内酰胺类抗生素的不良反应科教文卫

内酰胺类抗生素的不良反应科教文卫内酰胺类抗生素的不良反应科教文卫 青霉素类抗生素和头孢菌素均含有 -内酰胺环,故统 称为 -内酰胺类抗生素。总的来说,该类抗生素较为安全, 毒副反应小,但也可发生致命性的不良反应,如过敏性休克, 故临床医生在应用此类药物时应熟悉可以出现的各种不良 反应,注意预防或及时给予对症处理。 一、青霉素类抗生素的不良反应 1.过敏反应:是青霉素类的主要不良反应。无青霉素过 敏史病人中,过敏反应的发生率为 xxxx1xxxx,大多为皮疹 反应。自 1968-1977 年,多次大范围人群调研结果,过敏性 休克的发生率。coombs 及 cell 将这类反应的临床综合征 分为四型。不过临床上所发生的常常是混合型。 i 型反应:过敏性休克,过敏性支气管哮喘、过敏性鼻炎,荨 麻疹及血管神经性水肿。 ii 型反应:溶血性贫血、粒细胞减少及白细胞减少、血 小板减少。 iii 型反应:血清综合征、药热、过敏性脉管炎,arthus 现象。 iv 型反应:由于局部应用、口服、注射或吸入过敏原所 引起的过敏性皮炎。 青霉素 g 是一类低分子量化合物,只 有在与高分子蛋白质结合时才会引起免疫反应。青霉素分 子首先代谢降解,使 -内酰胺环打开,打开的环便能与组织 蛋白形成青霉素噻唑抗原决定簇。这是主要抗原决定簇。 青霉素噻唑抗原决定簇也可由青霉素的另一个中间降解产 物青霉烯酸所产生。主要抗原决定簇约占 9xxxx,其他代谢 产物成为小抗原决定簇,大、小抗原决定簇均可引起过敏反 应。即刻的过敏反应(i 型),包括过敏休克与速发的皮疹,是 小抗原决定簇(有时也可以由大抗原决定簇)进入机体,机体 产生了 ige 与之对抗所引起的过敏反应。迟发的过敏反应 为 igg 抗体与大抗原决定簇对抗引起的反应。 为防冶过敏反应,在使用青霉素前,应详细询问过敏史; 必须作皮肤过敏试验;注射青霉素后必须观察 30 分钟;应在 有抢救过敏性休克的条件下才能注射青霉素类抗生素。 对于既往有青霉素过敏史的病人能否再应用青霉素,临 床医生的的态度都非常谨慎。但研究表明,有青霉素过敏史 而现时青霉素皮试阴性的病人接受青霉素治疗后,不良反应 的发生率约为,且症状多为轻中度,危胁生命的过敏性休克 罕见,与无青霉素过敏史病人无差异因此,对这类病人能否 再用青霉素类抗菌素治疗不应一概而论,应视具体情况而分 别处置。 2.胃肠道反应:青霉素类有胃肠道反应,口服半合成青 霉素可引起舌炎、胃炎、恶心、呕吐、腹泻等。全身给药 有时也可引起恶心、食欲不振等反应。青霉素类抗生素,特 别是广谱抗生素如氨苄西林长时间使用可引起较严重的腹 泻,甚至发生伪膜性肠炎。口服青霉素类抗菌素引起急性出 血性肠炎也见报道。 3.肝功能异常反应:青霉素类治疗中可引起肝损害,轻 者表现为一过性转氨酶升高,重者可发生胆汁郁积性肝炎。 耐酶青霉素发生率较高,氟氯西林,双氯西林、萘夫西林、 苯唑西林均可引起此类不良反应,报道最多是氟氯西林,有 项调查分析了 600 例氟氯西林相关的胆汁瘀积性肝炎,发现 黄疸和搔痒等症状可在停药数周后才出现,常较为严重且迁 延,症状消失数月后肝功能仍可能异常。老龄和服药时间长 是好发因素。肝脏病理检查发现胆汁瘀积、小胆管水和胆 汁排泄不畅。阿莫西林/克拉维酸可引起肉芽肿性肝炎,可 能与免疫反应有关。青霉素 v 治疗 hiv 感染病人也有发生 肝损害的报道。 4.中枢神经系统反应:青霉素对神经组织有一定的刺激 性和毒性。