4小儿脓毒症抗菌药物治疗 -刘春峰

全国基层医疗机构抗菌 药物合理应用 小儿脓毒症抗菌药物治疗 培训项目 中国医科大学附属盛京医院儿科 刘春峰 脓毒症（Sepsis）-对人类的挑战 l全世界：每1000人有3人发生严重脓毒症和感染 性休克；每天约1400人死于脓毒症；在过去10年 中严重感染的发生率增加了91.3%（每年1.5%- 8.0%）；严重脓毒症病死率30%-70% l美国：年发生率:750,000 例 ；2.26例/100出 院病人；51.1% 接受ICU监护治疗；病死率:28%， 第10位致死原因，每小时25人死于严重感染或感 染性休克 l我国：每年患者超过300-400万，死亡超过100 万 感染的增加趋势 l l未来未来1010年内感染将有增加的趋势年内感染将有增加的趋势 l人口老龄化、早产儿的增加存活、器官功 能支持的进步使危重患者存活增加； l感染认识及诊断的提高； l免疫损害人群的增加：AIDS病、肿瘤、化 疗、器官移植等； l有创操作 (ventilators, catheters, prostheses) l细菌耐药（构成不恰当治疗的重要原因） vThe epidemiology of severe sepsis in children in the United States. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:695701 脓毒症增加的趋势 预计到2050年,美国人口增加约30%,但全身 性感染患者数将增加1倍以上 * *Angus DC. Angus DC. CritCrit Care Med. Care Med. 2001 2001 750,000 750,000 cases of severe cases of severe sepsis/year sepsis/year in the USin the US * * 目前目前将来 将来 200,000 400,000 600,000 800,000 1,000,000 1,200,000 1,400,000 1,600,000 1,800,000 200120252050 Year 100,000 200,000 300,000 400,000 500,000 600,000 Severe Sepsis Cases US Population Sepsis Cases Total US Population/1,000 儿童脓毒症 l美国:年发病率0.56/1000（1995年，婴儿5.6/1000) l住院的重症脓毒症病死率为10.3%.全国6.2/10万儿童死 于脓毒症, l婴儿第四位死因，儿童第二位死因 l意大利（15家PICU,2008) ：PICU中7.9%脓毒症，1.6%严 重脓毒症，病死率17.7%，2.1%脓毒性休克，病死率56.8% l世界范围内，每年有1600万新生儿死于感染，其中发展 中国家占60%，多由于传染性疾病所致 The World Health Report 2004: Changing History. Geneva, Switzerland, World Health Organization, 2004 儿童脓毒症 l我国没有儿童脓毒症发病率调查，但根据统计 ，5岁以下儿童疾病构成中，80%是感染性疾病， 其中1/3的死亡由感染引起，大多数死于细菌感染 l估计我国死于肺炎小儿约14万/年 l2004年（25家PICU): ARDS调查，105例，原发 病肺炎56%，其次是脓毒症28%, 病死率61% 重症感染的发病过程 全身炎症反应综合症（SIRS） 脓毒症（Sepsis） ARDS多器官功能障碍综合症 （MODS） 脓毒症性休克（Septic Shock） 重症脓毒症（Severe Sepsis) l中心温度38.5或同年龄组正常值2个标准差以上（无外界刺激、 慢性药物或疼痛刺激），或不可解释的持续性增快超过0.5-4.0h，或各年龄组正常值2个标准差以上；或因急性病程需机械 通气（无神经肌肉疾病，也与全身麻醉无关）； l白细胞计数升高或下降（非继发于化疗的白细胞减少症）；或未成熟 嗜中性粒细胞10% 两项以上诊断(必须一项体温或白细胞异常) Pediatr Crit Care Med.2005,6:2-8 儿童SIRS新标准（2005 ） 抗生素的作用-阻断进展 全身炎症反应综合症（SIRS） 脓毒症（Sepsis） ARDS多器官功能障碍综合症 （MODS） 脓毒症性休克（Septic Shock） 重症脓毒症（Severe Sepsis) 感染 (Infection) 抗生素在脓毒症治疗中的作用 Kreger BE et al. Am J Med 1980;68:332-43. Meehan TP et al. JAMA 1997;278:2080-4. Opal SM et al. Crit Care Med 1997;25:1115-24. Pittet D et al. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:684-93. Simon D et al. Crit Care Clin 2000;16:215-31. Courtesy of the National Initiative in Sepsis Education. Copyright 2002 Thomson Advanced Therapeutics Communications (ATC) and Vanderbilt University School of Medicine. All rights reserved. 