硕士学位论文-抗精神病药齐拉西酮的合成研究.pdf

、 目录 中文摘要 , 英文摘要 。 研究论文抗精神病药齐拉西酮的合成研究 前言 , , 材料与方法 结果 附图 , 讨论 结论 参考文献 。 综述抗精神病药物的研究进展 致谢 个人简历 , , , , 二 , , 少 中文摘要 非典型抗精神病药齐拉西酮的合成研究 摘要 精神分裂症是精神类疾病中的常见病 , 它可以导致思 维 、 感知 、 感情和意志的紊乱 。 精神分裂症给患者的生活带 来了巨大痛苦 。 目前 , 全世界精神分裂症患者约占人口总数 的 , 其中绝大多数患者年龄在 礴 岁之间 。 其病因不 十分确定 , 但普遍认为是由于脑中多巴胺过量所致 。 年从第一个抗精神分裂症药物氯丙嗦的问世以来 , 很快出现了许多抗精神病药 , 如氟呱睫醇伍 、 三氟 拉嗽 找比 、 洛沙平即等 , 这些统称为典型 抗精神病药物 , 是当时治疗精神分裂症和其他精神疾病的一 线药物 。 它们的作用机制主要是阻断中枢神经系统多巴胺通 路中多巴胺受体的作用 。 然而这类药物对 一 的病人治 疗无效 , 对阴性症状也无明显效果 。 由于无选择性的阻断多 巴胺 跳受体 , 导致药源性锥体外系综合症 , 催乳素水 平增高和认知功能障碍 , 严重影响了患者服药的依从性 。 世纪年代初 , 出现了新型的抗精神病药物 , 如氯氮 平 、 奥氮平 、 利酷酮 、 哇 硫平明等 。 年代又出现了齐拉西酮 与阿立呱哇丽等 。 其不 良反应较轻 , 治疗症状较 广 , 称之为非典型抗精神病药物 , 也就是第二代抗精神病药 物 。 非典型抗精神病药与传统抗精神病药在作用机制上原则 性的区别是非典型抗精神病药同时阻断多巴胺受体和 一轻色胺 受体 。 而且 , 对 一经色胺 一 受体有很强 中文摘要 的选择性 , 因而对阴性症状有明显的疗效 。 基于临床研究所 得到的资料 , 非典型抗精神病药物主要具有下列个特点 对精神分裂症有比较好的疗效在改善阳性 、 阴性症状或 认知功能方面的治疗作用比较强较少或不会引起 不会因催乳素水平升高而导致内分泌不良反应 。 因此 , 新 一代非典型抗精神病药己经越来越广用泛的应用于临床 。 齐拉西酮为苯并异唆哇取代的呱嗦类非典型抗精神病 药物 , 化学名 一一一,一 苯并异唆吐 一一基卜一 呱嗦基 乙 基 一一 氯 一,一二氢一 助男 噪 一一酮盐酸盐, 由美国辉瑞制药公 司研制开发 , 年美国批准上市 。 本品对多巴胺 、 一 、 一、一 和肾上腺素受体的亲和性都很强 , 对组胺受体的亲和性为中等程度 。 本品与传统抗精神病药 物相比 , 能有效治疗精神分裂症阴性 、 阳性症状 , 同时几乎 不引起和认知障碍 , 使用过程中未见病人体重增加 。 而 且本品是第一个以速效肌肉注射剂型上市的非典型抗精神 病药物 。 目的合成抗精神病药齐拉西酮 , 并对其工艺进行优化 , 利用药物化学拼合原理合成类似物 。 方法该化合物合成涉及两个重要中间体共步 。 首先以, 一 二硫苯甲酸为起始原料经步反应生成 一一呱 嗦卜 , 一苯并唆哇 。 以 , 一三氯苯为起始原料经 步反 应生成 一氯一一一氯 乙基卜 一叼睬 酮 。 和缩合得到 最终产物 一一一 , 一苯并异唾哩一一基一呱嗦基 乙基 一一氯 一 , 一二氢一 助召 垛 一一酮 齐拉西酮 。 和缩合得到 新化 合物 一一一,一 苯并异 噬 哩 一一 基卜 一 呱嗦基丁氧 基 一 , 一二 氢 一 助 一哇 诺酮 。 中文摘要 结果按照设计的工艺路线完成了反应 , 并对其进行了 优化 , 合成了一个新的衍生物 。 合成最终产物熔点为 一 , 与文 献报道相符 。 一, , , , 姚践眺 , 玩 , , 综合 以上分析 , 初步确认产物为齐拉西酮 。 衍生物 一【一 砰 一,一苯并异噬 哇 一一 基 一 呱嗦基丁氧基 一, 二氢 一一 哇诺酮 ,一 。 , , , , , , , , 户 , 有待进一步确认其结构和药理活性实验 。 结论 所采用 的齐拉西酮的合成路线原料易得 , 操作简便 , 中 间体性质稳定 , 后处理容易 , 产品易纯化 , 是一条比较 理想的路线 。 在, 一 二硫苯乙睛的合成中 , 按照文献报道 , 和 在 反应 , 得到红色勃稠油状物 , 未得到产物 。 而在 反应 小时 , 得到黄色固体 , 熔点与文献一致 。 但反应收率不及原文献高 , 有待进一步研究 。 在 , 一 二氟 一一 氯硝基苯的合成中 , 文献报道以 为溶剂 , 加入化合物 、 干燥的氟化钾粉末和十六烷基 三甲基澳化按 。 于 搅拌反应 个小时 , 按照该方 中文摘要 法重复多次收率均在左右 。 于是参考文献 方法 , 改溶剂为二 甲基亚飒 , 反应 小时 , 处理得黄色 液体 , 测沸点与文献相符 , 产率为 , 与文献产率 相比提高了 。 在 一氯一一叫噪酮一 一基 乙酸甲酷 的合成中 , 文献以冰 醋酸为溶剂 , 在高压下兰尼镍催化氢化 , 得目标化合物 。 此操作需高压 , 难度大 。 通过查阅文献和摸索条件 , 我 们用冰醋酸和粉来还原化合物 , 得到了化合 物 。 经 进行了确认 。 