局部肌内注射可发生外周神经炎。由于定位错 误而引起坐骨神经损害也并非罕见。青霉素 g 鞘内注入 xxxx 单位以上时,可引起头痛、恶心、呕吐等脑膜刺激症状、 呼吸困难、紫绀、循环衰退、肌肉震颤、惊厥、弛缓性瘫 痪、发热等反应,严重者甚至死亡。大剂量青霉素治疗时, 每日几千单位,可产生腱反射增强、肌肉阵挛、癫痫样大发 作、昏迷等,此种毒性反应多见于肾功能减退及老年病人, 血浓度过高,尤其是脑脊液浓度过高是发生反应的主要原因。 5.血液系统异常:青霉素类可引起溶血性贫血,参与这 类反应的抗体主要是 igg。接受大剂量青霉素(每日 100xxxx 至 200xxxx 单位)治疗的病人中约 xxxxcoombs 试验 阳性。青霉素类也可引起中性粒细胞减少症或白细胞减少 症,原因不明。有报道抗青霉素抗体可抑制 viii 因子的活 性而致出血性疾病。 6.肾脏毒性反应:有一些报告认为甲氧苯青霉素、青霉 素 g、氨苄青霉素、羟苄青霉素、乙氧萘胺青霉素、羟胺苄 青霉素、苯甲异恶唑青霉素、美西林等均可引起间质性肾 炎,病因不明,可能是过敏反应对肾脏的损伤。主要症状为 突然出现的少尿或非少尿性肾衰、发热、皮疹、关节痛、 镜下或肉眼血尿、蛋白尿、嗜酸细胞增多及尿中有嗜酸细 胞、肾小管细胞受损害及间质水肿伴有白细胞浸润等,可发 生于用药几天或几周后,停用抗生素并经相应治疗后,肾功 能可恢复,预后较好,甲氧苯青霉素与庆大霉素合用,发生肾 衰是由于毒性所致。 7.呼吸系统反应:在青霉素类的不良反应中,呼吸系统 不良反应是最少的,主要表现为支气管哮喘,多见于青霉素 吸入的病人,也有报道发生过敏性肺炎,急性肺水肿和一过 性嗜酸细胞性浸润。 8.皮肤反应:青霉素过敏在皮肤可表现各种的皮肤症状 与综合征,如周身荨麻疹、血管神经性水肿及斑丘疹为最常 见,其中斑丘疹在氨苄西林较多见,发生率约 xxxx1xxxx(其 它青霉素类药物为 xxxx);较少见的有多形性红斑样及结节 红斑样反应、紫癜、剥脱性皮炎及毒性表皮坏死溶解以及 固定性药疹。 三、头孢菌素类不良反应 1.局部反应:这类不良反应常与给药途径有关。口服头 孢菌素可引起恶心、呕吐、腹泻等反应,静脉注射后血栓性 静脉炎的发生率为 xxxxxxxx,也有报道注射后血栓性静脉 炎的发生率可达 xxxx 以上。有一些头孢菌素肌注后局部疼 痛明显,其中 cephalotin 因此原因应尽量避免肌注,其他头 孢菌素可使用利多卡因作溶剂。 2.过敏反应:较为常见的过敏反应为斑丘疹、荨麻疹、 皮肤瘙痒等,可伴有发热和嗜酸细胞增多,发生率约为。皮 疹较轻微,自限性,停药后可消失。用 cefacor 治疗后可出 现血清病样反应,主要症状是发热、皮疹、关节痛和关节炎,发 生率从到 4xxxx 不等,多数发生在用药数天之后,停药后可 缓解。危及生命的过敏反应罕见,但有个例报道用后出现过 这类反应。 头孢菌素和青霉素类的交叉过敏反应发生率报道不一。 有研究认为包括 ige 介导的速发型过敏反应和迟发型过敏 反应在内,交叉反应的发生率不到 xxxx,严重的速发型过敏 反应如过敏性休克、支气管哮喘罕见。表 1 列出有青霉素 过敏史和无青霉素过敏史的病人接受头孢菌素治疗后过敏 反应的发生率比较。从表中可以看出有青霉素过敏史的病 人头孢素过敏反应发生率略高。如对青霉素过敏的病人必 须用本类药物治疗,可先进行头孢菌素皮肤过敏试验,阴性 者,可在临床监护下使用本类药物。 3.血液系统反应:有报道,嗜酸细胞增多的发生率约为 xxxx,这其中有变态反应的因素和感染性疾病本身的因素。 