固有免疫系统及其应答医学PPT

.,1,固有免疫系统及其应答,.,2,非特异免疫应答 (天然免疫应答 / 固有免疫应答),特异免疫应答(获得性免疫应答 / 适应性免疫应答),7-10天,抗原性异物,生来即有，非特异性，无免疫记忆,后天接触抗原后获得，高度抗原特异性，免疫记忆,机体:应答Response,.,3,基本概念 固有免疫亦称非特异性免疫，是生物体在长期种系发育和进化过程中逐渐形成的一系列防卫机制。固有性免疫应答反应系统的组成包括三方面：组织屏障、固有免疫细胞及体液中的固有免疫分子,.,4,免疫防御,固有免疫,组织屏障,体表屏障:皮肤黏膜,内部屏障:血脑屏障、血胎屏障,固有免疫细胞:中性粒细胞、单核/巨噬细胞、 NK、T、B1、NKT、肥大细胞等,固有免疫分子:补体、细胞因子、防御素、溶菌酶,适应性免疫,体液免疫: 抗毒素、抗菌抗体、抗病毒抗体,细胞免疫,CTL,Th1及其释放的CK,.,5,皮肤与粘膜,*机械性阻挡与排除作用,*分泌杀菌物质,*正常菌群的拮抗作用,血脑屏障,胎盘屏障,1. 屏障结构,物理屏障,化学屏障,微生物屏障,一、组织屏障及其作用,.,6,内部屏障：血-脑屏障,阻挡血液中的病原体进入脑组织和脑室。,软脑膜,脉络丛的毛细血管壁,包在壁外的星型胶质细胞,.,7,内部屏障:血-胎屏障,（基蜕膜）,绒毛膜滋养层细胞,母体子宫内膜的基蜕膜,胎儿的绒毛膜滋养层细胞,防止母体内病原体和有害物质进入胎儿体内。,.,8,二、固有免疫细胞,吞噬细胞：中性粒细胞、单核/巨噬细胞,淋巴细胞：NK细胞、T细胞、B1细胞、 NKT细胞,树突状细胞,肥大细胞,嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞,.,9,.,10,(一)吞噬细胞,单核巨噬细胞-大吞噬细胞,中性粒细胞-小吞噬细胞,.,11,中性粒细胞(Neutrophil),特点：数量最多,产生快，存活期短。膜受体：IgG Fc受体，补体受体，PRR胞内颗粒（与杀伤功能有关） 溶酶体颗粒（含髓过氧化物酶，酸性磷酸酶，溶菌酶等） 次级颗粒（含碱性磷酸酶、防御素、溶菌酶等）功能：趋化、吞噬、杀菌、参与炎症反应等， 是非特异性免疫的重要组成细胞。,.,12,单核巨噬细胞(mononuclear phagocytes),血液中:单核细胞(monocytes),组织器官中：巨噬细胞 表皮：郎格汉斯细胞 结缔组织：巨噬细胞(macrophages,) 如库普弗细胞、尘细胞、小胶质细胞、破骨细胞,粘附细胞(adherent cell),.,13,吞噬！,.,14,巨噬细胞,(1)巨噬细胞表面受体,模式识别受体,调理性受体,细胞因子受体,与识别和吞噬功能有关,.,15,模式识别受体,A.概念,PRR-指单核/巨噬细胞和树突状细胞等固有免疫细胞表面或胞内器室膜上能够识别病原体某些共有特定分子结构的受体, 较少多样性。,(pattern-recognition receptor, PRR),B.种类,主要包括甘露糖受体、清道夫受体和Toll样受体。,.,16,PRR识别的配体-病原相关模式分子,A.概念,PAMP-即PRR识别结合的配体，是病原体及其产物所共有的、某些高度保守的特定分子结构。,(pathogen associated molecular pattern, PAMP ),B.种类,G-菌的脂多糖、G+菌的肽聚糖和脂磷壁酸、分枝杆菌和螺旋体的脂蛋白和脂肽、细菌和真菌的甘露糖，细菌或病毒非甲基化CpG DNA和病毒RNA等。,C.特点,PAMP通常只见于微生物而不存在于宿主细胞表面,是病原体及其产物所共有的、高度保守的特定分子结构。,.,17, 调理性受体,IgG Fc受体(FcR),IgG Fc受体介导的调理作用,补体受体介导的调理作用,补体受体(CR),.,18,(2)巨噬细胞的主要生物学功能,1)清除、杀伤病原体,2)分泌作用(细胞因子、炎症介质),4)加工、提呈抗原,3)杀伤靶细胞,促炎作用,免疫调节,.,19,1)清除、杀伤病原体,氧依赖性途径,反应性氧中间物(ROI): O2-, OH-, H2O2和 1O2等。,氧非依赖途径,反应性氮中间物(RNI): NO,吞噬体:酸性环境、溶菌酶、防御素等,消化和清除,多种水解酶:蛋白酶、核酸酶、脂酶、核酸酶等,.,20,2)分泌作用(细胞因子、炎症介质等),趋化因子: 如IL-8、MIP-1/、MCP-1,-参与和促进炎症反应,-免疫调节,IL-1、INF-、 TNF- 、IL-12、IL-18，免疫促进作用,IL-10具有抑制作用(抑制M、NK活化，抑制M提呈Ag),促炎细胞因子: 如IL-1、IL-6、TNF-,炎症介质: 如前列腺素、白三烯、血小板活化因子,.,21,介导炎症：分泌炎症介质，参与炎症,.,22,免 疫调节功能：分泌多种细胞因子调节免疫应答,.,23,3)杀伤肿瘤和病毒感染细胞,巨噬细胞是专职抗原处理及提呈细胞,4)加工、提呈抗原，启动适应性免疫应答。