此方法原料廉价 , 操作 简便 , 适合工业规模化生产 。 用 一一 溟丙氧基 ,一 二氢 一 阅 一 喳咯酮与 一一 呱 嗦 卜 ,一 苯 并唾哇缩 合 , 成功 得 到了新化 合物 一一一,一 苯并异噬哇 一一基卜一 呱嗦基丁氧基卜 ,一 二氢 一 阅 一 哇诺酮 。 由于时间关系 , 没有进一步优化该反 应 。 在 一一 阱 一,一 苯并异唾哇 一一 基卜 一 呱嗦基 丙氧基卜 , 二氢 一 扔 一 哇诺酮的制备 中 , 先合成 一一 澳丙氧 基卜 ,一 二氢 一 哟 一喳 诺酮 , 然后与 一一 呱嗦卜 ,一苯 并唾哇反应小时得到黄色豁稠状液体 , 未得到产物 。 关键词齐拉西酮抗精神病药物合成精神分裂症 多巴胺受体 一轻色胺 受体 英文摘要 一 几 , 而 氏 一 , , , , 一一 田 田的 伍 , 叨 一 , , 英文摘要 , 即 , , 硕 一 朽甲 卫 一 , 一 丫 而 , , , , 一 肚 勺甲 , 而 一一一 , 一 一一一 一 一一一 ,一 一 去乙 一一 场 , 即 叭而 ,一, 一 , 召 英文摘要 , , , , 一 , 一 一 一, 一 一一 小 一一一,一一一 ,一一 一,一 , 一, 一一一一一一 ,一, 一【一【一,一一一 小 一 一,一一一 一 一一, , , , 英文摘要 , 姚 , , 一一一,一一一 小 一 一,一一一一 , 一 匕 , , , , , , 一 七 , , , , , 英文摘要 七 , 一 , 七 一【一 ,一一一 小 一一,一 功 一 , , 一 研究论丈 非典型抗精神病药齐拉西酮的合成研究 前 西 精神分裂症是精神类疾病中的常见病 , 它可以导致思 维 、 感知 、 感情和意志的紊乱 。 精神分裂症给患者的生活带 来了巨大痛苦 。 目前 , 全世界精神分裂症患者约占人口总数 的 , 其中绝大多数患者年龄在 一 岁之间 。 其病因 不十分确定 , 但普遍认为是由于脑中多巴胺过量所致 。 年从第一个抗精神分裂症药物氯丙嗦的问世以来 , 很快出现了许多抗精神病药 , 如氟呱吮醇 、 三氟 拉嗦 、 洛沙平 。 等 , 这些统称为典型 抗精神病药物 。 是当时治疗精神分裂症和其他精神疾病的一 线药物 。 它们的作用机制主要是阻断中枢神经系统多巴胺通 路中多巴胺受体的作用 。 然而这类药物对 一 的病人治 疗无效, , 对阴性症状也无明显效果 。 由于无选择性的阻断 多巴胺受体 , 导致药源性锥体外系综合症 , 催乳素 水平增高和认知功能障碍 , 严重影响了患者的服药的依从 性 。 世纪年代初 , 出现了新型的抗精神病药物 , 如氯氮 平即 、 奥氮平即 、 利酷酮 、 喳 硫平职等 。 年代又出现了齐拉西酮 与阿立呱哇等 , 其不 良反应较轻 , 治疗症状较 广 , 称之为非典型抗精神病药物 , 也就是第二代抗精神病药 物 。 非典型抗精神病药与传统抗精神病药作用机制上的原则 性的区别是非典型抗精神病药同时阻断多巴胺受体和 研究论文 一经色胺 一 受体 。 此外 , 非典型抗精神病药物的作用 还具有一定程度的解剖学区域性 , 能改变边缘系统和额叶皮 质的神经化学活动 , 而对纹状体的作用非常小 。 基于临床研 究得到的资料 , 非典型抗精神病药物具有下列个特点 对精神分裂症有比较好的疗效在改善阳性 、 阴性症状或认 知功能方面的治疗作用比较强较少或不会引起 不会因催乳素水平升高而导致内分泌不良反应 , 如月经紊乱 、 溢乳等 。 新一代非典型抗精神病药己经越来越广用泛的应用 于临床 。 在改善精神分裂症的阳性 、 阴性症状以及安全性 、 耐受性 、 发生率等方面 , 他们明显优于传统抗精神病药 物 , 可以说这类新药的出现是精神分裂症药物治疗史上的一 大进步 。 齐拉西酮为苯并异唾哇取代的呱嚓类非典型抗精神病 药物 , 化学名 一【一一,一苯并异唾哇一一基一 呱嚓基 乙 基 一一氯一,一二氢一 洲男 睬 一一酮 盐酸盐 , 由美国辉瑞制药公 司研制开发 , 已在美国和很多欧洲国家获准上市 。 本品对多 巴胺 、一、一 、 、 一 和 , 肾上腺素受体的亲和 性都很强 , 对组胺受体的亲和性为中等程度 。 本品同传统抗 精神病药物相比能有效治疗精神分裂症阴性 、 阳性症状 , 同 时几乎不引起和认知障碍 , 使用过程中未见病人体重增 加 。 而且本品是第一个以速效肌肉注射剂型上市的非典型 抗精神病药物 。 该药延长间期的作用强于其他非典型抗精 神病药 , 因而有可能引起心率失常 , 用药时应进行监 测 。 综合有关资料 , 齐拉西酮主要有以下种合成方法 研究论文 以, 一 二氯 一一硝基 甲苯为起始原料 , 经步反应得到目 标化合物 。 ” 众 一 吐 一 一 喇 月卜 一 一叮 卜 ,一 盆一 一 门卜 寡 玖 , 一 一 一 卜 寡 。 , , “、一 厂飞全 气 、勺 、 ,义毛 产 。八 、一一 、一了 一 , ” 丹 。 尸冲人 寡 。买淤 鑫 。抓黔 一 刁卜 、 寡 。 、称 沂 。 首先分别合成两个重要中间体和 , 两者再缩合得到 目标化合物 。 