晚期非小细胞肺癌治疗进展ppt课件

晚期非小细胞肺癌治疗进展 佛山市第一人民医院肿瘤医院 邓燕明 1 晚期 NSCLC治疗药物发展 1970 1980 1990 2000 2005 2008 DDP CTX/ADM/MMC/ VP16/VDS VNR/TAX/DOC/GEM EGFR-TKI AVASTIN ALIMTA C225 2 一 线 治 疗 3 化疗 VS 最佳支持治疗 BMJ 1995 4 Taxol/DDP VS VP16/DDP JCO 2000 5 化疗疗效已达平台期 6 30 20 15 10 5 0 月 化疗 8-10月 7 如何进一步提高疗效 新药方案？ 新的治疗策略？ 个体化治疗 ? 8 如何进一步提高疗效 新药方案？ 化疗 +靶向治疗 新的治疗策略？ 个体化治疗 ? 9 Phase III Trial of Bevacizumab in Non-Squamous NSCLC: ECOG 4599 N=855 (eligible) (PC) Paclitaxel 200 mg/m2 Carboplatin AUC = 6 (q 3 weeks) x 6 cycles (PCB) PC x 6 cycles + Bevacizumab (15mg/kg q 3 wks) to PD Eligibility: Non-squamous NSCLC No Hx of hemoptysis No CNS metastases No crossover to Bevacizumab permitted Stratification Variables: RT vs no RT Stage IIIB or IV vs recurrent Wt loss 5% Measurable vs non-measurable Sandler, et al. NEJM, Dec 200610 有效率 N = 769 patients (可测量病灶 ) PC PCB P value 15% 35% 80 （ 99 例） 25.3 12.2 HR 2.1（ 1.23.8） KPS80（ 107例） 10.0 10.8 HR 0.8（ 0.51.3） 治疗结果 23 JMEN研究设计 Power: 85% to show HR1.00 assuming 462 events and HR=0.75; 所有病人均接受 VB12、叶酸和地塞米松 研究目的：比较力比泰和安慰剂对既往接受 4周期含铂诱导化疗未进 展的 IIIB/IV期 NSCLC维持治疗的疗效和安全性 入组： IIIB/IV期 NSCLC；既往 4周期化疗；分期、 ECOG PS评分、 性别、对诱导化疗疗效、诱导化疗非铂方案以及脑转移等情况均衡 随机 2:1 (n=663) 力比泰 500mg/m2 ，第 1天 + BSC 每 3周 安慰剂 + BSC 每 3周 直到 PD PFS J Clin Oncol 2009, 27: 18s (Suppl. Abs. CRA8000). 随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心 III期临床研究 24 JMEN研究结果：主要终点 - PFS 24% censored N=581 HR=0.502 (95% CI: 0.420.61) p 0.00001 Time (months) Progression-free probability 力比泰 : 4.3 mos 安慰剂 : 2.6 mos 1.0 65%中位 PFS显著提高 50%疾病进展风险显著下降 J Clin Oncol 2009, 27: 18s (Suppl. Abs. CRA8000). 25 JMEN研究结果：次要终点 - OS 力比泰 : 13.4 mos 安慰剂 : 10.6 mos Time (months) Survival probability N=663, HR=0.79 (95% CI: 0.650.95) p = 0.012 55% censored 中位 OS延长 2.8个月 J Clin Oncol 2009, 27: 18s (Suppl. Abs. CRA8000). 26 JMEN研究结果 :维持治疗非鳞癌获益更多 中位 PFS (月 ) 力比 泰 安慰 剂 P 非 鳞 癌 (n=482) 4.37 1.84 0.00001 腺癌 (n=329) 4.60 2.66 0.00001 大 细 胞癌 (n=20) 4.53 1.45 0.104 其他 (n=133) 4.11 1.58 0.0001 鳞 癌 (n=181) 2.43 2.50 0.896 所有病人 4.3 2.6 0.0001 J Clin Oncol 2009, 27: 18s (Suppl. Abs. CRA8000). 27 JMEN研究结果：维持治疗非鳞癌获益更多 MST (月 ) 力比泰 安慰 剂 P 非 鳞 癌 (n=482) 15.5 10.3 0.002 腺癌 (n=329) 16.4 11.5 0.026 大 细 胞癌 (n=20) 8.4 7.9 0.964 其他 (n=133) 11.3 7.7 0.025 鳞 癌 (n=181) 9.9 10.8 0.678 所有病人 13.4 10.6 0.012 J Clin Oncol 2009, 27: 18s (Suppl. Abs. CRA8000). 