小儿多动症治疗的最优选择

托莫西汀托莫西汀 持续关爱持续关爱 全面呵护全面呵护ADHD治疗的最佳选择治疗的最佳选择公司机密版权 :礼来公司 2009 ADHD 和 生活质量 托莫西汀的疗效 托莫西汀提升生活质量 托莫西汀的安全性注意缺陷注意缺陷 /多动障碍多动障碍 （ ADHD）数据来自 DSM-IV-TR. American 美国精神病学协会 . 2000. 学龄儿童发病率为 3-7% 7岁前发病 症状必须在 2个或 2个以上场合出现(如，家庭，学校 ，诊室 ) 对日常生活产生严重影响 症状随年龄而变化，大部分患者症状持续终 生 (大约 75%)公司机密版权 :礼来公司 2009DSM-IV 中中 ADHD诊断标准诊断标准 : 注意缺陷症状注意缺陷症状 常粗心大意而犯错 维持注意力困难 和别人交谈似乎没有听到 有始无终 回避 /讨厌需要集中精力的活动DSM-IV-TR. 美国精神病学协会 . 2000. 存在组织问题 丢失重要物品 容易分心 日常活动中容易遗忘必需 下列症状中的 6条，持续时间 6个月 , 症状与年龄不相符且与发育水平不相称公司机密版权 :礼来公司 2009注意缺陷注意缺陷DSM-IV 中中 ADHD诊断标准诊断标准 : 多动多动 /冲动症状冲动症状多动 扭动不安和坐卧不宁 常在需要安坐的场合离开座位 过度奔跑攀爬 不能安静的玩耍，工作 “不停活动 ” / “有发动机驱动 ” 说话过多冲动 经常他人的问题还没说完就急着回答 不能排队等候 常打断别人或打扰别人必需 下列症状中的 6条，持续时间 6个月 , 症状与年龄不相符且与发育水平不相称DSM-IV-TR. 美国精神病学协会 . 2000. 公司机密版权 :礼来公司 2009ADHD的影响：教育、健康、生活方式的影响：教育、健康、生活方式教育 * 高中教育低于正常人群(61.8% ： 98.7%) 大学教育率降低 (9.1% ：68%) 学习障碍发生率增高 (45.5% ： 1.3%) 休学或被开除 (70.9%：21.3%)*此为 Milwaukee 研究中的结果Barkley RA, 等 . 成人 ADHD : 让科学说话 . New York, NY: Guilford 杂志 ; 2008. 公司机密版权 :礼来公司 2009健康与生活方式 * 饮 食 习惯 更差 (89% ： 58%) 睡眠 问题 更多 (52% ： 14%) 烟草使用更多 (57% ： 35%) 非 处 方 药 使用增高 (45% ： 24%) 情 绪问题 更突出 (32%： 3%)与正常人群相比 较 ， ADHD患者出 现 健康及生活方式 问题更高， 发 生心血管疾病，癌症等 风险 更高，寿命更短ADHD儿童儿童 :社会和情绪行为受损社会和情绪行为受损 (Coghill 等 ., 儿童青少年精神心理健康学 , 2:31,2008)欧洲 ADHD儿童的父母调查 (n=910) 及无 ADHD儿童父母调查 (N=995). * P.0001.有 ADHD病史无 ADHD病史打扰破坏性行为过度寻求注意 攻击挑衅行为缺乏动力，停滞不前冲动、冒险行为丢三落四其它行为公司机密版权 :礼来公司 2009ADHD： 严重影响儿童健康成长严重影响儿童健康成长核心症状 注意力不集中，课堂表现不好，成绩差 多动 /冲动，打扰别人社交及情绪受损 亲子关系和同胞关系紧张 缺乏友善，共同分享与合作精神 青少年中欺弱或被欺负风险增加 情绪不稳定 处理挫折困难 共情及内疚感减弱低自尊心及低领悟力公司机密版权 :礼来公司 2009ADHD未治疗未治疗 /治疗不充分的危害和影响治疗不充分的危害和影响患者家庭3-5x 父母离异或 分居 11,12 2-4 x 同胞 争斗 13社会物质滥用所致精神障碍 :2 X 风险 8发病 年龄早 9成人期戒断困难 10学业与职业46% 开除 635% 退学 6低 职业状况 7卫生保健系统50% 自行车交通事故33% 急诊 情况 22-4 x 交通工具碰撞 3-5雇主 缺勤 率 14和 工作 效率 141. DiScala 等 ., 1998; 2. Liebson 等 ., 2001; 3. NHTSA, 1997; 4-5. Barkley 等 ., 1993; 1996;6. Barkley, 等 ., 1990; 7. Manuzza 等 ., 1997; 8. Biederman 等 ., 1997; 9. Pomerleau 等 ., 199510. Wilens 等 ., 1995; 11. Barkley, Fischer 等 ., 1991; 12. Brown 13. Mash 和 Johnston, 1983; 14. Noe 等 ., 1999. 