尖端扭转型室速病因与发病机制

尖端扭转型室速病因与发病机制 尖端扭转型室速（Torsade de Pointes，TDP）是一类特殊类型的快速室性心律失常，通常在原发 或继发性 QT 间期延长（LQTS）的基础上发生，临床上常常表现为晕厥和心源性猝死。1966 年 Dessertenne 首先系统地描述了这种发作时 QRS 波形态多变，主波方向沿等电位线向上或向下波动而近似 扭转的独特心电图表现，并命名为尖端扭转型室速。近来由于对 TDP 在分子水平上发病机制的进一步说明， 使其在临床上倍受人们关注。 一、TDP 相关性电生理学概念 在常规心电图上，TDP 以 QT 间期的延长为特征。就心电生理学而言，凡是能够引起心肌细胞跨膜净内 向电流增加和（或）外向电流减少的因素均可以造成细胞膜复极不完全、动作电位时间和 QT 间期的延长， 目前许多已知的原发性和继发性 TDP 的病因都是从不同途径通过增加心肌细胞跨膜净内向电流和（或）减 少外向电流而发挥作用。目前已知的与心肌细胞动作电位有关的主要离子流参见下表。 INaca ：生电 Na-Ca 交换离子流；If：内向起搏电流。 二、尖端扭转型室速的定义及其分类 1988 年，Jackman 根据 TDP 的心电生理及临床特点将其分为如下三个类型： 型（药物性或间歇性依赖性 LQTS）：发生在药物、低钾、低镁或明显心动过缓的基础上，QT 间期 明显延长，并与明显的长 R-R 间期有关。其发病机理与心室复极障碍、触发活动、多发性折返或早期后除 极有关。 型（先天性 LQTS 或肾上腺素能依赖性 LQTS）：可自婴儿时期甚或到成年才发病，QT 间期明显延长， 有巨大 T 波（TU 融合波），有遗传倾向。本型发病机理与心室交感神经张力不平衡或与延迟后除极的触发 活动有关。 型（短联律间期室早所致 TDP 或 QT 间期不延长的多型性室速）：该型室早的联律间期通常为 280320ms 之间，发病机理与触发活动（早期后除极）有关。但在临床上，一般认为 TDP 是指一种 QRS 波 群振幅围绕等电位线上下扭转波动，频率在 200250 次/分的室性心动过速，以伴有 Q-T 间期超过 500ms 的心室复极延长为特征，u 波也可以变得明显。如若形态上和 TDP 相似但不伴 Q-T 延长的室性心动过速， 不论是自发或电刺激诱发，往往将其归类为多形性室性心动过速。 三、发病机制 迄今为止，TDP 与 QT 间期延长之间的关系尚未完全明了。目前一般认为 TDP 与折返和触发活动有关。 1折返 QT 间期的不均一延长可伴随复极离散度的增加，即心肌组织复极不均一，复极快的心肌允许 冲动缓慢下传，而复极慢的一部分心肌处在不应期，出现单向传导阻滞。当冲动传导到原来处于不应期呈 现单向阻滞现已恢复兴奋的部位，则冲动便沿着此径路逆传回到冲动原先经过的途径，如此循环往复，形 成折返。晚近，采用单向动作电位标测技术，对型和型 TDP 研究发现，这类患者窦性心律时复极离散 度和心律失常时左右心室局部激动时间的不均一性明显增加。这与正常人身上发现的动作电位时限的不均 一性形成了明显的对照。有研究者应用数字模拟技术也研究并再现了折返在 TDP 中的作用。应用人工刺激 引起局部心肌不应期延长，这一不应期的空间差异能够形成折返环路，最终导致 TDP 及其室颤（VF）的发 生，且与空间差异的程度成正比。说明折返在 TDP 中的作用不容忽视。 2触发活动 触发活动是指正常的细胞膜复极过程中在较低膜电位出现单个或重复的细胞膜去极化或 震荡。这些后除极延迟了复极的过程，因此可致 QT 间期的明显延长。为折返的产生提供了条件。按照在 动作电位中出现的早晚，分为早期后除极（EAD）和晚期后除极（DAD）。（1）EAD：并不是所有类型的心 肌细胞均能产生 EAD，研究数据表明它比较容易发生于蒲肯野细胞及 M 细胞。