前列腺癌的保守治疗———内分泌治疗

前列腺癌的保守治疗内分泌治疗 一概 论 前列腺癌的内分泌治疗是前列腺癌治疗的重要手段之一，被推荐为晚期前列腺癌的一 线治疗方法。它适用于进展期前列腺癌，进展期前列腺癌占临床前列腺癌诊断的 8597%，内分泌治疗能明显延长病人肿瘤的无进展期，存活期及总生存期。病人有效地缓 解肿瘤所致的症状。 前列腺癌的病人是否接受了内分泌治疗，对病人的 3 年生存期有明显的影响。内分泌 治疗适用于局部进展和转移性前列腺癌，即 C 期和 D 期，相当于 TNM 分期的 T3、N03 和 M1 期，还用于根治性手术和放疗前后的辅助治疗。 二内分泌治疗的机制 前列腺癌的发病机制至今不完全明确，尤其是细胞因子，生长因子的作用更是 不清楚。 目前较明显的学说表明：8698的前列腺癌是一个激素依赖性的肿瘤，主要与雄性激 素睾酮的刺激有关。 95%的睾酮由睾丸 Leydig 细胞产生，下丘脑产生黄体生成激素（LHRH）作用于垂体前叶 而分泌黄体生成素（LH） ，在 LH 的刺激下睾丸 Leydig 细胞产生睾酮。前列腺内分泌环境 依赖于下丘脑-垂体-睾丸轴。 5%的睾酮由肾上腺皮质的束状带和网状带在垂体产生的促肾上腺皮质激素 （ACTH）的刺激下产生。 65 岁以上男性，60%的雄性激素来源于睾丸， 40%来源于肾上腺。 三雄激素的阻断途径 手术去势。 药物去势。 在靶细胞水平阻断雄激素。 5-还原酶抑制。 抗肾上腺分泌药物。 雄激素全阻断（MAB ） 。 四内分泌治疗预期结果 完全缓解：肿瘤消失，所有相关肿瘤标记均正常。 部分缓解：原有肿瘤减少 50%，无转移灶，淋巴结不可触及或影像学只是偶然发现。 治疗前、后 PSA 的最低水平，以及达到最低水平的时间是评估内分泌治疗是否有效的指标， 但不能判断是否有转移。 五内分泌治疗的方法 （一）外科去势：双睾丸切除为治疗晚期前列腺癌的标准方法： a 双睾丸切除 b 双睾丸被膜下切除 c 双睾丸切除+睾丸假体植入 优 点： 手术简单，可局麻下进行，价格低。 手术后病人血浆睾酮水平 3-12h 可达最低水平。 80%的病人前列腺体积及肿瘤可缩小，症状 可缓解。 （二）药物去势 1雌激素 乙烯雌酚（DES）：1mg ，每日 3 次（5mg DES 相当于睾丸切除） 。 二磷酸乙烯雌酚：1000mg ，每日 1 次（用于 激素非依赖性前列腺癌） 。 作用机制 作用于前列腺基质，直接作用于前列腺癌细 胞。 通过在下丘脑水平的反馈调节，使 LHRH 和 LH 产生降低。 不良反应 小剂量 DES 以前列腺癌细胞无作用。 心血管毒副作用。 死亡率高，多发生在治疗后 1 年内。 影响酯代谢，凝血系统及体液平衡。 40%男性乳腺增生。 2LHRH 拟似物（LHRHa ） 戈舍瑞林（诺雷德）：3.6mg ，皮下注射， 每月 1 次。 作用机制 正常生理情况下，LHRH 以间隔约 90 分钟的 脉冲形式从男性的下丘脑释放，与垂体细胞 膜上的 LHRH 受体结合，引起 LH 释放，LH 再刺激睾丸 Leydig 细胞产生睾酮（T） 。 诺雷德是可持续释放的 LHRHa 植入剂，与天然的 LHRH 作用类似，但其效力比天然的 LHRH 强 100 倍。 