呼吸系统抗病毒药物研究现状

呼吸系统抗病毒药物的呼吸系统抗病毒药物的 研究现状研究现状 流行病学流行病学 1 应重视呼吸系统病毒感染应重视呼吸系统病毒感染 2 抗病毒治疗的作用靶点抗病毒治疗的作用靶点 3 抗病毒药物的研究现状抗病毒药物的研究现状 4 流行病学 vvSARSSARS疫情：涉及疫情：涉及3232个国家个国家 DATA ON FILE OF WHO 流行病学 vvSARSSARS疫情疫情 n n 截止截止20032003年年6 6月月1212日止日止 全球报告全球报告84458445例，死亡例，死亡790790例，涉及例，涉及3232个国家个国家 亚洲亚洲14 14 个国家报告个国家报告80878087例例, ,死亡死亡757757例例 中国大陆：中国大陆：53285328例，死亡例，死亡343343例例 香港：香港：17551755例，死亡例，死亡291291例例 台湾：台湾：688688例，死亡例，死亡8181例例 加拿大：加拿大：238238例，死亡例，死亡3232例例 新加坡：新加坡：206206例，死亡例，死亡3131例例 n n 20042004年年 中国大陆新发：中国大陆新发：1212例例 DATA ON FILE OF WHO 流行病学 vvH5N1H5N1型禽流感疫情：涉及型禽流感疫情：涉及1414个国家个国家 n n 20032003年年1 1月月1 1日至日至20082008年年3 3月月1818日日 DATA ON FILE OF WHO 流行病学 vv2020世纪共发生三次大的流感疫情世纪共发生三次大的流感疫情 n n 1918-19191918-1919年年“ “西班牙流感西班牙流感” ” 源于美国堪萨斯州源于美国堪萨斯州 全球感染人数逾全球感染人数逾2 2亿，死亡约亿，死亡约50005000万至万至1 1亿亿 印度的死亡人数在印度的死亡人数在10001000万以上。万以上。 n n 1957-19581957-1958年年“ “亚洲流感亚洲流感” ” 源于中国贵州省源于中国贵州省 全球约全球约100100万人在流行中丧生，美国约万人在流行中丧生，美国约6.986.98万人死于此次大流万人死于此次大流 行行 n n 1968-19691968-1969年年“ “香港流感香港流感” ” 源于中国香港源于中国香港 美国约美国约3.383.38万人死于此次大流行万人死于此次大流行 DATA ON FILE OF WHO 流行病学 vv上呼吸道感染上呼吸道感染 n n 流行性感冒是病毒引起的流行性感冒是病毒引起的 n n 几乎所有急性鼻炎是病毒引起的几乎所有急性鼻炎是病毒引起的 鼻病毒（鼻病毒（90%90% ）、埃可病毒（）、埃可病毒（10%10%） n n 90%90%的急性咽（喉）炎是病毒引起的的急性咽（喉）炎是病毒引起的 n n 反复的病毒感染，在某些上呼吸道疾病的发生中，起反复的病毒感染，在某些上呼吸道疾病的发生中，起 着重要作用着重要作用 慢性咽炎、过敏性鼻炎、慢性扁桃体炎、儿童腺样体肥大慢性咽炎、过敏性鼻炎、慢性扁桃体炎、儿童腺样体肥大 田勇泉主编,高等医药院校教材耳鼻咽喉-头颈外科学第六版 高等医药院校教材内科学第三版-第六版 涂明华. ARI的病原学研究进展. 实用乡村医生杂志. 1998 ，5（2）：9-10 陈灏珠主编。实用内科学第十版 流行病学 vv下呼吸道感染下呼吸道感染 n n 部分急性气管部分急性气管- -支气管炎是病毒引起的支气管炎是病毒引起的 小儿毛细支气管炎和支气管肺炎最常见病原是呼吸道合胞病毒小儿毛细支气管炎和支气管肺炎最常见病原是呼吸道合胞病毒 n n 部分肺炎是病毒引起的部分肺炎是病毒引起的 30-60%30-60%的的CAPCAP检测不到细菌、支原体和衣原体检测不到细菌、支原体和衣原体 n n 部分部分AE-COPDAE-COPD，是病毒感染诱发的（，是病毒感染诱发的（74.47%74.47%） 副流感病毒（副流感病毒（51%51%），合胞病毒（），合胞病毒（40%40%） ，甲型流感病毒（，甲型流感病毒（ 32%32%） ，腺病毒（，腺病毒（28%28%） n n 病毒是哮喘的一种少见的变应原，病毒感染增加了哮病毒是哮喘的一种少见的变应原，病毒感染增加了哮 喘患者的气道反应性喘患者的气道反应性 陈灏珠主编.