川崎病的治疗进展ppt课件

川崎病的治疗川崎病的治疗 进展进展 Advances of therapy for Kawasaki disease 1 病因未明的系统性血管炎 未经治疗的 1/4 患儿并发冠状动脉病变（ CAA） 是最常见的儿童获得性心脏病病因之一 Tomisaku Kawasaki Arerugi 1967 2 3 4 日本 川崎病 流行病学特征 年份 发病人数 死亡例数 死亡率 1974 7,413 107 1.443% 1975 1984 55,986 198 0.354% 1985 1994 59,907 83 0.139% 1995 2004 76.901 39 0.051% 小儿科诊疗 69 (7) 967-973, 2006 5 上海地区川崎病流行病学特征 1998.1.1-2002.12.31 768例 好发季节： 4-6月份 发病率 ： 16.79-36.76/10万 (亚太地区 32.5/10 万 ) 发病年龄： 1月 -18.8岁（中位数 1.8岁） 男女比例： 1.83： 1 病死率： 0.26%(动脉瘤破裂、心力衰竭） 再发率： 1.82%(日本 : 3%) Journal of Epidemiology,2006,16(1):9-14 6 上海地区 2003 2008年新一轮 KD流行病学调查， 其发生率较前仍略有升高 CAL发生率也无明显改变 研究表明 KD可能是成年后缺血性心脏病的高危因 素之一 不同 IVIG治疗方案对川崎病冠状动脉病变影响的多中心 回顾性研究 . 临床儿科杂志 , 2010,28(7): 624-627.7 上海地区川崎病流行病学特征 Journal of Epidemiology,2006,16(1):9-14 心血管损害发生率： 25.4% 冠状动脉扩张： 68% 冠状动脉瘤： 10% 瓣膜返流： 9% 心包积液： 7% 心力衰竭： 1% 8 心血管症状 心脏听诊 : 心杂音，奔 马律，心音低钝 心电图的变化 : P-R.Q-T 延长，异常 Q波，低电压 ， ST-T改变，心律不齐 胸部 X线 : 心影增大 超声心动图 : 心包积液 ，冠状动脉瘤 ,末梢动脉 瘤（腋窝等） 冠 状 動脈輝度亢進 心外膜炎 9 冠 状动脉 瘤 冠状动脉前降支容易出现瘤样扩张，由于 血 栓性閉塞 ，导致心肌梗塞可发生猝死 10 冠 状 動脈瘤 样扩张 11 冠 状 動脈梗塞 从动脉瘤内的血 栓形成到心肌梗塞最 容易发生的 3个月危险 期，给予抗血栓疗法 并进行严密观察，对 已出现缺血性心脏病 改变者可采用 PTCA或 外科搭桥手术治疗 12 冠 状 動脈狭窄 13 冠 状动脉 病変 预后 u mm以下 的 小 型 冠 状 動脈瘤 在 年以内 大部分消失 u - mm者 70 - 年 内恢复 正常 u mm以上大 型 冠 状 動脈瘤約半数 可能演变为 狭窄性病変（血管 内 膜 增 厚、血栓 形成 ） 14 不完全川崎病的诊断 不完全川崎病（ incomplete KD） 诊断标准 6项只符合 4项或 3项以下 , 但在病程中 经超声心动图或心血管造影证实有冠状动脉瘤者 (多见于 8岁的年长儿 ),属重症 诊断标准中只有 4项符合 ,但超声心动图检查可见 冠状动脉壁辉度增强， 应除外其他感染性疾病 15 不完全 KD特点 发病率 19.4 好发于小婴儿，其临床症状更为隐蔽 冠状动脉病变率较年长儿更高 美国诊断标准对不明原因发热 5天小婴儿并伴有 临床表现中符合一项者，应常规做 2 DE检查， 若合并有冠状动脉病变者即可明确诊断 临床症状及病程变化表现为不典型（ atypical） 的病例，但不诊断为不典型川崎病 16 不完全 KD特点 发热及恢复期肢端膜状脱屑多见 颈部淋巴结肿胀少见 肛周潮红（或伴脱皮）和指（趾）端脱皮 对诊断 KD具有特征性意义 17 不完全 KD症状频度 颈部淋巴结肿胀（ 35），典型 KD病例出现频 度为 65 