药理学肾上腺皮质激素类药物0ppt课件

一一 . 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素二二 . 糖皮质激素的生理效应糖皮质激素的生理效应三三 . 糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的药理作用四四 . 糖皮质激素的临床应用糖皮质激素的临床应用五五 .糖皮质激素的不良反应糖皮质激素的不良反应六六 .糖皮质激素的用法糖皮质激素的用法 Date 1一 . 肾上腺皮质激素盐皮质激素， 人主要为 醛固酮糖皮质激素 ，包括 氢化可的松、可的松性激素肾上腺皮质所分泌的激素的 总称Date 2Date 3Date 4反馈调节通路l 正反馈调节 CRH， ADH促进垂体前叶分泌 ACTH； ACTH， 肾素 -血管紧张素系统促进肾上腺分泌糖、盐皮质激素； 肾上腺皮质激素发挥外周作用l 负反馈调节 长负反馈：糖皮质激素抑制下丘脑分泌CRH 垂体前叶分泌ACTH 短负反馈： ACTH可抑制自身与 CRH的释放Date 5皮质调节系统下丘脑-垂体前叶-肾上腺Date 6化学结构及构效关系 l 肾上腺皮质激素的基本结构为甾核。 必需基团： C3的酮基 、 C20的羰基 及C 4-5的双键Date 7糖皮质激素化学结构C17上有 -OH， C11上有 = O或 -OH； C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱Date 8C9引入 -F， C16引入 -CH3或 -OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱 ,如：地塞米松、氟氢松盐皮质激素 :C17上无 -OH； C11上无 =O,或有 O与 C18相联；Date 9二、体内过程l 口服、注射均可吸收。口服可的松或氢化可的松后 1 2h血药浓度可达高峰。一次给药作用持续 8 12h。l 氢化可的松在血浆中有 90% 以上与血浆蛋白结合，其中 80% 与 CBG结合； 10% 与白蛋白结合。l 在肝内代谢失活。 可的松和泼尼松 在肝内分别转化为 氢化可的松 和 泼尼松龙 才有活性 。l 代谢产物经尿排出。肝功障碍者不宜应用 可的松和泼尼松，需应用 氢化可的松 和 泼尼松龙雌激素促进 CBG在肝中合成妊娠、雌激素治疗时 CBG增高，游离氢化可的松减少 肝、肾疾病时 CBG合成减少，游离型皮质激素增多Date 10制剂按作用时间的长短分类 （表 35-1）短效类（半效期 12小时）中效类（半效期 1236小时）长效类（半效期 36小时）Date 11二 . 糖皮质激素的生理效应l 在生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响体内正常的物质代谢过程，是维持自身稳定的重要物质；l 超生理剂量时 , 除影响物质的代谢外， 可产生抗炎、免疫抑制等药理作用 。v糖 皮质激素对物质代谢的作用l1. 糖代谢l2. 蛋白质代谢l3. 脂肪代谢l4. 水和电解质代谢在超生理剂量下被放大，导致某些不良反应Date 12l1. 糖代谢： 增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖，其机制为：l 促进糖原异生；l 减慢葡萄糖分解为 CO2的氧化过程；l 减少机体组织对葡萄糖的利用。 过量时：糖皮质激素可引起血糖明显升高，有加重或诱发糖尿病的倾向。Date 13l 2. 蛋白质代谢：- 促进淋巴和皮肤等组织的蛋白质分解，抑制其合成。 (苯丙酸诺龙 ) 久用糖皮质激素可使儿童生长减慢，肌肉萎缩无力、皮肤变薄，骨质疏松、淋巴组织萎缩与伤口愈合不良等。Date 14l3. 脂肪代谢： 能加速脂肪的分解，抑制其合成。 长期使用，可使四肢皮下脂肪减少，还使脂肪重新分布在面、颈、上胸部、背、腹及臀部，形成向心性肥胖。脂肪重新分布的原因可能与胰岛素的作用有关。Date 15l4. 