实用内科学第十版 刘又宁等.中国城市成人社区获得性肺炎665例病原学多中心调查.中华结核和呼吸杂志. 2006 ，1（29）1：3-8 张剑青，刘华，戴路明.病毒感染与COPD急性发作关系的研究.云南医药.2002，（23）3：191-192 应重视呼吸系统的病毒感染 vv病毒感染如得不到控制病毒感染如得不到控制 n n 累及其他组织、器官累及其他组织、器官 心肌：心肌炎心肌：心肌炎 胰岛胰岛细胞：细胞：1 1型糖尿病型糖尿病 中枢神经系统：脊髓灰质炎、脑膜炎中枢神经系统：脊髓灰质炎、脑膜炎 消化道：胃肠炎消化道：胃肠炎 - n n 传染给其他人传染给其他人 n n 继发细菌感染继发细菌感染 为什么？为什么？ 陈灏珠主编.实用内科学第十版 应重视呼吸系统的病毒感染 纤毛柱状上皮细胞 细菌 黄文林等.分子病毒学.2006,10.第二版 应重视呼吸系统的病毒感染 黄文林等.分子病毒学.2006,10.第二版 病毒 纤毛柱状上皮细胞 病毒可直接感染细胞，导 致： 细胞变性、坏死、脱落； 纤毛脱落、功能损害。 应重视呼吸系统的病毒感染 黄文林等.分子病毒学.2006,10.第二版 寄生于呼吸道的细菌 就会乘虚而入，进入 隆突以下，进入粘膜 下，引起细菌感染。 应重视呼吸系统的病毒感染 黄文林等.分子病毒学.2006,10.第二版 纤毛柱状上皮细胞 病毒 与细菌的分裂特点不同，呼 吸道病毒每6-8个小时就传 一代，而不是一个分裂为两 个，一个病毒平均可以复制 出10000个子代病毒！ 应重视呼吸系统的病毒感染 病毒 一个呼吸道上皮细胞通常只 被一个病毒感染，这10000 个子代病毒会寻找10000个 呼吸道粘膜上皮细胞感染。 黄文林等.分子病毒学.2006,10.第二版 应重视呼吸系统的病毒感染 病毒感染 继发细菌感染 传染其他人 累及其他器官 免疫反应 上皮广泛损害 中毒反应 减轻病情减轻病情 缩短病程缩短病程 呼吸窘迫 纤维化 发热 减少并发症减少并发症 预防疫情爆发预防疫情爆发 挽救生命挽救生命 自限性？ 抗病毒治疗的作用靶点 1、免疫清除 2、抑制穿入 3、抑制基因 组的复制 4、抑制病毒的 合成与组装 5、抑制释放 黄文林等.分子病毒学.2006,10.第二版 抗病毒治疗的作用靶点 吸附 合成、装配 穿入、脱壳 释放 增强机体免疫功能 通过免疫系统 清除病毒 通过抑制逆转录酶的活性 抑制病毒复制 通过抑制神经氨酸酶的活性 抑制病毒释放 淋巴细胞、巨噬细胞 黄文林等.分子病毒学.2006,10.第二版 抗病毒治疗的作用靶点 vv逆转录酶逆转录酶( (Reverse Transcriptase )Reverse Transcriptase ) n n 多数多数RNARNA病毒的复制，需要通过逆转录的过程病毒的复制，需要通过逆转录的过程, , 而逆转而逆转 录酶的活性控制逆转录的进程录酶的活性控制逆转录的进程 n n 如果抑制了如果抑制了RTRT，就能抑制这些病毒的复制就能抑制这些病毒的复制 黄文林等.分子病毒学.2006,10.第二版 抗病毒治疗的作用靶点 vv神经氨酸酶（神经氨酸酶（NeuraminidaseNeuraminidase） n n 又称唾液酸酶（又称唾液酸酶（sialidasesialidase），），存在于甲型和乙型流感存在于甲型和乙型流感 病毒表面病毒表面 n n NANA的活性控制着流感病毒释放的过程的活性控制着流感病毒释放的过程 n n 如果抑制了如果抑制了NANA，就能抑制流感病毒的释放就能抑制流感病毒的释放 黄文林等.分子病毒学.2006,10.第二版 抗病毒药物的研究现状 vv病毒灵病毒灵 n n 化学名：吗啉胍化学名：吗啉胍 n n 抗病毒机制尚未阐明抗病毒机制尚未阐明 n n 体外药效学试验显示了广谱抗病毒作用体外药效学试验显示了广谱抗病毒作用 n n 临床研究没有显示比安慰剂更显著的抗病毒作用临床研究没有显示比安慰剂更显著的抗病毒作用 黄文林等.分子病毒学.2006,10.