发热 75、皮疹 50%、口唇变化 65、四肢末 端改变 70%、结膜变化 75，四肢末端变化的 轻症患者常常根据粘膜与皮肤交界处的特异性脱 皮作为诊断川崎病的重要依据 几经转院忽视特异性肢端脱皮表现而延误诊断 18 日本学者古报告多例猝死病例在尸检时发现冠 状动脉瘤内的血栓性栓塞及冠状动脉瘤破裂而诊 断为不完全 KD 也有病例表现心功能不全 为 主要症状， 可 根据病 史 中 患儿有发热皮疹等既往史，也可诊断为不完 全 KD 合并其他表现如面神经麻痹、急腹症；下肢不完 全麻痹等症状 个别病例在诊疗过程中误诊为类风湿性关节炎 19 病例一（无发热合并巨大动脉瘤） 患儿 男 五个月 主诉为咳嗽、流涕，无发热 发病初有口唇潮红和结膜充血症状。在出现口唇潮红后 14天因疑似川崎病行超声心动图检查发现双侧冠状动脉 瘤 5 6mm， 3天后出现肢端脱屑，血 WBC 21000*109/L, 血沉 21mm/h,经心血管造影证实为 左侧冠状动脉瘤 8mm右侧 6.5mm 20 病例二（发热一天伴双侧中等度 冠状动脉瘤） 患儿 男，八个月 发病第一天，体温 37.8度，轻度结膜充血、口唇发红、 杨梅舌、 BCG接种处轻度发红，疑似川崎病于次日热退 病程第 13天 WBC: 8800*109/L PLT:640*109/LCRP 1.1， ESR 93mm/h 经超声心动图检查发现左冠状动脉瘤 6mm，右侧 7mm 随访 11年，冠状动脉瘤无回缩 21 不完全 KD的诊断步骤 根据川崎病主要症状为线索，详细询问病史，确定相关症 状的有无十分重要 BCG接种部位的变化具有较高的判断价值，接种后 3个月 至 3年内的病例常常出现相应变化 发热伴其他 1 3个主要症状及 BCG接种部位变化时，需 考虑川崎病高度可能 对不明原因发热的患者在鉴别诊断中常常需考虑川崎病， 特别是不完全 KD的诊断 22 实验室检查 冠状动脉瘤的出现尤其是远端冠状动脉瘤的发生要特别注 意 血高密度脂蛋白 HDL降低（需与恢复期比较） 脑钠肽 BNP（ Brain Natriuretic Peptide）的变化 , 在发病初期可表现 BNP明显增高 尿液检查无菌性脓尿以外，最近尿中 LDH异常（急性期 活性增高）也有特异性病例报告 除了血液、尿液检查和心脏、胆囊超声检查外，虹膜睫状 体炎的诊断也可作为川崎病的判断依据之一 23 IVIG不反 应 的 预测 因素 日本学者 Kobayashi应用统计学多元回归分析方法，初步建 立了预测 IVIG不反应和并发冠脉损害的高危评分指标： Na133mmol/L （2分） AST100IU/L （2分） IVIG初始治 疗时间 4天 （2分） 血中性粒 细 胞分 类 80% （2分） CRP100mg/L （1分） 年 龄 1岁 （1分） 血小板 计 数 300109/L （1分） 总积分为 11分，评估积分大于 7分以上者，则判断为 IVIG不反应和 KD并发冠脉损害的高危人群 24 日本群马大学近期一项多中心研究结果显示： 1. Kobayashi评分方法的敏感度 86%，特异度 67% 2. 总积分值越高， IVIG不反应和 KD并发冠脉损害 的发生率也随之增高 小林 撤， 井上 佳，森川 昭广 不 应 例 治 疗 小儿科 诊疗 69：999-1003，2006 25 26 27 川崎病标准治疗川崎病标准治疗 (KD) 大剂量免疫球蛋白 （ IVIG） +阿司匹林 IVIG 无反应者占 15 20% 伴发 CAA IVIG 无反应者 波尼松龙 (PSL) 治疗 KD = 禁忌症 激素治疗 KD历史 目前使用 RCT 数据评估 激素治疗严重 KD患者的有效性 28 1960s 70s - KD的发现 - KD = 感染引起的血管炎 ? 