预后： 阻断病情的进展 适当抗生素治疗可以 使50%的患者避免发 展为严重全身性感染 感染(infection) 激活炎症/凝血系统(sepsis) 不适当抗生素治疗： 抗生素未能有效抑制病原 （未覆盖或耐药或未到达 靶器官） 治疗时机过晚 感染并未得到有效控制 Kreger BE et al. Am J Med 1980;68:332-43. Meehan TP et al. JAMA 1997;278:2080-4. Opal SM et al. Crit Care Med 1997;25:1115-24. Pittet D et al. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:684-93. Simon D et al. Crit Care Clin 2000;16:215-31. Courtesy of the National Initiative in Sepsis Education. Copyright 2002 Thomson Advanced Therapeutics Communications (ATC) and Vanderbilt University School of Medicine. All rights reserved. 抗生素在脓毒症治疗中的作用 预后： 阻断病情的进展 适当的抗生素治疗 使病死率下降10%- 15%；病死率仍达 28%-50% 严重全身性感染(severe sepsis) 死亡(death) 适当抗生素治疗可使 50%的患者避免发展为 严重全身性感染 （Sepsis） 感染(infection) 激活炎症/凝血系统(sepsis) 适当的抗生素治疗可以降低 革兰阴性菌感染的病死率 Bochud P-Y et al. Intensive Care Med 2001;27:S33-S48. 0.001 49% (47-51%) 28% (22-32%) 0.001 29% (23-31%) 10% (0-13%) 非致死 0.001 67% (63-72%) 42% (39-45%) 最终致死 NS 85% (71-100%) 84% (80-86%) 迅速致死 P P值值 非适当抗生素治疗非适当抗生素治疗 的病死率（范围）的病死率（范围） 适当抗生素治疗适当抗生素治疗 的病死率的病死率（范围）范围） 基础疾病基础疾病 总计 预后： 挽救生命 多项预后指标：挽救生命，缩短 住院时间，改善成本效益比 Death (%) HOS LOS 百分比 l病例对照分析 l46例耐药菌感染病例*与113例敏感菌感染病例*相匹配 l根据感染部位及感染前住院日进行匹配 l耐药菌感染与敏感菌感染：$79,300 vs. $40,400 Cosgrove SE et al. Arch Intern Med 2002;162:185-190. * 连续培养的对三代头孢菌 素耐药的肠杆菌分离株 * 连续培养的对三代头孢 菌素敏感的肠杆菌分离株 预后： 挽救生命， 缩短住院日， 改善成本效益比 05101520253035 Resistant* Susceptible* P = 0.06 P 0.001 对预后的影响：住院日 l33例耐药菌感染病例与66例非耐药菌感染病例，致病菌种类、感 染部位和感染日期相匹配 l与对照组相比，病例组患者住院日的中位数明显延长：分别为7 天和11天（比数比1.76；95% CI 1.17-2.64; P= 0.01） Lautenbach E et al. Clin Infect Dis 2001;32:1162-1171. 预后： 缩短住院日 对预后的影响：医疗费用 与对照组相比，病例组患者医疗费用的中位数增加2.9倍 (95% CI： 1.76-4.78; P0.001) Lautenbach E et al. Clin Infect Dis 2001;32:1162-1171. 预后： 改善成本效益 在ICU接受起始不适当治疗的 重症感染患者的病死率* Luna, 1997 Ibrahim, 2000 Kollef, 1998 Kollef, 1999 Rello, 1997 Alvarez-Lerma,1996起始适当治疗 起始不适当治疗 *病死率指总死亡率或感染相关死亡率 Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394. Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196-200. Kollef MH et al. Chest 1999; 115:462-474 Kollef MH et al. Chest 1998;113:412-420. Ibrahim EH at al. Chest 2000;118:146-155. Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685. 0%20%40%60%80%100% 病死率* Effect of Antibiotics on Survival from Sepsis acquired in the community Velles; Chest 2003 抗生素在脓毒症治疗中的作用 l我国小儿肺炎病死率下降与抗生素早期使用有关 lBang et al ( in rural India )： healthcare workers gave a 5- day course of oral co-trimoxazole and intramuscular gentamicin to neonates with signs of sepsis. neonatal sepsis mortality decreased from 16% to 3%. （Lancet 1999; 354:1955 1961） l早期发现、早期明确病原，早期适当的抗生素治疗（细菌与真菌)及 病灶的清除起到关键作用 l早期适当抗生素治疗可以使大多数患者（50%以上）避免发展为严重 