中间体的合成 、 研究论文 以 一 欢 ,、协 尸、认夕 袂声 一尺 洲、 一一臼卜 一 一一一一一一一 卜 联丁 饥 杏 一心 眨能 中间体的合成 一 叼噪二酮为原料合成中间体 八丈一 产 一丈二一 一争 卜 人 、夕必、汀 七。 ” 。义 尹 止、叮 叮 一 勺卜 , 一 卜 日 家 研究论文 以, , 一三氯硝基苯为原料合成 中间体 玖 仇 民 心认 止竺一 下 丫 广火 名尹 仪 一叫 一 门 勿卜 日 汹 殆 洲 卜 仇 三匹互今 多 竺竺生今 仇 和缩合得到齐拉西酮 肠 、, 一二二补 、 研究论文 我们参照第种合成方法设计了一条齐拉西酮的合成路 线 。 与其他路线相比 , 原料廉价 , 操作简单 , 中间体性质稳 定 , 所用试剂毒性小 , 适合工业化生产 , 是现阶段的比较理 想的合成路线 。 本实验主要进行了以下研究 按照上述工艺完成 了齐拉西酮的合成并进行了工艺改进 , 使之更适合工业生产 。 利用齐拉西酮的重要中间体合成了一个新化合物 。 材料与方法 材料 主要仪器 一 大功率电动搅拌器常州国华电器有限公司 型电热恒温鼓风干燥箱上海福玛实验设备有限公司 一 循环水式真空泵郑州长城科工贸有限公司 一 集热式恒温加热磁力搅拌器郑州长城科工贸有限 公司 紫外分析仪上海科艺光学仪器厂 型熔点测定仪天津大学精密仪器厂 各种型号标准口玻璃仪器上海玻璃仪器厂 确 一 型核磁共振仪 协 型核磁共振仪 高效液相色谱仪 , 自动进样器 , 配有泵和 二极管阵列检测器美国 色谱柱 研究论文 主要试剂及规格 乙酸乙酷 、 石油醚 、 乙醇 、 无水乙醇 、 异丙醇 、 异丙醇 、 氨水 、 甲苯 、 二氯甲烷 、 四氯化碳 、 甲醇 、 浓盐酸 、 氢澳酸 、 三乙胺 、 任 、 丙二酸二乙酷 、 冰醋酸 、 浓 盐酸 、 浓硫酸 、 浓硝酸 、 三氯氧磷 、 碳酸钠 、 氯化钠 、 氯化 钾 、 , 一二硫苯 甲酸 、 无水呱嗦 、 十六烷基三 甲基澳化馁 、 氢氧化钾 、 金属钠 、 铁粉 、 无 水硫酸钠 、 碳酸钾 、 碘化钾 、 三苯基麟 、 , , 一三 氯苯 、 , 二澳丙烷 、 活性碳 、 硅胶等以上试剂均为分析纯或化 学纯 合成工艺路线 一一呱嗦卜,一苯并唾哇 的合成 。 以牙甲苯 一一一一臼卜 一一臼卜 去 心 。 , 卜月人 一 一一一一刁卜 内心 , 乏又 妙瓤 一氯一氯 乙基卜 一叼噪酮 的合成 、 研究论文 分 乌 月 众 勺卜 兀 一 一门卜 娜工 资 日“。 产 一 一 一一一翎卜 杯工 产 一 日 工议 “日。日 一 丝互今 。 牡汉产 一 买 吸 叫月卜 卜 闷卜 , 与 一 一一 一 入 诀岁 齐拉西酮的制备 厂 拳了 ” 一 以 、之 。 , 一一一,一 苯并异唆哇 一一 基卜 一 呱嚓基丁氧基卜 ,一 二 , 纵 助 一哇咯酮 的制备 研究论文 厂一入 八才丫 “ ” “ 。 贬 尹长犷 一一一,一 苯并异噬哇 一一基卜一 呱嗦基 丙氧基 一,一 二 氢 一 哟 一哇诺酮 的制备 吸 , 粗 厂 一入 八冷了 一 ”公 让 护 、, “ 实验方法 一一呱嗦升,一苯并唆 哇的制备 , 一二硫苯 甲酞胺的制备【 ”】 研究论文 在装有带气体回收装置 回流冷凝管 、 温度计的 三口瓶中 , 加入 , 几二硫苯甲酸 、 , 甲苯 , 加热到 , 漫漫滴加 , 分钟后完全溶解 , 反应液成棕色 , 并有大量 气体产生 , 继续反应小时 , 检测反应 , 板 , 展开剂石油醚 乙酸乙酷 冰醋酸 , 二 。 停止加热 , 冷却 。 减压浓缩至原体积的 , 出现 黄色晶体 , 加入甲苯 , 继续浓缩至近干 , 冷却至室温 , 抽滤得棕黄色 ,一 二硫苯甲酞氯固体 。 将滤出的固体慢 漫加 入到冷至 的 氨水中 , 立即出现淡 黄色沉淀 , 室温下搅拌反应小时 。 加入 , 于 一 搅拌 , 黄色沉淀逐渐消失 , 反应液呈棕色 , 继续 反应小时 , 冷却 。 过滤出不溶物 , 滤液用浓盐酸酸化后 , 析出白色固体 , 抽滤 , 水洗得化合物粗品白色固体 。 收率 , 娜 一 文献收率 , 一。 , 一二硫苯 乙睛的制备【 ”】 在装有回流冷凝管 、 温度计的三 口瓶中 , 加入 ,一二硫苯 甲酞胺 , 反应过程中放热 , 保持 反应 小时 , 检测反应 板 , 展开剂石油醚 乙酸乙醋 , 。 反应完毕后溶液呈深黄色 , 冷却至室温 , 冰解除去过量 。 用乙酸乙酷萃取 , 合并有机层 , 有机层用 的水溶液洗涤至中性 , 用饱和食盐水 洗涤 , 有机层用无水硫酸钠干燥过夜 。 蒸去乙酸乙酷 , 用乙 醇重结晶的棕黄色固体 , 收率 ,一 文献 ,一 。 研究论文 一一呱嗦卜,一苯并异唾哇 的制备【 川 在装有回流冷凝管 、 温度计的三口瓶中 , 加入 ,一二硫苯乙睛, 无水呱嗦 , 一 , 异丙醇。 卫 , 在 从保护下加热到 时 , 固体完全溶解 , 继续加热到 反应 小时 , , 检测反应 , 板 , 展开剂 二氯甲烷异丙醇氨水 ,。 搅拌降温 到 一 , 加入水 , 继续搅拌降温到 一 , 减压 浓缩至原来的一半 , 加入而水和的混合液 , 室温 静置半小时 。 