已经尝试各种治疗策略 激素 阿司匹林 氟比洛芬 抗微生物试剂等 29 首次报道比较冠状动脉病变首次报道比较冠状动脉病变 - Kato H, et al. Pediatrics 1979 - 资 料来自群 马 大学 4个附属医院 波尼松龙 vs 阿司匹林 : P=0.00012（ 方检验 ） 波尼松龙增加了 CAL发病率 推荐使用阿司匹林 实验设计 : 回顾性研究 主要选择偏移 (仅仅在群马大学给予 PSL) 错误的统计分析 (进行多变量分析 ) 波尼松龙 + 阿司匹林治疗 = 无 CAL的病人 11/17 2/7 0/7 4/36 5/25 64.7% 28.6% 0% 11.0% 20.0% 波尼松龙 波尼松龙 + 华法令 波尼松龙 + 阿司匹林 阿司匹林 仅仅用抗生素 Incidence of CAA Effect of treatment on coronary artery involvement.Pediatrics 63:175-179,1979 30 1980s 90s - 开始开始 IVIG 治疗治疗 - 日本 （ Furusho Lancet 1984) 和美国 (Newburger NEJM 1986） 报道了 IVIG治疗的有效性 阿司匹林治疗 IVIG+阿司匹林治疗 Nelson 儿科学中 激素治疗 KD是禁忌的 High-dose intravenous gammagloubulin for Kawasaki disease.Lancet 2:1055-1058,1984 31 皮质激素在川崎病治疗中的 应用背景 皮 质 激素具有高效抗炎的作用已广泛 应 用 于各 类 血管炎症候群 国外有 报 告 认为 激素促 进 冠状 动 脉 扩张 ，凝 血功能亢 进 而 导 致血栓形成，增加了心肌梗 塞的 风险 近年来随着 对 丙球治 疗 无效者的追加治 疗 和初期治 疗 的激素 应 用， 认为 激素具有 缩 短 热 程、抑制冠状 动 脉病 变 的 发 生，早期控制 炎症因子反 应 32 仅仅阿司匹林 (n=42) 阿司匹林 +PSL (n=170) 阿司匹林 +IVIG (n=25) 阿司匹林 +PSL+IVIG (n=62) 激素治疗有效性的回顾性研究激素治疗有效性的回顾性研究 - Shinohara et al. J Pediatr 1999 - 预 期 值 () 比 值 比 95% 可信区 间 Haradas 评 分 0.38 1.35 0.99-1. 86 诊 断 时发 病天数 -0.04 0.98 0.77-1.23 PSL -0.39 0.39 0.17-0.92 IVIG -0.36 0.48 0.20-1.19 日本群马儿童医疗中心 18年的经验 多变量逻辑回归分析 33 研究设计 : 随机对比临床实验 样本大小 : 374 KD 患者 (到一月时 CAL 15% 4%) 治疗 : IVIG 1g/kg2 天 + 阿司匹林 30mg/kg vs. IVIG 治疗 + PSL 2mg/kg/day 连用数周 主要终点 : 一月后 CAA的发生率 次要终点 : 治疗失败的发生率 参与后发热持续天数 CRP恢复正常所需天数 RCT 评估评估 IVIG+PSL 有效性有效性 - Inoue, Kobayashi, et al. J Pediatr 2006 - 34 随机比对临床试验随机比对临床试验 评估评估 IVIG+PSL 有效性有效性 - Inoue, Kobayashi, et al. J Pediatr 2006 - 主要和次要主要和次要 终终 点点 IVIG(n=88) IVIG+PSL (n=90) P 值 CAA until 1 mo, no. (%) 10 (11.4) 2 (2.2) 0.017 CAA at 1 mo, no. (%) 3 (3.4) 0 (0.0) 0.119 巨大动脉瘤 , 人数 . (%) 0 (0.0) 0 (0.0) - 需要额外的治疗 对起始治疗无反应 , 人数 . (%) 16 (18.2) 5 (5.6) 0.010 复发 , 人数 . (%) 2 (2.2) 4 (4.4) 0.682 发热持续天数 1.51.0 0.60.5 1-特异度 敏感度 1-特异度 敏感性 41 Prediction of IVIG non-responder Kobayashi et al. Circulation 2006 多变量的预测 (危险度评分 ) Logistic 系数 标 准 差 比 值 比 95% 可信区 间 分 值 低 高 血钠 133 mmol/L 1.47 0.23 4.34 2.75 6.87 2 起始治疗时已发热天数 4 1.31 0.25 3.70 2.29 6.00 2 AST 100 IU/L 1.27 0.25 3.57 2.21 5.77 2 中性粒细胞 80% 1.21 0.27 3.34 1.99 5.62 2 CRP 10 mg/dL 0.81 0.24 2.25 1.39 3.63 1 月龄 12 months 0.79 0.28 2.20 1.26 3.83 1 血小板计数 30.0 X 104/mm3 0.72 0.23 2.06 1.31 3.25 1 Kobayashi t al. Circulation 200642 Prediction of IVIG non-responder Kobayashi et al. Circulation 2006 两种模式的预测值 Logistic 模型 危 险 度 评 分 诊 断 线 1-特异度 敏感度 ROC 曲 线 下面 积 Logistic 模型 0.85 危 险 度 评 分 0.86 43 Prediction of IVIG non-responder Kobayashi et al. Circulation 2006 预测预测 IVIG无反应的新的模型无反应的新的模型 0 20 40 60 80 100 1 2 3 4 5 6 7 8 9 100评 分 2.8% 2.3% 7.3% 20.0% 29.8% 48.1% 66.7% 71.4% 87.5% 100% 7.3% （） IVIG 无反 应 血钠 133 mmol/L AST 100 IU/L 诊断时间 4 中性粒细胞 % 80% 月龄 12 CRP 10mg/dL 血小板计数 300,000/mm3 2 2 2 2 1 1 1 严重 KD患者 = 5 分或者更高 敏感度 78%, 特异度 80% 44 应用本模型进行分层应用本模型进行分层 - Kobayashi et al Pediatr Infect Dis J 2009 - IVIG (n=273) IVIG+PSL (n=48) P 值 需要 额 外治 疗 (%) 51.7 20.8 PSL 48 间断分析结果间断分析结果 假设假设 在研究期间， IVIG+PSL 治疗和 IVIG治疗相 比能改善冠状动脉预后。 P 值 400 mg/dL) IVIG+PSL 组 : 2 cases IVIG 组 : 1 case 中性粒细胞减少 (3 mm ， 5岁及 5岁以上儿童 4 mm (2)冠状动脉局部内径较邻近处明显扩大 (15倍 ) (3)冠状动脉内径 z值 2 0 69 70 71 72 华法林 0 05 0 12 mg (kgd)， 1次； 37 d 起效；剂 量调整期间每周测国际标准化比率，稳定后每 1 2个月 测 1次。不良反应为出血 注意事项：调整国际标准化比率至 1 5 2 5；如有出 血应用 VitKl中和 降低华法林药效的因素：巴比妥盐、激素、利福平、波生 坦及富含 VitK的食物，如豆、菠菜、绿色蔬菜、绿藻和 绿色饮料 提高华法林药效的因素：水合氯醛、非甾体类消炎药、胺 碘酮、他汀类、抗肿瘤、抗生素、抗真菌药、波立维 73 低分子肝素 年龄 12个月：治疗： 2 mg (kgd)，分 2次；预防： 1 mg (kgd)，分 2 次。 需皮下注射， 2次 d，但起效快，用于住院患儿治疗血 栓形成， 长期预防需停药前 3 d加华法林口服。