全身性感染，早期适当抗生素治疗可以明显降低重症sepsis病死率（虽 然不能100%避免死亡） l抗生素每延迟1小时severe sepsis病死率增加7.6%(Crit Care Med 2006; 34:15891596) l肺炎病死率也明显增加（Meehan等在一个前瞻性多中心超过14000例 患者参与的研究中强调了首剂抗生素使用时间8可以降低30天 的病死率15%） 抗生素治疗需要考虑的因素 l适当治疗需要考虑的因素（3D或3R原则） 微生物学资料（感染部位、院内或院外感染、流行病学资料 ，病原评估及可能的敏感抗生素） 病情轻重判断（决定经验治疗的策略和抗生素的选择） 单药治疗与联合治疗（协同作用与覆盖不同的病原、提高治 疗成功率） 药物剂量和用药间隔（PK/PD，浓度依赖和时间依赖） 组织渗透性（药物到达靶部位，如肺炎要求肺组织浓度高， 脑炎应能透过血脑屏障等） 用药时机（早期应用） 毒性（考虑可能的副作用） 产生耐药的危险性：用药前和用药后，选择对耐药性影响 最小的药物；注重门诊抗生素治疗对住院患者抗生素耐药的 影响 既往使用的抗生素 l经验性治疗（治疗开始前病原不明确，采集标本很重要） l针对性治疗（病原明确）：决定治疗成功率 Kollef MH. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138. Ibrahim EH et al. Chest 2000;118:146-155. Major Risk factors for mortality other than antibiotic treatment in patients with gram-negative bacteremiaa (Leibovici 2004) Risk factor Survivors (n =1,652) Patients who died(n =513) Age (yr)b 60 74 Underlying disorder (% of patients) Antibiotic treatment 33.5 49.3 Steroid treatment 12.1 21.6 Neutropenia 8.6 14.1 Overt malignancy 20.9 32.0 Hospital infection (% of patients) 33.4 54.8 Unknown bacteremia (% of patients)16.8 33.7 Pseudomonas sp. (% of patients) 13.9 22.0 Septic shock (% of patients) 3.2 32.8 a All comparisons are statistically significant (P # 0.0001). b Values are medians. Independent risk factors for mortality for 136 patients with Pseudomonas aeruginosa bacteremia Risk factor OR (95% CI) P Ineffective definitive antibiotic treatment11.68 (2.51-54.38 ) 0 .002 Ineffective empirical antibiotic treatment 4.61 (1.18-18.09) 0 .028 Presentation with septic shock45.37 (10.19-201.93) .001 Pneumonia11.43 (2.60-50.19) 0.001 Increasing APACHE II scorea 1.31 (1.15-1.50) .001 NOTE. Multivariate analysis using logistic regression model. a Per 1 point increase in score. Pseudomonas aeruginosa Bacteremia: Risk Factors for Mortality and Influence of Delayed Receipt of Effective Antimicrobial Therapy on Clinical Outcome Cheol-In Kang et al. Clin Inf. Dis Oct 2003 Kollef MH. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138. l不适当治疗更容易发生在对抗生素耐药的情况下，而耐 药微生物与不适当治疗之间关系密切（改编自Kollef） 不适当治疗是抗生素耐药造成的吗？ 0 5 10 15 20 25 30 35 40 % VAP 不适当治疗 的比例 肺炎克雷伯氏菌 铜绿假单孢菌 不动杆菌属 其它 金黄色葡萄球菌 细菌耐药是治疗失败的重要因素 l肺炎链球菌等耐药问题日趋严重（ 内 酰胺类及大环内酯类） lESBLs-超广谱内酰胺酶 lAmpC l金属酶(碳氢霉烯酶) lMDR-多重耐药 l不动杆菌及绿脓杆菌耐药及泛耐 l阳性球菌如肠球菌、葡萄球菌的耐药（ MRSA) 各部位感染的常见病原 l肺炎：CAP：肺链、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、金葡球 菌、大肠杆菌等，非典型菌；HAP:绿脓杆菌、大肠杆菌、 肺炎克雷伯杆菌、不动杆菌类、金葡球菌等（耐药更多） l化脓性脑膜炎：脑膜炎双球菌、流感嗜血杆菌、肺炎链 球菌、大肠杆菌、溶血性链球菌、葡萄球菌等 l泌尿系感染：G-杆菌为多（大肠、变形、克雷伯、绿脓 杆菌等），肠球菌、葡萄球菌少 