用硅藻十减压过滤 , 除去反应中产生的硫化物 , 滤饼用水 卜 洗涤 , 滤液用甲苯萃取 , 分离 。 水层用而甲苯洗涤 , 合并甲苯层 , 水洗 , 活性炭脱色 。 浓缩至而 , 加入 卫 。 浓盐酸调值到 一 , 出现 白色固体 , 冷藏 。 抽滤得 一一呱嗦卜,一苯并异 唆哇盐酸盐 , 收率 , 哪 一 。 用溶液中和后得淡黄色固体 一一 呱嗦卜 , 苯并异唆哇娜 一 。 不叹吸 , , , , , 全 , 打 , 为旧 , , 玩 见附图 一 文献收 率 ,一 。 一氯一 氯乙基卜 一叼睬酮路线 ,一三氯硝基苯 的制备 在装有回流冷凝管 、 温度计的三 口瓶中 , 加入浓 硝酸和浓硫酸 , 在搅拌下分次加入 , , 一三氯苯 , 反应剧烈放热 , 控制温度不超过 , 加 完后 保温 小时 , 检测反应 , 板 , 研究论文 展开剂石油醚 乙酸乙酷二 ,。 在搅拌下 将反应液倾入冰水中 , 析出淡黄色固体 , 过滤 , 水洗 , 千燥 。 用乙醇重结晶 , 得化合物白色针状结晶 , 收 率 ,一 文献收率 , 娜 一 。 ,一 二氟 一一氯硝基苯 的制备 在装有回流冷凝管 、 温度计和干燥管的三口瓶 中 , 加入 ,一三 氯硝基苯 一 , 干燥并经充 分研磨的氟化钾粉末 , 十六烷基三甲基澳 化按和二甲基亚矾 , 于 搅拌反 应 , 反应液慢慢变成棕色 。 检测反应进程 , 板 , 展开剂石油醚二氯甲烷二件 , 二 , 紫外显色 。 反应进行小时 , 绝大部分原料反应完毕 , 继 续延长反应时间 , 产物没有明显增多 , 所以确定反应时间为 小时 。 反应完成后冷却 , 加蒸馏水稀释 , 乙酸乙 酷萃取 , 合并有机层 , 用饱和食盐水洗 涤 , 无水硫酸钠干燥过夜 。 蒸除乙酸乙酷 , 减压蒸馏 , 收集 的馏份 , 得, 一二 氟 一一氯硝基苯 淡黄色透明 液体 名 , 产率 。 文献收率 , 二 一 氯 一一硝基一,一苯二 丙二酸四乙醋的制备 在装有回流冷凝管 、 温度计和干燥管的而圆底瓶 中 , 加入金属钠和 而无水乙醇 , 反应至 金属钠消失 , 减压蒸除过量乙醇得白色乙醇钠固体 。 加入丙 二酸二乙酷 , 加热使乙醇钠溶解后 , 减压蒸 去反应中产生的乙醇 , 得白色内二酸二乙酷钠 。 在丙二酸二 份 乙酷钠中加入 研 和, 一 二氟 一一 氯硝基苯 研究论文 , 溶液立刻呈深红色 , 于 搅拌反应 小时 , 检测反应进程 , 板 , 展开剂石油醚 乙酸 乙酷二 , 紫外显色 , 反应小时 , 原料基 本消失 。 冷却 , 用酸化 , 除去过量丙二酸二乙酷 钠 , 加水稀释 , 乙酸乙酷 提取 , 合并有机层 , 再用饱和食盐水而洗涤 , 用无水硫酸钠干燥过夜 , 蒸去乙酸乙醋 , 得 一氯一一硝基一,一苯二 丙二酸四乙醋粗品 , 为棕色油状液体 , 未经精制直接用于下步反应 。 一氯一一硝基一 ,一苯二 丙酸的制备 ” 在装有回流冷凝管 、 温度计的圆底瓶中 , 加入 一氯一硝基一,一苯二 丙二酸四乙酷与的 而和冰醋酸 , 加热回流小时 , 检测反应 板 , 展 开剂石油醚 乙酸乙酷 冰醋酸 二 巧 ,。 冷却 , 减压蒸馏除去过量的冰醋酸 , 而后用乙酸乙酷提取 , 合并有机层 , 再用 饱和食盐水洗涤 , 用无水硫酸钠干燥过夜后蒸去乙酸乙酷 , 得棕色固体 。 用石油醚 一 乙酸乙酷 重结晶得 一氯一 硝基 一,一苯二 丙酸黄色固体 。 哪 一, 两步 产率 。 文献收率 , 一 一氯一一硝基一,一二 乙酸甲酷基苯 的制备 ” 在装有回流冷凝管 、 温度计的圆底瓶中 , 加入 一氯一一硝基一,一 苯二丙酸和甲醇 , 溶解后 , 边搅拌边慢慢加入而 , 室温反应小时 , 检测反应板 , 展开剂石油醚 乙酸乙 酷 , 。 用 正 溶液中和 , 减压浓 缩除去甲醇 , 残余物用乙酸乙酷 呐提取 , 饱和食盐 研究论文 水洗涤 , 用无水硫酸钠千燥过夜 , 蒸去乙酸乙酚 , 残余物用甲醇重结晶 , 活性碳脱色 , 得 一氯一一硝基一,一 二乙 酸甲酷基苯的白色晶体 , 一, 产率 。 文献收率 ,一 一氯一一叼睬酮一一基 乙酸甲酷 的制备 在装有回流冷凝管 、 温度计的圆底瓶中 , 加入 一氯一一硝基一,一 二乙酸甲酷基苯和 的醋酸 , 加热至 反应物完全溶解 , 加入铁粉 , 保持温度搅拌反应小时 , 检测反应进程 , 板 , 展开剂石油醚 乙酸乙醋二卜 , 二 , 紫外显色 , 原料已经基本消失 。 反应完毕后 , 冷却 , 滤除过 量铁粉 , 滤液浓缩除去过量醋酸 。 乙酸乙醋 提取 , 饱和食盐水洗涤 , 用无水硫酸钠干燥过夜 , 蒸去 乙酸乙醋 , 加 乙醇溶解 , 活性炭脱色 , 蒸去乙醇得 氯 一一 叫噪 酮 一一 基 乙酸甲酷 的 白色固体 , 一, 产率 。 , , , , , 衍 , 见附图 一 文 献收率 , 娜 一 。 一氯一一一经 乙基卜 一叼 垛酮的制备【 在装有回流冷凝管 、 温度计的圆底瓶中 , 加入 场 、 干燥和 , 剧烈搅拌下 , 回流反应小时 , 反应液成白色乳浊液 。 然后将 一 氯 一一 叼噪酮 一一基 乙酸甲酷 及 加到反应液中 , 继续回流反应 叼咐 。 