因此，单独使用诺雷德注射的早期，大部分的 LHRH 受体被诺雷德占领，再出现血浆中 LH 浓度暂时性增高，睾丸产生的睾酮也一过性增高。 随着诺雷德与 LHRH 受体的持续作用，垂体表面的 LHRH 受体消失（受体的下调作用） ， 从而抑制垂体分泌 LH，也抑制了睾丸分泌睾酮。 不良反应 开始使用 LHRHa 时，LH 受到刺激，睾酮在 2-3 周内分泌增生，令病人处于 “急性加剧 期”，临床症状可加重，如骨瘤加剧，骨髓 贮存不足，脊髓受压，甚至偏瘫及死亡。 故开始使用 LHRHa 前及过程中应给予抗雄 性激素制剂。 潮热、性欲降低 ED。 （三）对靶细胞的雄激素阻断 1抗雄激素：在靶细胞水平，通过竞争雄激素受体而达到抑制或阻断雄激素分泌的目的。 因醇类抗雄激素： 醋酸环丙孕酮（CPA）：100mg/d （美国尚未批准使用） 。 醋酸甲地孕酮 4mg，每日 2 次。 醋酸氢羟甲稀孕酮 250mg，每日 1 次。 甲孕酮（安宫黄体酮）100mg ，每日 3 次，口服或 150mg，肌肉注射，每周一次。 醋酸氯地孕酮 100mg，每日 1 次，三个月后 50mg，每日 1 次。 （三）对靶细胞的雄激素阻 断 1抗雄激素：在靶细胞水平，通过竞争雄激素受体而达到抑制或阻断雄激素分泌的目的。 因醇类抗雄激素： 醋酸环丙孕酮（CPA）：100mg/d （美国尚未批准使用） 。 醋酸甲地孕酮 4mg，每日 2 次。 醋酸氢羟甲稀孕酮 250mg，每日 1 次。 甲孕酮（安宫黄体酮）100mg ，每日 3 次，口服或 150mg，肌肉注射，每周一次。 醋酸氯地孕酮 100mg，每日 1 次，三个月后 50mg，每日 1 次。 非固醇类（单纯抗雄激素）抗雄激素。 福至尔（缓退瘤、氟化胺）250mg ，每日 3 次， 口服，可阻止雄激素在靶细胞的吸入需定期 复查肝功能及精子计数。 不良反应：水潴留、恶心、呕吐、腹泻及男性 乳腺增生，总发生率为 87.5%。 尼鲁米特：300mg，每日 1 次，四周后 150mg， 每日 1 次，可出现视力调节障碍、戒酒样作 用，肝功能损害、ED。 酮康唑：200400mg ，每日四次。 可抑制固醇膜的合成及抑制细胞色素 P450 依 赖酶，配合氢化可的松使血浆 PSA 下降 50%。 康士得：50mg，每日 1 次，口服。 150mg，每日 1 次，口服中达去势水平。 可与前列腺及脑垂体的雄激素受体结合 与前列腺雄激素受体的亲合力比福至尔强 4 倍。 与脑垂体雄激素受体的亲合力比福至尔强 10 倍。 同时可竞争结合突变型及野生型受体。 其半衰期长（5.8 天） ，适合每日 1 次给药水平， 在第一次给药后就可达到有效血液浓度，代谢 杂质少，但无生物后活性。 可出现男性乳腺增生、潮红，没有其他内分泌 作用。 （四）5-还原酶抑制 保列治：5mg，每日 1 次。 在前列腺内抑制睾酮向双氢睾酮（DHT） 转化，它降低血浆中的 PSA 作用有限，但可 减慢前列腺癌根治术后 PSA 水平的回升。对 性功能无影响。 （五）抗肾上腺分泌药物 安体舒通：100mg，每日 1 次，口服。 通过抑制肾上腺和睾丸微粒体细胞色素 P450 及 17-羟化酶而抑制雄性激素的形成。适用于 睾丸切除后的转移性前列腺癌。 需严密观察低血钾的发生。 