第二版 抗病毒药物的研究现状 vv病毒唑病毒唑 n n 化学名：利巴韦林、三氮唑核苷化学名：利巴韦林、三氮唑核苷 n n 利巴韦林可抑制利巴韦林可抑制DNADNA聚合酶的活性，从而抑制病毒复制聚合酶的活性，从而抑制病毒复制 n n 目前大量循证医学资料，不能说明病毒唑治疗呼吸道目前大量循证医学资料，不能说明病毒唑治疗呼吸道 病毒感染，是否有效病毒感染，是否有效 但雾化吸入的给药途径相对有效但雾化吸入的给药途径相对有效 n n 利巴韦林抑制利巴韦林抑制DNADNA聚合酶的活性，同时也可能影响细胞聚合酶的活性，同时也可能影响细胞 的有丝分裂和减数分裂的有丝分裂和减数分裂 致畸；致突变；致癌；贫血；心脏毒性；使用期间应进行：血致畸；致突变；致癌；贫血；心脏毒性；使用期间应进行：血 常规、生化和妊娠试验的监测常规、生化和妊娠试验的监测 申红.利巴韦林不同给药途径治疗婴幼儿上呼吸道感染的临床观察.儿科药学杂志， 2006 ，12（2 ）：28-29 利巴韦林说明书 抗病毒药物的研究现状 vv金刚脘胺金刚脘胺 n n 金刚烷胺可通过阻断金刚烷胺可通过阻断M2M2蛋白，阻止病毒脱壳，使病毒蛋白，阻止病毒脱壳，使病毒 RNARNA不能释放到细胞中，从而发挥抗流感病毒的作用不能释放到细胞中，从而发挥抗流感病毒的作用 n n 但流感病毒可增大但流感病毒可增大M2M2通道口径，从而产生耐药性通道口径，从而产生耐药性 黄文林等.分子病毒学.2006,10.第二版 抗病毒药物的研究现状 vv磷酸奥司他韦磷酸奥司他韦 n n 商品名：达菲商品名：达菲 n n 系从香料八角中提取的莽草酸，经改构而成系从香料八角中提取的莽草酸，经改构而成 n n 其代谢产物奥司他韦，具有强的神经氨酸酶抑制作用其代谢产物奥司他韦，具有强的神经氨酸酶抑制作用 ，可以抑制甲型和乙型流感病毒的释放，可以抑制甲型和乙型流感病毒的释放 张 杰，徐文方.唾液酸类神经氨酸酶抑制剂的研究进展.Chinese Journal of Pharmaceuticals 2005，36(10)：643-655 抗病毒药物的研究现状 vv奥司他韦与神经氨酸酶的天然底物：唾液酸具有奥司他韦与神经氨酸酶的天然底物：唾液酸具有 相似的分子结构相似的分子结构 神经氨酸酶的天然 然底物：唾液酸 奥司他韦莽草酸 张 杰，徐文方.唾液酸类神经氨酸酶抑制剂的研究进展.Chinese Journal of Pharmaceuticals 2005，36(10)：643-655 O OH COOH OH OHOH OH CHNO24 抗病毒药物的研究现状 奥司他韦与唾液酸竞争其在神经氨酸酶上的结合位点 从而抑制神经氨酸酶的活性 张 杰，徐文方.唾液酸类神经氨酸酶抑制剂的研究进展.Chinese Journal of Pharmaceuticals 2005，36(10)：643-655 奥司他韦 甲型流感病毒 神经氨酸刺突 神经氨酸酶 唾液酸 血凝素刺突 抗病毒药物的研究现状 vv随机双盲安慰剂对照多中心临床试验随机双盲安慰剂对照多中心临床试验 n n 对对273273例成年流感患者，起病例成年流感患者，起病3636小时内开始奥司他韦单小时内开始奥司他韦单 药治疗药治疗 n n 疾病缓解率显著优于对照组疾病缓解率显著优于对照组 n n 没有缩短病程没有缩短病程 n n 改善了疾病严重程度改善了疾病严重程度 n n 没有减少并发症的发生没有减少并发症的发生 vv国外报道奥司他韦可缩短病程国外报道奥司他韦可缩短病程0.7-1.50.7-1.5天天 李龙芸 蔡柏蔷 王孟昭 朱元珏.磷酸奥司他韦治疗流行性感冒的多中心临床研究.中华内科杂志 ， 2001，40(12)：838-842 抗病毒药物的研究现状 vv不良反应不良反应 n n 截止截止20062006年年1111月月2323日，全球共报道日，全球共报道103103位患儿，在服用位患儿，在服用 奥司他韦后出现精神异常，部分患儿自杀奥司他韦后出现精神异常，部分患儿自杀 n n 制药公司最初回应，这些患儿的疾病本身可能导致高制药公司最初回应，这些患儿的疾病本身可能导致高 热惊厥，而出现精神异常热惊厥，而出现精神异常 n n FDAFDA就这一反应作出报告，认为没有证据证明奥斯他韦就这一反应作出报告，认为没有证据证明奥斯他韦 可以导致精神异常，日本的不良反应病例系媒体报道可以导致精神异常，日本的不良反应病例系媒体报道 后经心理暗示引起的群体性臆症。