检测反应板 , 展开剂石油醚 乙 研究论文 酸乙酷 ,。 反应液用的中和 , 浓缩至原体积的 , 用乙酸乙醋提取 , 饱和食盐 水洗涤 , 用无水硫酸钠干燥过夜 。 蒸去乙酸乙酷 , 活性炭脱色 , 得 一 氯 一一一 经乙基卜 一 叼垛酮的白色固体 ,一, 产率文献产率 , 一 。 一 氯 一一一 氯乙基升 一 叼噪酮的制备【 ” 在装有回流冷凝管 、 温度计的圆底瓶中 , 加入 一 氯 一 “ 一经 乙基卜 一口 引睬酮 、 三苯基麟 、 和 , 回流反应小时 , 检测反应板 , 展开剂石油醚 乙酸乙 酷 , 。 反应液浓缩 , 乙酸乙酷 萃取 , 饱和食盐水洗涤 , 蒸去乙酸乙醋得淡红色 固体 , 硅胶柱层析石油醚 乙酸乙醋二卜 邝得 一 氯 一一 氯乙基卜 一 口 引噪酮白色固体 ,一, 产 率 。 一 比 , , , 王 见附图 一 文献产率 , 一 。 齐拉西酮的制备【 在装有回流冷凝管 、 温度计的圆底瓶中 , 加入 , 和水 ,一一 呱嗦卜 , 苯并异噬 哇盐酸盐和 一 氯 一一一 氯乙基 一 引 噪酮 , 加热至回流反应小时 , 检 测反应板 , 展开剂石油醚四氢吠喃二 , 。 反应中产生棕色固体 , 冷却到室温 , 抽 ,勺、 研究论文 滤得棕色固体 , 水洗 , 乙醇 洗涤 , 干燥 得黄色齐拉西酮 ,一, 产率 。 , 一一, , , , 践 , , , 见附图 一 文献产率 ,一 。 一一 砰 一,一 苯并异曝陛 一一 基卜 一 呱嗦基 丁氧基卜 ,一 二 氢 一 功 一哇 诺酮的制备 在装有回流冷凝管 、 温度计的圆底瓶中 , 加入 一一 呱嚓小 ,一 苯并异曝哇 、一一 澳丁氧 基卜 ,一 二氢 一 升喳唠酮 , 和 , 于 搅拌反应 , 检测反应进 程 , 板 , 展开剂石油醚 乙酸乙酷 , 。 紫外显色 , 反应进行小时时原料已经基本消失 。 停止反应 , 冷却 , 用水稀释 , 冷藏小时出现淡黄色 固体 。 抽滤 , 水洗得淡黄色固体为 一一一,一 苯并异 曝哇 一一 基升 一 呱嚓基丁氧基 ,一 二氢 一一 喳诺酮粗 品 ,一, 产率 。 , , , , , 户 , , 旧 见附图 一 一一一,一 苯并异曝哇 一一 基卜 一 呱嗦基丙氧基 一 ,一 二氢 研究论文 一 哟 一吟睹酮 的制备 一一浪丙氧基一,一二 氢 一 哟 一哇诺酮 的制备 在装有回流冷凝管 、 温度计的而圆底瓶中 , 加入 一轻基一,一 二氢 一 功 一哇诺酮,一 二滨 丙烷 , 溶于 水中 , 再加入 , 于 搅拌反应 , 检测反应 进程 , 板 , 展开剂石油醚 乙酸乙酷二 , 户 , 紫外显色 , 反应进行小时 , 大部分原料 己经反应 , 若继续反应 , 杂质斑点加深并出现新的杂质斑点 , 所以确定反应时间为小时 。 停止反应 , 加入水稀释 , 乙酸乙酷 提取 , 合并有机层 , 用饱和食盐水 洗涤 , 无水硫酸钠干燥过夜 。 过滤 , 滤液减压蒸馏除去溶 剂 , 剩余物用乙醇重结晶得 一一 澳丙氧基卜 ,一 二氢 一 功 一哇 诺酮白色固体 , 产率 , 娜 一 。 结 构未经确认 一一一,一 苯并异唆哇 一一基卜一 呱嗦基 丙氧基 一 , 一 二 氢 一 归 一哇诺酮 的制备 在装有回流冷凝管 、 温度计的 而圆底瓶中 , 加入 一一 砂民嗦卜 , 一 苯并德哇 、 一一 澳丙氧 基 ,一 二氢 一一哇 诺酮 , 处 , 和 任 , 于 搅拌反应 , 检测反应进 程 , 板 , 展开剂石油醚 乙酸乙酷二 , 紫外显色 , 反应进行小时时原料已经基本消失 , 出现新斑 点 , 风二 。 停止反应 , 冷却 , 用水稀释 , 用乙酸乙 醋提取 , 饱和食盐水洗涤 , 蒸去溶剂得 到淡黄色豁稠状液体 , 经检测与目标化合物不符 。 ,、 研究论文 结果 , , 按照工艺路线完成了反应 , 并对其进行了优化 , 合成了 一个衍生物 。 合成最终产物熔点为 一 , 与文献 报道相符 。 归属如下 侧叹 一, 一,一,一, ,一,一,一, ,一,一,一, ,一 综合 以上分析 , 确认产物为齐拉西酮 。 一 , 研究论文 一 一 一,一苯并异唆吐一一基卜一 呱嗦基丁氧基】 一,一 二 氢 一 助 一喳诺酮 类似物 一 【 一 【 一,一 苯并异噬哇 一一 基卜 一 呱嗦基丁氧 基 一,一二 氢 一 似卜哇诺酮 ,一 , 。 归属如 下 丑入且 , 。 ,一, ,一,一,一, ,一, 一 ,一 , , 确 , , ,一赶, , 确 ,一打, ,沪,确,确 初步 确定产物为 。 研究论文 附图 比 芝 。 工 二一 妙 以 研究论文 比 芝 之忿 。 二卜 创 助一山 研 究论文 研究论文 闪一国 芝 之口 。 二卜 欢 卿 山 、 研究论文 臼 国 芝 之工 公 二 叭 妙 吸 研究论文 口 国叼乙之口 二卜 助一陌 ,、 研究论文 艺 名 芝 口 。 月 卜 助妈 研究论文 艺 国 芝 之工 公 卜 洲 山 、 研究论文 寸一国 芝 之 口 。 国 切妈 研究论文 。 一巴 乃 名 芝 之 工 公 二 一 沙 妈 、气 研究论文 。口。 