氨基导眠能：5001000mg，每日 3 次，口服。 可阻止胆固醇向孕烯醇酮的转化而抑制睾丸 及肾上腺合成产生雄激素，同时也可抑制醛 固醇、皮质醇及雌激素的合成，类似于肾上 腺切除术。适用于内分泌治疗无效或复发性 前列腺癌。副作用多，需慎用。 （六）雄激素全阻断（MAB-Maximal Androgen Blockade） 。 在前列腺癌的内分泌治疗中最重要的发现就是睾丸和肾上腺产生大致相等数量的双氢睾酮 （DHT ） ，而双氢睾酮是刺激正常的以及癌性前列腺细胞生长和产生功能有活性的雄性激 素。 MAB 是指同时去除睾丸和肾上腺的雄激素作用，方法是患者在接受去势治疗（如：外科去 势或药物去势）的同时，给予抗雄激素治疗，以达到理想的前列腺癌治疗效果。 1方案： 双睾丸切除+康士得 双睾丸切除+缓退瘤 双睾丸切除+尼鲁米特 双睾丸切除+CPA 戈舍瑞林+CPA 布舍瑞林+CPA 戈舍瑞林+康士得 亮丙瑞林+缓退瘤 亮丙瑞林+尼鲁米特 戈舍瑞林+缓退瘤 戈舍瑞林+CPA 布舍瑞林+缓退瘤 2推荐方案 双睾丸切除+康士得 50mg，每日 1 次，+保列 治 5mg，每日 1 次。 康士得 150mg，每日 1 次，连服 5 天；第 6 天， 诺雷德 3.6mg，皮下注射，每月 1 次，+康士 德 50mg，每日 1 次，+保列治 5mg，每日 1 次。 注意事项：在运用 LHRHa 制剂前，必须先使 用抗雄激素药物，防止患者进入急性加重期， 使前列腺癌临床症状一过性加剧，出现不可 逆并发症。 警惕抗雄激素撤退综合征（AAW-Antiadrogen withdraw syndrome）的出现经 MAB 治疗后，病人临床症状及各项生化指标均可好转，但一段时间后（1-2 年内）肿瘤发生进 展，停止 MAB 后，约 40%的病人临床症状及各项生化指标又可获得缓解（1 年以上） ，这 种现象即为抗雄性激素撤退综合征。 其原因可能是具有突变雄激素受体的肿瘤细胞得以增殖，此时的抗雄性激素相反起到刺激 肿瘤细胞生长的作用。 因此，一旦 MAB 治疗无法抑制前列腺癌细胞的进展时，应立即停止抗雄性激素药物（尤 其是缓退瘤） 。 康士得作为抗雄激素的“急性加重期”及“ 撤退综合征”较缓退痛轻。 推荐采用间断性内分泌治疗（1AD- Intermittent androgen deprivation）使用 MAB 治疗达到 临床症状缓解，PSA、睾酮等降至正常水平以下时，完全停止内分泌治疗。严密观察，若 血浆睾酮水平上升，PSA 值成倍数增长，则再次使用 MAB 治疗。美国前列腺癌协会规定， PSA 每上升 0.2mg，即应提高警惕，若再次成倍数上升，虽未达 4mg，也应视为肿瘤进展。 警惕是否为激素非依赖性前列腺癌或肿瘤的“逃逸”现象前列腺癌是一种异质性肿瘤， 由激素依赖性和非依赖性细胞组成。雄激素阻滞可使用多数雄激素依赖性癌细胞死亡而表 现出内分泌治疗的良好效果，但最终残留的雄激素非依赖性细胞继续生长而使用肿瘤复发。 激素非依赖性前列腺癌的治疗 什么是雄激素非依赖性细胞？现有以下几种解释： 睾丸切除，只减少了前列腺内 60%的雄激素，40% 来自肾上腺雄激素，癌细胞在低浓度 雄激素环境下逐渐适应这种环境，变为对雄激素不敏感。 前列腺癌原来就存在对雄激素不敏感的克隆细