后经心理暗示引起的群体性臆症。 来源于：公众媒体 抗病毒药物的研究现状 vv扎那米韦扎那米韦 n n具有抑制具有抑制NANA的作用的作用 n n口服难以吸收，目前在国外上市的是吸入剂型口服难以吸收，目前在国外上市的是吸入剂型 张 杰，徐文方.唾液酸类神经氨酸酶抑制剂的研究进展.Chinese Journal of Pharmaceuticals 2005，36(10)：643-655 抗病毒药物的研究现状 vv感咳双清感咳双清 n n 复方制剂：复方制剂： 7 7- -葡糖醛酸，葡糖醛酸，5 5、6-6-二羟基黄酮（黄芩苷）二羟基黄酮（黄芩苷） 3-2- 3-2-十氢十氢-6-6-羟基羟基-5-5（羟甲基）（羟甲基）-5-5，8 8a-a-二甲基二甲基-2-2-亚甲基亚甲基-1-1-萘萘 亚甲基亚甲基 二氢二氢-4-4-羟基羟基-2-2（3 3HH）- -呋喃酮（穿心莲内酯）呋喃酮（穿心莲内酯） n n 黄芩苷：黄芩苷： 是强的逆转录酶抑制剂，和神经氨酸酶抑制剂，从而抑制病毒是强的逆转录酶抑制剂，和神经氨酸酶抑制剂，从而抑制病毒 复制和释放复制和释放 n n 穿心莲内酯：穿心莲内酯： 可诱导白细胞分化成熟，增强其吞噬功能、并诱生可诱导白细胞分化成熟，增强其吞噬功能、并诱生IFNIFN、 IFNIFN和和IL-2IL-2、IL-6IL-6，提高抗病毒免疫提高抗病毒免疫 抗病毒药物的研究现状 vv黄芩苷抗病毒作用：黄芩苷抗病毒作用： n n 抑制逆转录酶的活性（抑制逆转录酶的活性（苷元部分苷元部分） n n 抑制神经氨酸酶的活性（抑制神经氨酸酶的活性（糖基部分糖基部分） 黄芩苷 糖基部分 苷元部分 抗病毒药物的研究现状 Katsuhiko ONO,Hideo NAKANE.Inhibition of Reverse Transcriptase Activity By A Flanvonoid Compound 5,6,7-Trihydroxyflanvone.Biochemical and biophysical research communications.1989: 160(3)982-987 逆转录酶 引物 黄芩苷 病毒RNA 待合成DNA黄芩苷的苷元部分 与逆转录引物, 竞 争其在逆转录酶上 的结合位点,抑制 逆转录酶的活性 抗病毒药物的研究现状 黄芩苷元对R-MLV、Mo-MLV、HIV等病毒的RT活性 均显示了:强的、剂量依赖性的抑制作用 Katsuhiko ONO,Hideo NAKANE.Inhibition of Reverse Transcriptase Activity By A Flanvonoid Compound 5,6,7-Trihydroxyflanvone.Biochemical and biophysical research communications.1989: 160(3)982-987 0 2 20 48610 40 60 80 100 Baicalein（ug/ml） Activity（%） 抗病毒药物的研究现状 TaKayuKi,YuKinori MiYaiChi.Inhibition of Influenza virus sialidase and virus activity by plant flavonoids.chem.pharm.bull. 1990: 38(5)1329-1332 葡萄糖醛酸基团 甲型流感病毒 神经氨酸刺突 神经氨酸酶 唾液酸 血凝素刺突 黄芩苷中的葡萄糖醛酸基团 与唾液酸竞争其在神经氨酸酶上的结合位点 抑制NA的活性，使流感病毒的释放被抑制 抗病毒药物的研究现状 黄芩苷对神经氨酸酶显示了抑制作用 这种作用呈量效关系 Data on file：康弘药业 抗病毒药物的研究现状 7.1424.2934.2934.29100.00 % 