一巴 乃 国 芝 之 忿 公 二卜 二 沙 妈 研究论文 。 一 戈 国 芝 之 忿 公 月卜 闪一 切妈 , 研究论文 一国 芝 之 忿 。 二 口 沙 妈 研究论文 分 名 芝 之口 卜 寸一 沙 妈 研究论文 分 州 芝 之 国 公 二卜 口 沙 闷 研究论文 讨论 在, 一二硫苯 甲酞胺的合成中 , 文献方法是, 一 二硫苯 甲酸用酞化后将氨水直接加入 ,一 二硫苯甲酞氯 的甲苯溶液中 , 在实际操作中发现反应产物中含有大量 杂质 , 估计是在加入过程中 ,一二硫苯甲酞氯和氨水中 的水分发生水解反应产生 , 一 二硫苯甲酸 , 导致产率降 低 。 而且, 一 二硫苯甲酞氯在甲苯中的溶解度很小 , 需 加热才能全部溶解 , 在这样的高温状态下加入氨水反应 过于剧烈 , 而且杂质增多 。 于是我们把, 一 二硫苯甲酞 氯以固体的形式分次加入氨水反应 , 使得杂质 , 一 二硫 苯甲酸减少 , 提高了产率 。 在, 一二硫苯 乙睛的合成中 , 文献报道的反应温度是 , 但在实际的试验中 , 按照文献温度反应后 , 反应液 颜色呈黑色 , 倾入冰水中冰解 , 乙酸乙酷提取 , 然后用 的水溶液洗涤至中性 , 用饱和食盐水洗涤 , 干燥后蒸去乙酸乙酷 , 最后只得到红色豁稠油状物 , 没 有固体析出 , 检测 , 板 , 展开剂石 油醚 乙酸乙酷显示反应杂质很多 。 于是我们 对反应温度进行了研究 , 分别在 、 、 进行 反应 。 在 反应 小时 , 检测反应 , 发现反应液 有大量原料 , 几乎没有产物 , 延长反应时间没有变 化在 反应 小时后 , 反应液呈黑色 , 检测发 现有大量杂质出现 , 处理后得深红色油状液体 , 未出现 固体在 反应小时 , 反应液呈深黄色 , 处理得黄 色固体 , 测熔点与文献一致 。 于是确定反应温度为 研究论文 反应小时 。 但产物收率不及原文献高 , 有待进一步研 究 。 在, 一 二氟 一一 氯硝基苯的合成中 , 文献报道以为溶 剂 , 加入化合物 , 干燥的氟化钾和十六烷基三甲基澳 化钱 , 于 搅拌反应 个小时后乙酸乙酷萃取 , 水 蒸气蒸馏 , 再减压蒸馏出, 一 二氟 一一 氯硝基苯 。 但是按 照上述方法操作 , 反应小时后 , 检测反应进程 , 板 , 展开剂石油醚二氯甲烷 , 紫外显色 , 发现大部分原料未反应 , 延长反应至小时 , 检测发现反应进程没有明显变化 , 仍有大量原料未 反应 。 于是参考文献 的方法 , 将溶剂改为二甲基亚飒 , 反应 小时 , 检测反应进程 , 紫外显色 , 反 应进行小时 , 大部分原料己反应 , 加蒸馏水稀释 , 乙 酸乙酷萃取 , 用饱和食盐水洗涤 , 减压蒸馏得 黄色液体 , 测沸点与文献相符 , 最后产率为 , 与 文献产率相比提高了 。 在 一 氯 一一硝 基 一,一 苯二丙二酸四乙酷和 一 氯 一一 硝基 一,一 苯二丙酸的合成中 , 按照有关文献制备丙二酸二 乙醋钠 , 将金属钠切成细丝 , 加入干燥的无水乙醇中 , 反应至金属钠消失 , 然后在冰浴的条件下慢慢加入等量 丙二酸二乙酷 , 加完后蒸除过量的乙醇得白色丙二酸二 乙酷钠固体 。 在丙二酸二乙酷钠中加入和化合物 , 搅拌反应小时 , 检测反应进程 , 板 , 展开剂石油醚 乙酸乙酷二 , 紫 外显色 , 有大部分原料反应 , 延长反应时间到小时 , 检测反应进程无变化 。 处理得棕色油状液体 , 继续 研究论文 进行下一步反应 , 加入盐酸和醋酸加热回流反应 小时 , 处理得棕色油状液体 , 放置未出现固体 。 经过不 断摸索 , 发现在制备丙二酸二乙酷钠时 , 将金属钠加入 无水乙醇中 , 反应至金属钠消失 , 减压蒸除过量乙醇得 白色乙醇钠固体 。 加入丙二酸二乙酷 , 加热使乙醇钠溶 解后 , 减压蒸馏蒸去反应产生的乙醇 , 得白色丙二酸二 乙酷钠 , 之后操作不变 , 最后处理得 一 氯 一一硝基一,一 苯 二丙酸深黄色固体 。 但反应收率不及原文献高 , 有待 进一步研究 。 在 一氯一一叫噪酮一一基 乙酸甲酷 合成中 , 文献报道以 冰醋酸为溶剂 , 兰尼镍催化氢化 , 在下反应小时 后 , 滤出催化剂 , 蒸除过量醋酸 , 剩余物用异丙醇重结 晶 , 得 一 氯 一一 叫噪酮 一一基 乙酸甲酷 。 此方法操作困 难 , 试验室没有高压漫 , 不能进行高压操作 , 所以对此 方法进行了改进 。 通过查阅有关文献 ” , 我们首先用 粉和在 乙醇中进行反应 , 回流反应小时 , 处理得白色固体 , 测熔点于文献不符 。 估计是由于 的酸性太强而且长时间回流反应 , 使酷键断裂生成酸 。 于是我们将改为冰醋酸 , 于 时 , 加入 粉 , 保持温度搅拌反应小时 , 检测反应进程 , 板 , 展开剂石油醚 乙酸乙酷二 , 紫外显色 , 反应进行小时时原料己经基本消失 , 所以 确定反应 时间为小时 。 处 理得白色固体 。 结构经 一 鉴定为目标化合物 。 此方法原料廉价 , 操作简 便 , 适合工业化规模生产 。 