水和电解质代谢： 弱的盐皮质激素作用， 潴钠排钾 增加肾小球滤过率 拮抗抗利尿素 促进肾脏排出钙、磷利尿长期应用骨质脱钙五调节 :血糖 ,血 Na ,尿 ,血容量 ,血 K5. 核酸代谢： 诱导合成特殊 mRNA表达 ,抑制细胞膜功能蛋白质 ,抑制葡萄糖 ,氨基酸摄取Date 166. 允许作用允许作用 (permissive action) 糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件； 如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用；增强胰高血糖素的升血糖作用Date 17三 . 糖皮质激素的药理作用l1. 抗炎作用l2. 免疫抑制作用l3. 抗内毒素作用l4. 抗休克作用l5. 对血液成分的影响l6. 中枢作用四抗三多一少Date 181. 抗炎作用 炎症是机体对各种刺激（物理、化学、生物、免疫 ,感染等）产生的一种防御反应，可有多种表现。 超生理剂量的糖皮质激素具有强大的抗炎作用，其特点为：1、对各种原因所致炎症均有强大的抗炎作用2、对炎症的不同阶段 Date 19抗炎机 理 (基因效应 )l对对 急性炎症的抑制作用急性炎症的抑制作用1)、抑制炎性介质的产生与释放、抑制炎性介质的产生与释放。 诱导脂皮素的合成，从而抑制 PLA2的活性，减少 PGs、 LTs的生成； 稳定肥大细胞膜，减少组胺、5-HT、 多种蛋白酶等炎性介质的释放2)、抑制细胞因子的产生与释放。、抑制细胞因子的产生与释放。如 IL-1、 IL-6、 TNF、 IFN等，这些细胞因子对中性粒细胞、巨噬细胞具有趋化和活化作用3)、降低毛细血管的通透性、降低毛细血管的通透性 诱导血管皮素的生成； 抑制 M中 NOS活性血管皮素可降低血管内皮细胞的通透性促进 NO的合成， NO可使血管内皮细胞的通透性升高Date 20l对慢性炎症的抑制作用对慢性炎症的抑制作用抑制结缔组织增生抑制结缔组织增生 抑制成纤维细胞 DNA的合成 减少胶原和粘多糖的合成 减少毛细血管的增生从而抑制肉芽组织的生成4).诱导炎症细胞调亡诱导炎症细胞调亡 :GR依赖性依赖性 . 基因效应及非基因效应基因效应及非基因效应 (快速效应快速效应 )Date 21其 抗炎作用的利弊分析l对急性炎症：对急性炎症：利：利： 抑制炎症的病理反应，缓解炎症的抑制炎症的病理反应，缓解炎症的症状。症状。弊：弊： 降低了机体的防御机能，可导致炎降低了机体的防御机能，可导致炎症的扩散。症的扩散。 l对慢性炎症：对慢性炎症：利：利： 预防炎症后期的粘连和疤痕形成。预防炎症后期的粘连和疤痕形成。弊：弊： 可延缓伤口的愈合。可延缓伤口的愈合。 Date 22800个氨基酸DNA结合区激素结合功能区转录基因活化基因效应Date 23GR未活化时与一大分子蛋白质复合物结合 组成：两个分子的 热休克蛋白 90 (Hsp90)； 抑制性蛋白 作用：维持受体的折叠状态，利于糖皮质激素与 GR结合；避免 GR未活化时与靶基因 DNA发生反应Date 24GR受体激活后的反应lGCS与 GR结合 Hsp90被解离 GCS-GR复合物活化 进入核内与靶基因启动子序列的糖皮质激素反应成分（ GRE）负性糖皮质激素反应成分（ nGRE）结合 相应转录增加或减少 通过 mRNA影响蛋白质合成Date 25Date 26糖皮质激素对基因转录的影响Date 272. 免疫抑制作用与抗过敏作用l 抑制淋巴细胞的物质代谢 ,生物合成 ,干扰抗原引起的淋巴组织分裂增殖l 阻断致敏 T淋巴细胞所诱发的单核和巨噬细胞的聚集。l 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理l 诱导淋巴细胞 DNA 降解 (淋巴组织 )l 诱导淋巴细胞凋亡 (CD4CD8双阳性未成熟淋巴细胞和 B淋巴细胞 )l 抑制核转录因子 NF-kB活性 ,抑制炎性细胞因子生成Date 283. 抗内毒素作用细菌内毒素可致人体高热、乏力、食欲减退等中毒症状。糖皮质激素能 提高机体对内毒素的耐受力 ，迅速退热并缓解毒血症状。但是，并不能中和内毒素；也不能保护机体免受外毒素的损伤。机理：1、稳定