28 JMEN研究结果：维持治疗非鳞癌获益更多 CR+PR+SD*, % 力比 泰 安慰 剂 p 非 鳞 癌 (n=482) 54.3 26.6 0.001 腺癌 (n=329) 58.2 29.6 0.001 大 细 胞癌 (n=20) 30.0 25.0 0.999 其他 (n=133) 47.5 18.9 0.004 鳞 癌 (n=181) 33.3 34.5 1.000 所有病人 51.7 33.3 0.001 * Clinical response (CR+PR+SD) was significantly improved with pemetrexed vs placebo in the intent-to-treat population (49% vs 29%, p 0.001). J Clin Oncol 2009, 27: 18s (Suppl. Abs. CRA8000). 29 JMEN研究结果：不良反应 两组总体不良反应发生率除贫血外没有显著差异 J Clin Oncol 2009, 27: 18s (Suppl. Abs. CRA8000). 30 31 SATURN研究设计 TITAN or off study (n=889) 既往未化疗的 IIIB/IV NSCLC n=1,949 CR, PR, SD 1:1 4周期一线 含铂两药 标准化疗 * PD 安慰剂 PD Off study 特罗凯 150mg/d PD Off study 肿瘤样本 (强制性 ) 根据 EGFR 免疫组化蛋 白表达分层 F. Cappuzzo. et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8001) *含铂方案可以为以下任何之一： 紫杉醇，吉西他宾，多西他赛 +顺铂或卡铂； 长春瑞宾 +顺铂 主要终点 : n PFS in all patients n PFS in EGFR IHC+ 32 主要终点 PFS*: 所有患者 (ITT) PFS probability 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 Time (weeks) HR=0.71 (0.620.82) Log-rank p0.0001 Erlotinib (n=437) Placebo (n=447) Erlotinib Placebo PFS at 12 wks (%) 53 40 PFS at 24 wks (%) 31 17 *PFS从随机化开始接受 维 持治 疗计 算；每 6周 评 估一次 F. Cappuzzo. et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8001) 33 特罗凯 n=437 安慰剂 n=447 12周 , % 53 40 24周 , % 31 17 36周 , % 17 10 48周 , % 13 5 中位 PFS (wks) 12.3 11.1 平均 PFS (wks) 22.4 16.0 主要终点 PFS各时间点比较 (ITT) F. Cappuzzo. et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8001) 34 联合主要终点 PFS*: IHC+患者 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 Time (weeks) HR=0.69 (0.580.82) Log-rank p0.0001 Erlotinib (n=307) Placebo (n=311) Erlotinib Placebo PFS at 12 wks (%) 54 40 PFS at 24 wks (%) 32 18 *PFS从随机化开始接受 维 持治 疗计 算；每 6周 评 估一次 F. Cappuzzo. et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8001) PFS probability 35 特罗凯 (n=436) 安慰剂 (n=445) 缓解率 (CR/PR), % 12 5 疾病稳定 (SD), % 48.6 45.4 疾病控制率 (CR+PR+SD), % 60.6 50.8 p=0.0035 缓解率 (ORR) F. Cappuzzo. et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8001) 36 疾病控制 12 周 * 患者 (%) 50 25 0 特罗凯 安慰剂 (n=436) (n=445) *CR + PR + SD 12 周 p0.0001 40.8% 27.4% F. Cappuzzo. et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8001) 13.4% 37 38 ATLAS研究设计 n 入组起止时间 : 2005年 5月 -2008年 5月 n 主要终点 : PFS n 次要终点 : 安全性评估， OS *卡铂 /紫杉醇，卡铂 /多西他赛， 顺铂 /吉西他宾 V. A. Miller . et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr LBA8002) 贝伐单抗 15mg/kg + 特罗凯 150mg/ 日 贝伐单抗 15mg/kg + 安慰剂 既往未化疗的 IIIB/IV 非鳞癌 (n=1160) 特罗凯 150mg/日 Non-PD Off study PD Off study (n=768) PD 1:1贝伐单抗15mg/kg+化疗 * PD或不可耐 受毒性 39 40 41 30 20 15 10 5 0 月 化疗 8-10月 化疗 +靶向 12-13月 维持治疗 15月 42 如何进一步提高疗效 新药方案？ 