在 一一一,一 苯并异唆哩 一一 基卜 一 呱嗦基丁氧基 一, 研究论 文 二氢 一 卿 一 喳咯酮的制备中 , 参考文献方法 “ , 以乙 睛为溶剂 , 将 、 一一 澳丙氧基 ,一 二氢 一 功 哇诺酮和 一一呱嗦升,一苯并唾哇 搅拌回流反应 小时 , 冷却后滤出过量 贬 和 , 滤液蒸除溶剂得 黄色固体 , 产率 。 改用作为反应溶剂 , 搅拌反应 小时 , 检测石油醚 乙酸乙酷二 , 原料点消失 。 处理得黄色固体 , 产率 , 与用甲基 异丁酮为溶剂相比 , 产率略有提高 。 在 一一 澳丙氧基卜 ,一 二氢 一 网 一 哇偌酮的制备中 , 参考 有关文献 , 将 一轻 基 一,一二 氢 一 功 一 喳咯酮 , 一 二澳丙 烷 , 和加入和水中 , 于搅拌反应 , 检测反应进程 , 板 , 展开剂石油醚 乙酸乙醋二 , 紫外显色 , 反应进行小时 , 只有 有少量原料反应 , 继续延长反应时间 , 产物未见增加 , 出现杂质点 , 处理后产率左右 。 经过摸索改变加料 顺序 , 将 一轻基一,一 二氢 一 娜 一 哇诺酮和加入少量 水中 , 微微加热使其溶解 , 然后加入 ,一 二澳丙烷 、 和 , 搅拌反应小时 , 检测反应进程 , 板 , 展开剂石油醚 乙酸乙醋 卜 , 紫 外显色 , 反应进行时 , 有绝大部分原料反应 , 继续延 长反应时间 , 产物斑点未见明显变化 , 而且出现杂质点 , 确定反应时间为小时 。 在 一一一,一 苯并异噬哇 一一 基卜 一 呱嚓基丙氧基卜 , 二氢 一 功 一哇 诺酮的制备中 , 参考文献【 , 以为溶 剂加入化合物 一一 澳丙氧基升 ,一 二氢 一 功 一 喳诺酮 , 奋 和 , 搅拌反应 小时 。 冷却后用水稀释 , 研究论文 用乙酸乙酷提取 , 饱和食盐水洗涤 , 蒸去溶剂得到淡黄 色豁稠物 。 由于时间关系 , 没有对此反应进行近一步研 究 。 结论 所采用的齐拉西酮的合成路线原料易得 , 操作简便 , 中 间体性质稳定 , 后处理容易 , 产品易纯化 , 是一条比较 理想的路线 。 在, 一 二硫苯乙睛的合成中 , 按照文献报道 , 和 在 反应 , 得到红色勃稠油状物 , 未得到产物 。 而在 反应 小时 , 得到黄色固体 , 熔点与文献一致 。 但反应收率不及原文献高 , 有待进一步研究 。 在, 一 二氟 一一 氯硝基苯的合成中 , 文献报道以 为溶剂 , 加入化合物 、 干燥的氟化钾粉末和十六烷基 三甲基澳化按 , 于 搅拌反应 个小时 , 按照该方 法重复多次收率均在左右 。 于是参考文献 方法 , 改溶剂为二 甲基亚飒 , 反应 小时 , 处理得黄色 液体 , 测沸点与文献相符 , 产率为 , 与文献产率 相比提高了 。 在 一氯一一叫噪酮一一基 乙酸甲酷 的合成中 , 文献以冰 醋酸为溶剂 , 在高压下兰尼镍催化氢化 , 得目标化合物 。 此操作需高压 , 难度大 。 通过查阅文献和摸索条件 , 我 们用冰醋酸和粉来还原化合物 , 成功的得到 了该化合物 。 经 进行了确认 。 此方法原料廉 价 , 操作简便 , 适合工业规模化生产 。 研究论文 用 一一 澳丙氧基卜 ,一 二氢 一 功 一 喳咯酮与 一一 呱 嗦卜 ,一 苯并 曝哇缩合成功得到了新化 合物 一一【一,一 苯并异曝哇 一一 基卜 一 呱嗦基丁氧基 一,一 二氢 一 卜喳诺酮 。 由于时间关系 , 没有进一步优化该反 应 。 在 一一一,一 苯并异曝哇 一一 基升 一 呱啧基丙氧基卜 , 二氢 一 哟 一 哇诺酮的制备中 , 先合 成 一一 溟丙氧 基 ,一 二氢 一 功 一 喳咯酮 , 然后与 一一 呱喇 一,一苯 并噬哇反应小时得到黄色勃稠状液体 , 未得到产物 。 参考文献 , , ,一 , ,一 认厄 , ,一 一 , , 一 , , 研究论文 一 , ,一 , ,一 , , , 一 且。 佐治几太郎 , 永田英夫 , 武藤雅之 一 氯 一,一苯并唾哇 的 合成方法 。 一一 一一一,一 飞 , 一 殷孟光 , 乌蓉芬 , 游开铭等氟苯水杨酸关键中间体 一 , 一 二氟苯胺 的制备中国医药工业 , , 一 巧, 娜 , 一一 一 , 一 一 , 研究论文 一一 , , , 一 , 为也讲 , 了 , 灿 一 歇 ,。 综述 综述 非典型抗精神病药物的研究进展 世纪年代出现了以氯丙嗦和氟呱 吮醇为代表的传统抗精神病药 , 用于治疗精神 分裂症和其他重症精神病 , 称为第一代抗精神病药 。 世纪 年代初出现氯氮平 即 、 奥氮平 即 、 利 酷酮等 , 年代又 出现了齐拉西酮 与阿立呱吐等新型的抗精神病药物 , 其不良反 应较轻 , 治疗症状较广 , 称之为非典型抗精神病药物 。 这些 药物由于其突出的疗效和安全性 , 现己成为抗精神病的一线 治疗药物 , 现将该类药物的临床应用及研究进展综述如卜 。 作用机制 非典型抗精神病药与传统抗精神病药的原则性的区别 是与受体的亲和力较低 , 而与其他精神受体的亲和力相对 较高 。 决定非典型抗精神病药物作用的药理学特征是在五经 色胺受体 一 ,一 。 与受体的 兀的比值 , 比值习为非典型抗精神病药物 , 比值 为典型的抗精神病药物 。 