l消化系统感染： G-菌为多，厌氧菌，肠球菌、葡萄球菌 等 l皮肤或软组织感染：G+球菌多，厌氧菌等 l血流感染（菌血症）：金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺 炎链球菌及绿脓杆菌 等 Baseline Microbiology from a large Septic shock study Percent of Patients 0 5 10 15 20 25 30 35 Placebo (N=840) Drotrecogin Alfa (activated) (N=850) No Identifiable Microorganism Pure Fungal Gram Mixed Gram Negative Gram Positive Primary Sites of Infection in a recent large study of Septic shock Percent of Patients 0 10 20 30 40 50 60 Placebo N=840 Drotrecogin Alfa (activated) N=850 OtherSkinBloodUrinary Tract Intra- Abdominal Lung Site of Infection 常见病原的抗生素选择 肺炎链球菌： PSSP首选青霉素 PISP首选大剂量青霉素或阿莫西林 PRSP首选头孢曲松、头孢噻肟、万古霉素 流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌： 首选阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦 备选2-3代头孢菌素或新一代大环内酯类 葡萄球菌： MSSA、MSCNS首选苯唑青霉素、氯唑青霉素， 备选1-2代头孢菌素 MRSA、MRCNS 首选万古霉素或替考拉宁或利 奈唑胺 或联用利福平 肠杆菌科细菌（大肠杆菌、肺克、变形杆菌等）： 不产ESBLS菌首选头孢他啶、头孢哌酮、替卡 西林/克拉维酸、派拉西林/三唑巴坦等 产ESBLS菌首选亚胺培南、美罗培南、帕尼培 南 产AmpC酶可首选头孢吡肟 铜绿假单胞菌： 轻度者首选头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶、派拉 西林/三唑巴坦等 危重者宜抗生素联合治疗，头孢类或碳青霉烯类 联合氟喹诺酮或丁胺卡那（交代家长） 常见病原的抗生素选择 常见病原的抗生素选择 B族链球菌： 首选大剂量青霉素、阿莫西林、氨苄西林 厌氧菌： 首选青霉素联用克林霉素或甲硝唑，或阿 莫西林、氨苄西林 李司特菌： 阿莫西林、氨苄西林 军团菌： 首选大环内酯类，可联用利福平 百日咳杆菌、肺炎支原体、衣原体： 首选大环内酯类，8岁以上可选多西环素 重症治疗原则-降阶梯治疗 第一阶段 l应用最广谱的抗生素治疗以改善病人预后 （降低病死率，防止器官功能障碍，并缩短 住院时间） 第二阶段 l注重“降级”换用相对窄谱的抗菌方案以减少耐 药性发生，并优化成本效益比 可能从降阶梯治疗中获益的患者 严重感染的危重病患者（severe sepsis) 例如患有下列疾病的患者： l医院获得性肺炎(HAP) l呼吸机相关性肺炎(VAP) l菌血症 l严重全身性感染 l严重社区获得性肺炎 l脑膜炎 l在目前细菌耐药非常普遍的情况下，不应“ 保留”广谱抗生素（危及生命的患者） 降阶梯治疗（重拳出击） l一旦怀疑存在严重感染，应立即开 始经验性广谱抗生素治疗 l应确保选择的抗生素覆盖所有可能 的致病菌 Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474. Kollef MH. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138. Trouillet J-L et al. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:531-539. 根据当地药敏资料 优化危重病患者的联合治疗 所有患者均接受机械通气7天或以上，既往曾使用抗生素 氨曲南+阿米卡星 +万古霉素 哌拉西林-他唑巴坦 +阿米卡星+万古霉素 头孢他啶+阿米卡星 +万古霉素 亚胺培南+阿米卡星 +万古霉素 敏感性(% ) 05060708090100 考虑“降级”的抗菌方案时的一般原则 l确定致病菌，并了解其敏感性；认识现有微 生物学实验室支持系统的局限性（例如，得到 药敏结果所需的时间） l根据致病菌的药敏报告评估并修正起始的抗 生素治疗方案 l根据患者病情改善的情况，对起始的治疗方 案是否恰当作出判断 l根据患者的自身因素以及临床反应个体化确 定治疗的疗程 Singh N et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:505-511. Dennesen PJW et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1371-1375. Ibrahim EH et al. Chest 2000;118:146-155. Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685. 选择药物的艺术 平衡 证据证实的问题： 不适当治疗导致 病死率增加 理论上的困难抉择： 有关广谱抗生素治疗 对耐药性影响的顾虑 Evans RS et al. N Engl J Med 1998;338:232-238. Gruson D et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:837-843. Raymond DP et