公司机密版权 :礼来公司 2009公司机密版权 :礼来公司 2009 ADHD 和 生活质量 托莫西汀的 ADHD核心症状疗效 托莫西汀提升生活质量 安全性和耐受性托莫西汀托莫西汀 首个 FDA批准治疗 ADHD的非兴奋剂突触前神经元多巴胺（ DA）去甲肾上腺素 (NE)NENE 转运体NENE 突触间隙NE Receptor突触后神经元酪氨酸DANENENENE托莫西汀突触前神经元突触后神经元酪氨酸公司机密版权 :礼来公司 2009托莫西汀：选择性作用于前额叶皮质Bymaster 等等 . 神经精神药理学神经精神药理学 2002;27(5):699711.顶叶 NE NE前额皮质 NE 和 DA 纹状体伏膈核海马托莫西汀作用于 NE转运体的可能脑区*小鼠研究为基础杏仁核公司机密版权 :礼来公司 2009Bymaster 等等 . 神经精神药理学神经精神药理学 2002;27(5):699711.托莫西汀3 mg/kg i.p. PFC 和伏膈核 ;10 mg/kg i.p. 纹状体托莫西汀 : 不增加纹状体和伏膈核的多巴胺水平时间-1 0 1 2 3 4% 多巴胺基线水平050100150200250300350*纹状体大脑前额皮质 伏膈核*p.05 vs 基线公司机密版权 :礼来公司 2009Bymaster 等等 . 神经精神药理学神经精神药理学 2002;27(5):699711.哌甲酯 : 增加纹状体和伏膈核的多巴胺水平哌甲酯 3 mg/kg i.p.PFC, 伏膈核 , 纹状体 时间-1 0 1 2 3 4% 多巴胺基线水平050100150200250300350*p.05 vs 基线纹状体大脑前额皮质 伏膈核公司机密版权 :礼来公司 2009研究研究 I 和和 II: Spencer 等等 . 临床精神病学杂志临床精神病学杂志 2002;63(12):11401147. 研究研究 III: Michelson 等等 . 儿科学儿科学2001;108(5):e83. 研究研究 IV: Michelson 等等 . 美国精神病学杂志美国精神病学杂志 2002;159(11):18961901. 研究研究 V: Weiss 等等 . 美国美国儿童青少年精神病学杂志儿童青少年精神病学杂志 2005;44(7):647655. 研究研究 VI: Kelsey 等等 . 儿科学儿科学 2004;114(1):e1e8.托莫西汀托莫西汀 :治疗治疗 ADHD疗效显著疗效显著在研究 III中 , 1.2 mg/kg/d 为固定剂量 , 而其他研究中该剂量为滴定剂量 .托莫西汀 1.2 mg/kg/d a托莫西汀 1.8 mg/kg/d安慰剂症状改善* * * * * P .05* P .001-18-16-14-12-10-8-6-4-20研究 I 研究 II 研究 III 研究 IV 研究 V 研究 VI从基线到终点ADHD RS总分减分公司机密版权 :礼来公司 2009托莫西汀：疗效与哌甲酯相当托莫西汀：疗效与哌甲酯相当研究研究 I Kratochvil 等等 . 美美 国儿国儿 童童 青青 少年精神病少年精神病 学学 杂杂 志志 2002;41(7):776784.研究研究 II Sangal等等 . 睡眠睡眠 学学 2006;29(12):15731585.研研 究究 III Wang等等 . 澳大利澳大利 亚亚 精神病精神病 学学 杂杂 志志 2007;41(3):222230.研究研究 IV Newcorn 等等 . 美国精神病学杂志美国精神病学杂志 2008;165(6):721730.症状改善ADHD RS总分*P = .02P = .16P = .66P = .43Study I II III IV基线到终点的平均改变-25-20-15-10-50托莫西汀哌醋甲酯长效哌甲酯 安慰剂公司机密版权 :礼来公司 2009托莫西汀治疗托莫西汀治疗 12周症状持续改善周症状持续改善Escobar 等等 . 儿童青少年精神药理学杂志儿童青少年精神药理学杂志 (待发表待发表 ).托莫西汀安慰剂P .013* * *(n = 51)(n = 100)* P = .003, * P .001ADHD RS总分(最小平方均值 95% CI)0510152025303540455055基线 Week 2 Week 4 Week 6 Week 9 Week 12公司机密版权 :礼来公司 2009托莫西汀治疗 2年的患者 (观察到的病例 )P .001 每个时间点与基线比较托莫西汀在青少年中的长期疗效托莫西汀在青少年中的长期疗效Wilens 等等 . 儿科学杂志儿科学杂志 2006;149:112119.治疗时间（月）公司机密版权 :礼来公司 2009ADHD儿童问题行为延伸到学校外儿童问题行为延伸到学校外欧洲 ADHD儿童父母的调查 (n = 910) 和无 ADHD儿童父母的调查 (n = 995). * P .05.Coghill 等等 . 儿童青少年精神心理健康学儿童青少年精神心理健康学 2008;2:31.