此外 , 非典型抗精神病药物的作用 还具有一定程度的解剖学区域性 , 能改变边缘系统和额叶皮 质的神经化学活动 , 而对纹状体的作用非常小【 。 治疗阴性症状的机制非典型抗精神病药物对精神分裂 症的阴性症状疗效显著 。 阴性症状与中枢 一功能的提高 以及多巴胺功能尤其是前额叶多巴胺功能的下降有关 。 传统 抗精神病药尽管也有一阻断作用 , 但 由于拮抗强度较低 综述 以及作用部位局限在中脑边缘和基底节 , 使其疗效欠佳 。 非 典型抗精神病药物的作用部位除了中脑边缘系统以外还有 前额叶 , 前额叶主要拮抗一受体 , 于是便解除了 一 对多巴胺受体 , 的抑制作用 , 调节前额叶多巴 胺使其恢复到正常水平 , 从而达到治疗阴性症状的目的 。 减少锥体外系反应即 , 的机 制发生的机制可能与阻断受体而使多巴胺功能低 下有关 。 非典型抗精神病药物能明显减少不良反应的发 生正是由于其能补偿这种作用 , 刺激从突触前膜向后膜 释放 , 增加神经元间隙中的水平 , 从而减轻了 。 另外 , 的发生还与 一 阻断比率有关 。 传统抗精神病 药物这一比率较小 , 易导致非典型抗精神病药物属于 强 一 阻断 弱阻断类型 , 比率较大 , 很少有 。 安全性和有效性 非典型抗精神病药物具有下列 个特点对精神分裂 症有比较好的疗效在改善阳性 、 阴性症状或认知功能方面 的治疗作用比较强较少或不引起不因催乳素水平 升高而导致内分泌不良反应加月经紊乱 、 溢乳等 。 研究已经证实了非典型抗精神病药的临床有效性 , 且产 生的危险性很小 , 较少有导致迟发性运动障碍的倾向 , 其耐受性较第一代药物好 。 由于安全性好 、 不良反应少 , 普 遍认为其应作为治疗精神分裂症的一线药物 , 且应在患者首 次发病时优先应用 。 抗精神病药物对多巴胺受体有阻断作用 。 这种阻断作 用如出现于中脑边缘系统即产生治疗作用如出现于黑质纹 状体系统 , 则出现不良作用 。 通常表现为急性肌张 综述 力障碍 , 静坐不能 , 巴金森氏综合征等 。 典型的抗精神病药 物均产生 。 研究表明 , 非典型抗精神病药物如喳硫平没 有与剂量相关的 , 剂量高达 酬 时也不会增 加 。 齐拉西酮 一, 次用于治疗精神分裂症和情感 分裂性障碍急性恶化的患者较安慰剂有效 , 其安全性和有效 性均较优良 , 只有剂量高达 酬 时才有可能出现 而呱罗匹隆 、 阿立呱哇和伊潘立酮很少发生 沙 。 持发性运动障碍 , 是抗精神病药 物的潜在的不良反应之一 。 有关非典型抗精神病药与发 生率关系的资料提示 , 低发生率的药物一般发生率也 较低 。 因此 , 新型的非典型抗精神病药的发生率可能很 低 。 血清催乳素水平增高的临床表现为乳房肿胀乳溢 , 月经 周期及性功能紊乱 。 在临床实践中 , 非典型抗精神病药物与 典型抗精神病药物相比很少致血清催乳素水平升高 。 不良反应 抗胆碱不 良作用抗精神病药物阻断 一受体而呈现阿托 品样作用 , 通常表现为便秘 、 口干 、 视力模糊 、 尿储留等 。 临床数据显示 , 奥氮平对 一受体有 中度阻断作用 , 可引起轻 微抗胆碱能不良反应 。 哇硫平的抗胆碱能不良反应作用较强 , 其他非典型药物无此不良反应 。 体质量增加据统计 , 约的精神病患者在长期服用 典型或非典型抗精神病药物后出现质量明显增加 , 提高了发 生高血压的危险性 , 它与心血管发病率紧密相关 , 且干扰了 精神病患考对治疗的依从性 。 所有非典型药物均不同程度地 引起质量增加 , 而齐拉西酮的作用相对较弱【 。 综迷 过度镇静与失眠过度镇静与失眠是典型与非典型抗精 神病药物常见的不良作用 , 这可能是由于药物对肾上腺素受 体的阻滞作用所致 。 与典型的抗精神病药物相比 , 各种非典 型药物致过度镇静与失眠作用的差异很大 , 如像氯氮平镇静 作用最强 , 而利培酮与失眠有关 。 可诱发糖尿病美国伊利诺伊大学的一项最新研究发现 , 奥氮平和利培酮等非典型抗精神病药 , 可显著增加糖尿病危 险 , 尤其在年龄岁的较年轻患者中更为显著 。 但对发生 机制目前还不清楚 , 很可能是通过 一 受体 , 对胰腺细 胞产生直接抑制作用 , 导致胰岛素抵抗增加或胰岛素分泌减 少而发生高血糖 。 因此 , 己确诊的糖尿病患者开始应用非典 型抗精神病药后 , 应密切监测血糖及糖尿病病情的变化 。 其他 体位性低血压体位性低血压对老年人有着特殊的影 响 , 但通过调整剂量 , 患者可部分或全部耐受 。 利培酮用药 初期可出现体位性低而压 , 缓慢加量可以避免 。 奥氮平很少 引起体位性低血压 , 氯氮平引起体位性低血压的机率较高 , 喳硫平次之 , 而齐拉西酮和舍叫噪则很少发生这种不良反 应 。 间期延长间期延长可 以使心电图改变而产生心 律紊乱 , 导致碎死 。 个短期双盲试验和个长期开放试验 表明 , 利培酮可轻度延长间期 , 但无临床意义 。 舍叫睬 试验中约有的患者心电图间期延长 , 已经有关于舍 叼垛治疗过程中因心脏不良反应致死的报道 , 其他几种新药 从临床资料看 , 导致心电图间期延长的可能性极低 。 肝脏方面的不 良反应典型抗精神病药大多能使体内转 综述 氨酶水平升高 , 往往会