不良反应为出血。 注意事项：调整抗因子 Xa水平至 0 5 1 0 U ml。 74 溶栓治疗 川崎病患儿发生急性冠状动脉阻塞需行溶 栓治疗，建议在急性心肌梗死发生的 12 h 内尽早用药，超过 12 h溶栓意义不大 治疗目的为使阻塞冠状动脉再通、挽救梗 死心肌、提高生存率，个例报道药物溶栓 的再通率为 70一 80，结合冠状动脉内 溶栓再通率增加 10左右在这方面儿科经 验有限，可尝试溶栓，但需谨慎 75 非药物治疗 PCI技术包括：血管内溶栓、冠状动脉球 囊成形术、冠状动脉内支架植入术和旋磨 消融术 PCI术后 3 6个月需行冠状动脉造影评估 治疗效果，且必须继续抗血栓和抗血小板 治疗 目前其术后再狭窄率、远期效果的数据均 有限 76 PCI适应证 有明显缺血症状、体征，或各种负荷试验 有缺血表现，或者虽无缺血表现，但冠状 动脉重度狭窄 (75 )，有进展成严重冠 状动脉缺血性疾病可能的患儿 禁忌证：多发性冠状动脉病变，或对侧冠 状动脉有显著狭窄或闭塞，或冠状动脉开 口部位病变，或冠状动脉长段病变 77 冠状动脉移植手术 (1)冠状动脉造影发现：左冠状动脉主干或多支冠状动脉或 左前降支远段出现严重闭塞性病变；侧支血管处于危险 状态 (2)已经发生过心肌梗死，而且有再发生的可能性，即使只 是单独右冠状动脉系统病变亦需考虑手术；闭塞性冠状 动脉再通或有侧支形成，一旦发现有严重心肌缺血，应 考虑手术 (3)节段性左室收缩功能不良患儿可以施行 CABG手术， 但最好左室功能良好。严重、弥漫性左室收缩功能不良 患儿需全面衡量、仔细决定，有的可能需要心脏移植 78 川崎病冠状动脉病变的随访 79 80 川崎病随访方案 (试行 ) 无冠状动脉瘤： 发病 1个月以内的急性期超声心动图检查 未见冠状动脉扩张性病变；仅冠状动脉辉 度增加无意义；急性期症状迁延超过 2周以 上者待急性期症状消失 2周后做超声心动图 检查为依据 81 治疗：急性期症状消失后阿斯匹林维持量 （ 3- 5mg/kg/d）应用至 3个月 随访：分别于发病 1个月、 2个月、 3个月、 6个月、 1年及发病后 5年内每年各随 访复查 1次，检查内容包括心脏超声、 心电图、血小板，必要时复查血沉 运动限制：不必要 82 2. 一过性冠状动脉扩张病变： 发病 1个月内曾出现过冠状动脉 扩张， 1个月时已恢复正常者 83 l治疗：与无冠状动脉扩张者相同，阿斯匹 林维持量应用至 3个月 l随访：分别于发病 1个月、 2个月、 3个月、 6个月、 1年及发病后 5年内每年复查 1次， 检查内容包括心脏超声、心电图、血小板 l运动限制：不必要 84 冠状动脉轻度扩张 ： 发病 1个月内冠状动脉内径在 4mm以下 的局限性扩张； 5岁以上的年长儿小于周边 冠状动脉内径的 1.5倍 85 治疗： 建议应用阿斯匹林维持量治疗 直至冠状动脉病变恢复正常后 3 个月 随访： 急性期适时进行超声心动图检 查，发病 1个月、 2个月、 3个 月、 6个月、 1年及发病后 5年内 每年各复查 1次心脏超声、心电 图。必要时可在发病 1年内进行 选择性冠状动脉造影 运动限制： 随访期内适当限制强体力活动 86 4.中等大小冠状动脉瘤： 发病 1个月内出现冠状动脉瘤内径大于 4mm，小于 8mm； 5岁以上的年长儿为周边冠 状动脉内径的 1.5至 4倍 87 l治疗： 建议持续应用抗血栓疗法 l随访： 急性期适时进行超声心动图检查， 发病 1个月、 2个月、 3个月、 6个 月、 1年及发病后 5年内每半年各复 查 1次心脏超声、心电图。根据病 情进行心肌灌注同位素检查和选择 性冠状动脉造影。对于左冠状动脉 主干发出的前降支有瘤样扩张及串 样瘤，要慎重观察 l运动限制：禁止进行剧烈运动 88 5.