开普拓小细胞肺癌临床研究分析及中国研究风险评估PPT课件

开普拓小细胞肺癌临床研究分析及中国研究风险评估,第三军医大学大坪医院肿瘤中心王 东,小细胞肺癌与吸烟密切相关且具有独特组织学特点,SCLC与NSCLC预后截然不同,小细胞肺癌与两种基因P53和Rb突变相关,小细胞肺癌化疗药物有限,依托泊甙伊立替康,小细胞肺癌临床治疗进展缓慢,lurbinectedin,伊立替康小细胞肺癌临床研究,Positive trialsNegative trialsAnalysis of potential risk,IP VS EP 期随机试验-JCOG9511（2002年）,入组及治疗方案,Noda K, et al. N Eng J Med.2002;346(2):85-91,1995.11-1999.1 提前终止,This sample size was designed to provide the study with 80 percent power to detect an improvement of 9 months in the median survival of the patients in the etoposide-plus-cisplatin group and an improvement of 13 months in the median survival of patients in the irinotecan-plus-cisplatin group (hazard ratio, 0.69) with a one-sided type I error of 0.05.,Noda K, et al. N Eng J Med.2002;346(2):85-91,IP 疗效显著优于EP,The second analysis , performed in December 1998, found a significant difference in overall survival between the two groups (P0.001), and the monitoring committee therefore recommended termination of the study.,IP总生存显著优于EP,0 12 24 36 60,Noda K, et al. N Eng J Med.2002;346(2):85-91,Noda K, et al. N Eng J Med.2002;346(2):85-91,IP无进展生存率显著优于EP,IP安全性良好,发生率（）,Noda K, et al. N Eng J Med.2002;346(2):85-91,中性粒细胞减少P0.0002腹泻P0.0001,ASCO 2011 ：IP后IP联合RT治疗局限期SCLC的回顾性研究,IP1-6 cycleS,IP 2 cycleS +CCRT,Abstr 7053,RESULT,Abstr 7053,SAFETY,EP联合放疗与IP联合放疗比较,胸部放疗每日1次 胸部放疗每日2次,2.Turrisi.N Engl J Med 1999;340(4):265-71.,1.Sundstrom, S. et al. J Clin Oncol; 20:4665-4672 2002,Conclusion,这项回顾性研究显示IP序贯IP联合放疗治疗局限期SCLC与EP联合放疗比较有更高的MST和2年生存率。毒性可耐受。虽然是回顾性的研究，病例数少，尚需要头对头的前瞻性的随机临床试验来验证。但为我们未来的研究方向带来启示。,Abstr 7053,伊立替康小细胞肺癌临床研究,Positive trialsNegative trialsAnalysis of potential risk,Hanna NH et al JCO 2006;24：2038-2043,IP VS EP 期随机试验-Hanna （北美/澳大利亚研究，2006年）,入组及治疗方案,优效性研究： A sample size of 300 (200 arm A;100 arm B) was planned to achieve 80% power to detect a 30% OS improvement (from 37%50% at 1 yr),ITT 治疗人群疗效结果,IP方案疗效不优于EP,P值没有统计学差异,Hanna NH et al JCO 2006;24：2038-2043,EP以骨髓抑制，IP以腹泻为主,EP 方案3/4级副反应率高,副反应结果,Hanna NH et al JCO 2006;24：2038-2043,Primo N. Lara Jr et al JCO 2009; 27:2530-2535,IP VS EP 期随机试验-SWOG S0124（2009年）,入组及治疗方案,优效性研究： IP would be judged superior to the standard if the true increase in median survival was 33%. it was estimated that 310 patients per arm would result in 90% power to detect a 33% increase in median survival in the experimental arm, using a one-sided stratified log-rank test at level .025.,疗效结果,IP方案疗效不优于EP,P值没有统计学差异,Primo N. Lara Jr et al JCO 2009; 27:2530-2535,3级AE，EP 274例（84.6%），IP 213例（67.2%）； 4级AE，EP 173例（53.4%），IP 68例（21.5%）,EP 方案3/4级副反应率高,副反应结果,Primo N. Lara Jr et al JCO 2009; 27:2530-2535,P. Zatloukal et