NAFLD诊断标志物体 系 灵敏度：89% 特异度：83% Level 1 Level 2 Level 3Level 4Level 5 1.36（1.02-1.81） 1.66（1.23-2.25） 1.76（1.28-2.41） 1.83（1.33-1.53） 其中1个峰为 血红蛋白亚基 第1项研究 第2项研究 8.Yu C, Xu C, Xu L, et al. J Hepatol. 2012 Jan;56(1):241-7. 吸烟是原发性胆汁性肝硬化患者肝纤维化的 独立危险因素 Smoking as an independent risk factor of liver fi brosis in primary biliary cirrhosis Corpechot C, Corpechot C, GaouarGaouar F, Chrtien Y, F, Chrtien Y, et alet al. . J HepatolJ Hepatol. 2012 Jan;56(1):218-24 2012 Jan;56(1):218-24. v背景 吸烟被认为是原发性胆汁性肝硬化（PBC）的潜在易感 因素。然而，吸烟是否与疾病的活动性及严重程度有 关尚不明确。 v方法 使用标准调查问卷收集223例PBC患者的吸烟史。164例 患者有组织学报告资料。基于METAVIR的分类系统将肝 纤维化及组织学炎症活动性半定量化。使用Logistic回 归分析计算比值比（OR）。 吸烟是原发性胆汁性肝硬化患者吸烟是原发性胆汁性肝硬化患者 肝纤维化的独立危险因素肝纤维化的独立危险因素 9.Corpechot C, Gaouar F, Chrtien Y, et al. J Hepatol. 2012 Jan;56(1):218-24. v主要结果 吸烟是原发性胆汁性肝硬化患者吸烟是原发性胆汁性肝硬化患者 肝纤维化的独立危险因素肝纤维化的独立危险因素 每增加1个吸烟指数，发生晚期肝纤维化 的可能性就增加5.0%。 9.Corpechot C, Gaouar F, Chrtien Y, et al. J Hepatol. 2012 Jan;56(1):218-24. 吸烟指数 （每天吸烟包数乘以吸烟年数） 进展期进展期 肝肝纤维化患者纤维化患者 非非进展期进展期 肝纤维化患者肝纤维化患者 8.18.1 14.2 14.2 3.0 7.03.0 7.0 p = 0.01 5.0- 10.0- 吸烟指数（包/天年） 图示患者诊断时的吸烟史与发生进展期肝硬化概率 之间的关系。实线示Logistic回归曲线，虚线示95%