冠状动脉巨大的动脉瘤： 发病 1个月冠状动脉瘤内径超过 8mm， 5岁以上的年长儿大于周边冠状动脉内径 的 4倍 89 治疗： 从动脉瘤内的血栓形成到心肌梗塞最 容易发生的 3个月危险期，必须给予 持续抗血栓疗法并进行严密观察 随访： 急性期及危险期有必要应用超声心动 图观察是否存在瘤内血栓以及心电 图确定心肌缺血情况。随访半年至 一年时根据临床症状、心电图、 声心动图、心肌灌注同位素检查提 示有缺血征象者可进行选择性冠状 动脉造影。出院后在药物治疗期间 每月定期随访复查一次，病情稳定 后可改为每 3个月随访 1次 运动限制：禁止任何运动 90 6.冠状动脉狭窄性病变及心肌缺血病变者： 基本参照巨大冠状动脉瘤的方案，但 要更加慎重对待，治疗、随访可一直延伸 直病情稳定以后 91 冠状动脉以外的血管病变： 以伴有冠状动脉病变的严重程度为判断 基准，进行相应的治疗、随访及运动限制 92 急性期瓣膜病变： 急性期后出现主动脉瓣和二尖瓣关闭 不全者，根据严重程度进行管理；出现一 过性心包炎（心包积液）、三尖瓣关闭不 全、二尖瓣关闭不全时应注重一过性冠状 动脉病变，并以此为判断基准进行随访 93 罕见心肌损害引起的扩张性心肌病样表现者： 根据心功能受影响的严重程度，由小儿 心内科医生决定其管理标准 94 川崎病随访方案的应用和评价川崎病随访方案的应用和评价 项项 目目 负责负责 人：黄敏 上海市儿童医院上海市儿童医院 95 项目背景项目背景 流行 趋势 ：全国大中城市 发 病率有逐年增高的 趋势 危害 ：（1）心血管病 变发 生率仍 较 高 24.3%（冠脉 扩张 占 68 ，冠状 动 脉瘤占 10）（ 2）病死率 0.26%高于日本同期水 平 治 疗 面 临 的困 难 ：经 典的大 剂 量静脉丙球 +阿司匹林有效 控制了并 发 症的 发 生； 但仍有但仍有 约约 不超不超 过过 15的的 KD患者患者 对对 丙球治丙球治 疗疗 不敏感不敏感 目前川崎病的心血管并 发 症 发 生率仍有 5 左右 ; 其 发 生冠脉病 变过 程中具体的病 理学 变 化、各种 细 胞因子和信号 传递 的 交叉作用仍不完全清楚 96 项项 目目 背景背景 97 研研 究究 目的目的 98 研究内容研究内容 99 研究方法研究方法 100 随 访 表 101 技术路线技术路线 102 预期成果 103 项目负责人情况 中 华 医学会儿科分会委 员 上海医学会儿科分会副主任委 员 、心血管 专业组 副 组长 临 床儿科 杂 志 常 务编 委、 国 际 儿科学 杂 志 、 中国 实 用儿科 杂 志 编 委 上海交通大学医学院儿科学系副主任 长 期从事川崎病的 临 床及基 础 研究 承担上海地区川崎病流行病学 调查 研究 （中日合作研究 项 目，主要 负责 人之一） 牵头 制定上海地区川崎病随 访 方案 104 相关研究课题 上海地区川崎病流行病学 调查 研究 （中日合作研究 项 目）主要 负责 人之一（已完成） 川崎病合并冠状 动 脉病 变 高危因素的研究 （上海市 卫 生局青年 课题 ，No-2006Y31）第二 负责 人（已完成） 川崎病易感基因与丙球 疗 法的相关性研究（ No-2007152） 上海市 卫 生局面上 课题 第一 负责 人 （2008-012010-01） 川崎病小鼠模型冠状 动 脉病 变 影像学 诊 断与 发 病机制的研究 上海交通大学医工 (理 )交叉小 动 物 PET/CT平台 专项 基金 第一 负责 人 （2009-012011-01） 川崎病大 剂 量丙球治 疗 后基因表达及信号通路 变 化的研究 上海市科委引 导课题 （No-10411965700）第一 负责 人 （2010.01.01- 2013.03.30） 105 已发表相关文章 （1） Huang GY, Ma XJ, Huang M, et al. Epidemiologic pictures of Kawasaki disease in Shanghai from 1998 through 2002. J Epidemiol, 2006, 16(1):9-14.