al Annals of Oncology 21: 18101816, 2010,IP VS EP 期随机试验-欧洲多国研究（2010年）,入组及治疗方案,优效性研究:The superiority of overall survival in the experimental arm (IP) over the control arm (EP). Assuming an increase in 1-year survival from 38% to 50% with an accrual period of 15 months and a minimum follow-up of 13 months.,疗效结果,IP方案疗效不优于EP,*P值没有统计学差异,P. Zatloukal et al Annals of Oncology 21: 18101816, 2010,两组方案副反应谱不同,副反应结果,P. Zatloukal et al Annals of Oncology 21: 18101816, 2010,伊立替康小细胞肺癌临床研究,Positive trialsNegative trialsAnalysis of potential risk,剂量比较,CPT-11：65mg/m2,第1,8天DDP： 30mg/m2,第1,8天每21天一个疗程，共4个疗程CPT-11: 65*2*4=520mg/m2CDDP: 30*2*4=240mg/m2VP-16：120mg/m2,第1,2,3天DDP： 60mg/m2,第1天每21天一个疗程，共4个疗程VP-16 : 120*3*4=1440mg/m2CDDP: 60*4=240mg/m2,CPT-11：60mg/m2,第1,8,15天DDP： 60mg/m2,第1天每4周一个疗程，共4个疗程CPT-11: 60*3*4=720mg/m2CDDP: 60*4=240mg/m2VP-16：100mg/m2,第1,2,3天DDP： 80mg/m2,第1天每4周一个疗程，共4个疗程VP-16 : 100*3*4=1200mg/m2CDDP: 80*4=320mg/m2,CPT-11：65mg/m2,第1,8天DDP： 80mg/m2,第1天每3周一个疗程，共6个疗程CPT-11: 60*2*6=720mg/m2CDDP: 80*6=480mg/m2VP-16：100mg/m2,第1,2,3天DDP： 80mg/m2,第1天每4周一个疗程，共6个疗程VP-16 : 100*3*6=1800mg/m2CDDP: 80*6=480mg/m2,JCOG 9511 & SWOG S0124,Hanna,欧洲多国研究,疗效对照,1、IP疗效亚洲优于欧美2、EP增量不增效,因AE停止治疗及治疗相关死亡率对照,欧美研究因AE停止治疗患者比例高可能也是影响疗效原因之一日本研究虽然3/4级AE率高，但是因AE停止治疗率低，且治疗相关死亡率相当IP方案治疗相关死亡率高于EP方案，但各研究未进行是否有统计学差异的分析,JCOG 9511 Vs. SWOG S0124 -患者特征比较,所有入组患者PS为0或1,JCOG9511,SWOG S0124,副反应对照,2007 ASCO abstract 7524,结论： S0124研究结果提示IP方案与EP方案疗效相当， 虽然没能再现日本JCOG 9511 试验结果，但副反应方面JCOG 9511 明显大于S0124，这里可能存在不同种族在剂量强度与疗效副反应关系上的差异，IP方案对亚洲人群仍然是一个很好的方案,中国人野生型UGT1A1*28（6/6）携带率明显高于白种人（70% VS 40%），而UGT1A1*28（7/7）则明显低于白种人（2.1% VS 12%）.因此中国人在应用伊立替康时，发生严重的中性粒细胞减少及严重腹泻的概率比高加索人群低得多，国内的报告大多数3/4度腹泻的发生率在5%以下。,Andreas Hermes et al J Clin Oncol 26:4261-4267 2008,IC VS EC 期随机对照试验-日本（2008年）,入组及治疗方案,优效性研究: The size of the study was calculated based on the assumption that treatment with the IC regimen would increase median survival time from 0.75 to 1.1 years compared with the EC regimen. With a power of 80%,a level of significance of P.05, and a one-sided test, the calculated number of patients was 200.,Andreas Hermes et al J Clin Oncol 26:4261-4267 2008,IC VS EC 期随机对照试验-日本（2008年）,患者基线特征,疗效结果,IC方案疗效优于EC,*P值均为0.02,Andreas Hermes et al J Clin Oncol 26:4261-4267 2008,In patients with PS of 0 to 1, median survival time was 301 days (IC EC, n 110), and 1-year survival rate was 37%. Among 37 patients (ECIC) with PS of 3 to 4, median survival time was 127 days, and 1-year survival rate was 19%.,两组方案副反应谱不同,副反应结果,Andreas Hermes et al J Clin Oncol 26:4261-4267 2008,RandomizedOpen-labelMulticenterSuperiority design: IP better than EPPrimary endp