打扰破坏性行为无 ADHD儿童 ADHD儿童无 ADHD儿童 ADHD儿童无问题无问题 午饭时间 下午前半段 下午后半段，旁晚夜晚 睡眠时间0无问题 午饭时间 下午前半段 下午后半段，旁晚夜晚 睡眠时间无组织性行为公司机密版权 :礼来公司 2009经兴奋剂治疗的儿童早上和晚上仍有问题行为经兴奋剂治疗的儿童早上和晚上仍有问题行为中枢兴奋剂治疗 .欧洲 ADHD儿童父母的调查 (n = 910) 和无 ADHD儿童父母的调查 (n = 995). * P .05.Coghill 等等 . 儿童青少年精神心理健康学儿童青少年精神心理健康学 2008;2:31.无 ADHD儿童 无药物治疗的 ADHD患者6-8小时药物 12小时药物早上 上午 午饭时间 下午前半段下午后半段旁晚夜晚 睡觉时间 其他时间无药物治疗的 ADHD儿童：无 ADHDE儿童 P 0.05.无药物治疗的 ADHD儿童： 6-8小时中枢兴奋剂 P 0.05.无药物治疗的 ADHD儿童： 12小时中枢兴奋剂 P 0.05. 6-8小时中枢兴奋剂：无 ADHD儿童 P 0.05. 6-8小时中枢兴奋剂：无药物治疗的 ADHD儿童 P 0.05. 6-8小时中枢兴奋剂： 12小时中枢兴奋剂 0.05. 12小时中枢兴奋剂：无 ADHD儿童 P 0.05. . 12小时中枢兴奋剂：无药物治疗的 ADHD儿童 P 0.05. . 12小时中枢兴奋剂： 6-8小时中枢兴奋剂 P 0.05. 公司机密版权 :礼来公司 2009托莫西汀：托莫西汀： 持续改善晨间和晚间问题持续改善晨间和晚间问题 行为行为注 : 该两图标反映的是晚上条目数评分 (8个 条目 ) 和早上条目评分 (3 个条目 ) .Wehmeier 等等 . 儿童青少年精神心理健康学儿童青少年精神心理健康学 2009, 3:5. /content/3/1/5.晚间分值 (95% CI)上午分值 (95% CI)治疗周数公司机密版权 :礼来公司 2009Smaller (Actigraphy) or no (polysomnography) increase from baseline in time to sleep onset for atomoxetine (ATX) compared with methylphenidate (MPH)*P .001 至持续睡眠时间睡眠起始潜伏期活动描记仪 (n = 50) 多导睡眠仪(n = 39)*Sangal 等等 . 睡眠学睡眠学 2006;29(12):15731585.托莫西汀：改善晚间睡眠托莫西汀：改善晚间睡眠12.139.2051015202530354045ATX MPHMean Change in Sleep Onset LatencyFrom Baseline (min)公司机密版权 :礼来公司 2009Jasinski 等等 . 物质酒精依赖学物质酒精依赖学 2008;95(12):140146.托莫西汀无滥用风险托莫西汀无滥用风险*P .05, * P .001, 相对于安慰剂注 : 与 A45, A90和 A180相比较， MPH90有显著性差异 (P .001).*问题形式问题形式 : “你喜欢你现在感觉到的药物效应你喜欢你现在感觉到的药物效应 ?” (N = 40)公司机密版权 :礼来公司 2009托莫西汀托莫西汀 对对 ADHD核心核心 症状症状 的疗效的疗效 托莫西汀治疗 ADHD已有广泛研究 短期疗效显著 研究表明长期疗效 疗效持续稳定 (持续 24小时以上） 无滥用风险公司机密版权 :礼来公司 2009Company Confidential Copyright 2009 Eli Lilly and Company ADHD 和生活质量 托莫西汀对 ADHD核心症状的疗效 托莫西汀提升生活质量 托莫西汀的安全性Company Confidential Copyright 2009 Eli Lilly and Company生活质量：定义生活质量：定义“健康相关的生活质量 Health-related quality of life (HRQL) 是一种多维度概念，指从患者和 /或被观察者角度的包含与健康和功能相关的躯体、情绪、精神、社会和行为因素。 ”Bullinger et al. Z Gesundheitspsychol 1994; 2:6477.Company Confidential Copyright 2009 Eli Lilly and Company托莫西汀改善托莫西汀改善 ADHD儿童和青少年生活质量儿童和青少年生活质量CHQ: 托莫西汀治疗期间的变化(3项双盲研究的汇总数据 ) *P .05 *P .001托莫西汀 (n = 403)安慰剂 (n = 181)相对基线的平均变化值Perwien et al. J Dev Behav Pe