主要由钙离子内流增多所引 起，当后除极达到阈电位时，可以产生一次动作电位，反复发生可以导致快速性心律失常。有人认为 EAD 可能诱发 TDP，但 TDP 的维持可能与折返有关。目前有许多间接证据说明 EAD 是 TDP 形成的原因。在能产 生 EAD 的条件下可以促使 TDP 的发生，尤其在心律较慢时更容易发生，抑制 EAD 则可以预防 TDP 的发生。 （2）DAD：常发生于复极完成后或接近完成时，是细胞内钙离子过多而引起钠离子的短暂内流所引起，可 以被儿茶酚胺和快速起搏所诱发。最近有人报告 DAD 可能为型 TDP 的发病机制。 四、TDP 的病因 由上可知，TDP 的发病机制与心肌细胞的复极异常有关。因此，凡是能引起或增加心室复极延迟及不 均一的原因均可能引起这类心律失常。 自 1995 年首次证实型 TDP 与遗传变异有关以来，目前已知至少有 5 个编码心肌细胞钠和钾通道的 基因突变可以引起 TDP，较为明确的有：分别位于 3、7、11 号染色体上的 SCAN5A、HERG、KVLQT1 基因。 其中，HERG 编码 Ikr 通道蛋白的 亚基，KVLQT1 编码 Iks 的 亚基，SCAN5A 编码钠通道蛋白。它们的 有关突变能够增加钠离子的内流，减慢钾离子的外流，增加动作电位的时程和 QT 间期。 继发性 TDP 的病因很多，主要是通过各种外部因素直接或间接作用于钠、钾离子通道所致。 1药物：随着分子生物学和电生理学的发展，近年来对引起心律失常的药物及其机制有了更深入的 认识，发现不仅某些抗心律失常药有致心律失常的作用，而且一些抗生素、抗组胺药、镇定安静药等也有 这种作用。 （1）抗心律失常药：Ia 类药能够中等度阻断 K+通道，类药能够明显阻断 K+通道，可以延迟复极化， 导致 TDP 的发生。a 类药所致者常发生于常规剂量或小剂量时，类药仅发生于大剂量时，而胺碘酮很 少引起 TDP，这可能与它能够同时阻断钙、钠通道，均匀地延长 QT 间期有关。另外，心率过慢可以增强 a 和类药物对钾通道的阻断作用,这一现象又称为反向应用依赖性，而a 类药物对钠通道的阻断作用 是应用依赖性的，心率越快，药物对钠通道的阻断作用越强，因此在心率慢时易发生 TDP。 （2）抗精神病药：TDP 是应用抗精神病药治疗过程中出现的最常见的室性心律失常。主要见于酚噻嗪 类和三环类抗抑郁药、安定类药物。各种药物的作用机制并不相同。如安定类药物 haloperidol 和 sertindole 能够强有力地阻断心肌细胞上 HECG 编码的 K+通道，而 Pimozide 主要阻断钙离子通道， chlorpromazine 主要作用于钠通道。抗抑郁药 amitriptyline 阻断 HERG 编码的人心脏 K+通道，并且为剂 量依赖性，而且电压越高，阻断功能越强，因此认为 amitriphyline 的阻断是电压依赖性的。 （3）抗生素：关于红霉素引起 TDP 的报道较多。在大多数患者中应用数次后出现心肌细胞复极的延 长。且与年龄、性别、充血性心力衰竭、冠心病、电解质浓度及红霉素的累积无关。国外学者曾报道一例 药物性 LQTS 伴 TDP 患者对奎尼丁和红霉素有交叉反应，同时提供了红霉素使犬蒲肯野纤维动作电位时限 延长和最大除极速率降低的证据，推断此类药物与类抗心律失常药物相似。Pentamidine 和 Sparfloxacin 也有诱发 TDP 的报道。此外，近来抗真菌药氟康唑和 D0870 也有类似的报道。 （4）抗组胺药：有人发现抗组胺药 terfenadine 能够阻断多个钾通道，包括 Ito、Isus、IK1 和 IKr 或 HERG。联合应用 terfenadine 和 astemizole，尤其在有其他危险因素的情况下，更易诱发 TDP。 （5）其他药物：西沙必利上市后，临床观察发现与 QT 间期延长的 TDP 有关。 2心动过缓：心动过缓本身可以引起心肌复极延