92.8668.57 517242470n 对照组 5.7114.2931.4348.57100.00 % 94.2980.00 410223470n 治疗组 （%）（%）无效有效显效痊愈 有效率愈显率总疗效 例数组别 二期临床AURI两组疗效比较（ITT） 两组疗效经秩和检验,Hc=3.3761,df=1,P=0.0661 Data on file：康弘药业 抗病毒药物的研究现状 17.4623.8134.9223.81100.00 % 82.5458.73 1115221563n 对照组 6.7618.2443.9231.08100.00 % 93.2475.00 10276546148n 治疗组 （%）（%）无效有效显效痊愈 有效率愈显率总疗效 例数组别 三期临床两组AURI疗效比较（ITT） 两组疗效经秩和检验,Hc=4.8961,df=1,P=0.0269 Data on file：康弘药业 抗病毒药物的研究现状 10.1426.0939.1324.64100.00 % 89.8663.77 618271769n 对照组 4.4113.2439.7142.65100.00 % 95.5982.35 39272968n 治疗组 （%）（%）无效有效显效痊愈 有效率愈显率总疗效 例数组别 二期临床两组AB疗效比较（ITT） 两组疗效经秩和检验,Hc=7.5344,df=1,P=0.0061 Data on file：康弘药业 抗病毒药物的研究现状 12.9033.8722.5830.65100.00 % 87.1053.23 821141962n 对照组 4.8214.4640.3640.36100.00 % 95.1880.72 8246767166n 治疗组 （%）（%）无效有效显效痊愈 有效率愈显率总疗效 例数组别 三期临床两组AB疗效比较（ITT） 两组疗效经秩和检验,Hc=9.0398,df=1,P=0.0026 Data on file：康弘药业 抗病毒药物的研究现状 vv540540例，例，“ “小儿肺炎小儿肺炎” ”临床研究临床研究 n n 随机分为两组：分别接受加与不加感咳双清治疗随机分为两组：分别接受加与不加感咳双清治疗 n n 剂量：剂量：0.02/0.02/Kg/Kg/次，一日三次次，一日三次 n n 治疗第七天疗效评价，同时对住院时间进行了统计治疗第七天疗效评价，同时对住院时间进行了统计 注：*为治疗组与对照组比较P0.05；*为治疗组与对照组比较P0.01 感咳双清组 对照组 168（70%） 129（43%） 痊愈率 228（95%） 260（87%） 有效率 10.5d（7-14d） 15.5d（10-21d） 住院时间n 240 300 * 李培国等.感咳双清胶囊治疗小儿肺炎的临床体会.中国实用医药.2007,25（9）：74-75 抗病毒药物的研究现状 vv360360例例1-91-9周岁诊断为上感的患儿，周岁诊断为上感的患儿， n n 随机分为两组，分别接受感咳双清或利巴韦林的标准随机分为两组，分别接受感咳双清或利巴韦林的标准 方案治疗。方案治疗。 n n 感咳双清剂量：感咳双清剂量：5-95-9周岁患儿一天三次，一次二粒，周岁患儿一天三次，一次二粒，1-1- 5 5周岁患儿，一天三次，一次一粒。周岁患儿，一天三次，一次一粒。 n n 疗程疗程6 6天，第天，第7 7天进行疗效评价。天进行疗效评价。 黄小明等.感咳双清胶囊治疗儿童急性上呼吸道感染的临床研究.中国创伤杂志.2008,3（2）：23-25 抗病毒药物的研究现状 黄小明等.感咳双清胶囊治疗儿童急性上呼吸道感染的临床研究.中国创伤杂志.2008,3（2）：23-25 不同临床特点患儿痊愈时间比较（XS） 5.26 0.474.421.18* 164伴血象高患儿痊愈时间 5.06 0.87*3.521.13* 140伴发热患儿痊愈时间 4.73 1.62*3.501.60*324 所有患儿痊愈时间 对照组治疗组n 注：*为治疗组与对照组比较P0.05；*为治疗组与对照组比较P0.01 100 2468 20 40 60 80 0 感咳双清 对照 累积