化疗 +靶向治疗 新的治疗策略？ 维持治疗 个体化治疗 ? 基于组织类型 基于基因突变情况 43 44 45 46 不同组织类型的肺肿瘤 TS表达 小细胞肺癌 TS高表达 鳞癌 TS高表达 腺癌 TS低表达 腺癌 正常肺 SCLC 鳞癌 Bhattacharjee PNAS 2001 TS 47 如何进一步提高疗效 新药方案？ 化疗 +靶向治疗 新的治疗策略？ 维持治疗 个体化治疗 ? 基于组织类型 基于基因突变情况 48 特罗凯治疗 EGFR突变患者 SLCG西班牙 协作组研究更新结果 B. Massuti . et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8023) 49 研究方法 2005.4 2008. 12 西班牙 43个中心 入组 2507例 IV期 NSCLC 未化疗或曾化疗 取得肿瘤和血清标本 EGFR基因检测（在同一家中心实验室） 19外显子： D746-750 21外显子： L858R 存在突变者 特罗凯150mg/d治疗 B. Massuti . et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8023) 50 患者筛选情况 N=2507 突变率： 14.3% (n=358) 入组 (n=217) B. Massuti . et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8023) 可评估疗效 (n=197) 51 基线条件 基线条件 B. Massuti . et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8023) 52 疗效结果 疗 效 结 果 N=197 (%) CR 24 12.2 RR 139 70.6 DCR 177 89.8 PD 20 10.2 缓 解率 Odds Ratio 说 明 19位 Vs. 21 位 3 19外 显 子突 变 有效率是 21外 显 子突 变 的 3倍， P=0.001 B. Massuti . et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8023) 53 OS 和 TTP (月 ) B. Massuti . et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8023) 14 27 0 5 10 15 20 25 30 总生存 疾病进展时间 54 疗效与 OS 特 罗凯 治 疗 217例 EGFR突 变 患者 疗 效和生存的关系 N MS 一年生存 率 2年生存 率 3年生存率 P CR 24 NR 100 94.1 58.7 0.000 1 PR 115 28 82.9 55.8 32.5 SD 38 18 76.4 34.8 0 PD 20 9 23.2 5.8 0 B. Massuti . et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8023) 55 IPASS研究 56 P-values from logistic regression with covariates p=0.0243 p=0.5580p=0.4146p=0.1093p=0.0013P0.0001 M+ n=132 n=129 M- n=91 n=85 E+ n=132 n=134 E- n=53 n=46 F+ n=124 n=125 F- n=81 n=76 根据生物标志物分析的缓解率 (ITT) 57 58 吉非替尼对照紫杉醇卡铂一线治疗日本 具有 EGFR突变的晚期 NSCLC的 III期研究： NEJGSG002研究 First-line gefitinib versus first-line chemotherapy by carboplatin plus paclitaxel in NSCLC patients with EGFR mutations: A phase III study (002) by North East Japan Gefitinib Study Group. Kobayashi K, et al. 2009 ASCO Abstract 8016. 59 NEJGSG002： 研究设计 n 突变检测方法： PNA-LNA PCR Clamp法 Kobayashi K, et al. 2009 ASCO Abstract 8016. 60 吉非替尼 N=98 PC化疗 N=100 CR 4 0 PR 69 29 SD 13 50 PD 8 15 NE 4 6 缓解率 73 (74.5%) 29(29%) P0.001 NEJGSG002： 缓解率 61 NEJGSG002： 主要疗效 HR=0.357 95% CI: 0.252-0.507, P0.001 Kobayashi K, et al. 2009 ASCO Abstract 8016. 62 30 20 15 10 5 0 月 化疗 8-10月 化疗 +靶向 12-13月 维持治疗