粒细胞减少的发生率不足 xxxx,多为轻中度,粒细胞计数低 于 1000/mm3 较少见。停药后可迅速恢复正常。头孢噻酚、 头孢孟多、头孢唑啉、头孢克洛、头孢西丁可引起血小板 减少,但较少见。另外拉氧头孢可引起血小板功能障碍,使 出血时间延长。头孢孟多、头孢替坦、拉氧头孢、头孢哌 酮可致凝血时间延长甚至出血,多见于接受全胃肠外营养的 不良病人和肾功能障碍的病人。肾功能减退致血中药浓度 过高而产生不良反应,营养不良病人则与 vitk 的减少有关, 有学者认为,3-位侧链为甲噻四唑基团的第三代头孢菌素可 引起维生素 k 依赖性凝血功能障碍和血小板功能障碍,导致 出血。原因是这类药物可杀死许多肠内产 vitk 的菌群,导 致 vitk 缺乏使凝血功能障碍而出血。 4.肝脏毒性:头孢菌素可引起转氨酶(alt 和 ast)和碱 性磷酸酶升高,发生率 xxxx1xxxx,多为轻至中度,持续时间 短,停用抗生素可恢复。头孢曲松可引起较明显的肝脏反应,如 原发性胆汁郁积、胆囊泥沙样结石等,尤其在儿童多见,但 停药后可恢复。 表 1 有或无青霉素过敏史的病人头孢菌素过敏反应发 生率比较 头孢菌素 青霉素过敏史 病例数 头孢菌素过敏反应例数(率) 头孢拉啶 无 3471 86() 有 109 14() 头孢噻吩 无 1054 21() 有 138 8() 头孢氨苄 无 7819 97() 有 291 19() 头孢唑啉 无 1369 8() 有 74 3() 头孢孟多 无 1303 83() 有 89 13() 合计 无 15286 285() 有 701 57() 5.肾毒性:除头孢噻啶和头孢噻吩外,所有头孢菌素在 大剂量应用时均有产生肾毒性的可能。 cefaloglyincefaloridinecefaclorcefazolincefaloh incefalexinceftazidime,主要损伤部位是肾脏的近曲 小管细胞,而间质性肾炎较少见,说明头孢菌素的肾毒性主 要是药物浓度依赖的,而非过敏性损伤。头孢噻啶的肾毒性 非常明显,慢性支气管炎急性发作者,每日 6 克、疗程 2 周, 尿中即有透明管型出现。每日 8 克以上,常会造成肾小管坏 死,表现为蛋白尿、管型尿和血尿、尿素氮升高,甚至出现 少尿或急性肾功衰竭。由于应用本药而引起尿毒症死亡者 也并非罕见,对头孢噻啶的肾毒性研究表明,头孢噻啶通过 主动扩散进入近曲小管细胞,但分泌至肾小管腔的过程爱抑 制,因在细胞中聚集,其可使还原型谷胱甘肽减少,氧化型谷 胱甘肽增加,肾小管细胞微毛丢失,胞浆出现空泡,线粒体扩 张等,但有些机制目前还不明确。第三代头孢菌素肾毒性减 少,但头孢他啶有一定的肾毒性,尤其是原有肾功不全的病 人更为明显,因此该药的用量要根据病人的肾功能进行调整。 头孢菌素致肾功能损伤,除用药剂量过大外,与合用肾毒性 药物如强利尿剂(速尿、利尿酸)或氨基糖苷类抗生素有关, 若原有肾功能减退,头孢菌素可加重肾脏损伤。 6.神经毒性:头孢菌素可引起轻度的神经系统症状,如 头痛、头晕、感觉异常,发生率 xxxxxxxx。大剂量应用或 肾功能减退时,可出现较严重的神经系统症状。如精神错乱、 谵妄,惊厥、癫痫等。 7.胃肠道反应:口服头孢菌素可引起恶心、呕吐、但不 严重,腹泻多发生在主要经胆汁排泄的头孢菌素如头孢哌酮、 拉氧头孢,头孢曲松等。另外,头孢菌素可引起抗生素相关 性肠炎或伪膜性肠类。 8.戒酒硫样反应:头孢菌素与乙醇联合