,外源性抗原抗原肽-MHCII分子复合物CD4+ T,内源性抗原抗原肽-MHCI分子复合物CD8+ T,经膜融合使溶酶体内容物直接进入靶细胞；,直接释放蛋白水解酶、溶细胞素和TNF-等杀伤靶细胞；,ADCC效应。,活化的巨噬细胞才能有效地杀伤这些靶细胞。,.,24,分泌,IL-1,IL-6,IL-12,TNF-,a,IL-8,GM-CSF,细胞因子,酶,其它因子,杀伤,肿瘤细胞,抗原,呈递作用,前列腺素,白三烯,补体成分,纤维蛋白,结合蛋白,凝血因子,溶菌酶,酸性水解酶,赖氨酸酶,酯酶,胶原蛋白酶,弹性纤维蛋白酶,免疫调节作用,吞噬并杀伤,病原微生物,吞噬细胞的功能,.,25,概念：美.Steinman 1973 形态呈树突样； 具有一些相对特征性表面标志； 抗原提呈能力强； 能激活初始T细胞，免疫应答的始动者。,二、树突状细胞 简称DC（dendritic cells，D cells）,.,26,DC的分类,经典DC（cDC）：参与免疫应答的诱导和启动；浆细胞样DC（pDC）：活化后可快速产生大量I型干扰素，参与抗病毒固有免疫应答。,.,27,三、NK 细胞 ( Natural Killer cell),（一）NK细胞的一般特性,1）大颗粒淋巴细胞：细胞体积较大，胞浆含有大的颗粒，类似单核细胞。不表达TCR或BCR 。,.,28,2）天然杀伤细胞：天然既有杀伤靶细胞的功能，又能分泌大量IFN-，发挥免疫调节作用。,3）能迅速被激活：在急性感染早期能控制病原微生物 在体内的迅速扩散。,4）表达IL-2、 IL-12受体，能被IL-2、 IL-12直接激活。,5）表面标志CD56、CD16 、CD2、 CD11a/CD18(LFA-1) NK:CD3-CD56+CD16+,.,29,（二）NK 细胞受体的功能,1.识别MHCI类分子的杀伤细胞活化或抑制性受体根据其结构不同可分为以下两类：（1）杀伤细胞免疫球蛋白样受体(killer immunoglobulin-like receptor，KIR) （2）杀伤细胞凝集素样受体(killer lectin-like receptor，KLR),.,30,2.识别非MHC I类分子配体的杀伤细胞活化性受体（1）NKG2D（2）NCR,.,31,3. 两类受体的作用及其意义两类受体一般共表达于NK细胞表面，二者均可识别结合正常表达于自身组织细胞表面的MHC I类分子或非MHC I类分子。在生理情况下，即自身组织细胞表面MHC I类分子正常表达时，NK细胞表面的抑制性受体与MHC I类分子间的亲和力高于活化性受体，启动抑制性信号，表现为NK细胞对自身正常组织细胞不产生杀伤效应。,.,32,而某些病毒感染细胞和肿瘤细胞表面MHC I类分子表达下降、缺失或其结构异常时，NK细胞表面的抑制优势降低或丧失。此时，表达于NK细胞表面的非MHC I类分子的杀伤活化受体即可发挥作用，激活NK细胞，杀伤靶细胞。,MHC-I+细胞,NK,NK,杀伤,不杀伤,MHC-I-细胞,抑制性受体,（A）,（B）,两 种 NKCR 的 不 同 功 能,MHC-I,活化性受体,.,33,（三）NK细胞杀伤靶细胞的作用机制 1.直接接触杀伤识别靶细胞配体 穿孔素、颗粒酶；Fas/FasL、TNF-a/TNFR-1途径 靶细胞裂解或凋亡；,.,34,2.抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC） FcR（NK细胞）+ IgG抗体(靶细胞) 细胞毒效应,.,35,四、NKT细胞 介于NK和T细胞之间，共表达TCR和NK细胞受体CD56（小鼠NK1.1） 其表面TCR缺乏多样性，抗原识别谱窄，可直接识别不同靶细胞表面CD1分子提呈的共有脂类和糖脂类抗原，且不受MHC限制。NKT细胞为固有免疫细胞，但可通过分泌CK，影响适应性免疫。,.,36,细胞毒作用： 在相应抗原或细胞因子作用下，NKT细胞活化，并通过分泌穿孔素使某些病毒感染、胞内寄生菌感染的靶细胞和肿瘤靶细胞发生溶解破坏； 也可通过表达FasL，经Fas/FasL途径使上述靶细胞发生凋亡。,NKT细胞生物学功能,免疫调节作用： 活化NKT细胞可分泌IL-4、12和IFN-g等细胞因子。 IL-4可诱导CD4+Th0细胞向CD4+Th2细胞分化； IFN-g与IL-12协同作用，可使CD4+Th0细胞向CD4+Th1细胞分化。,.,37,五、 T细胞及其作用,分 布：粘膜和上皮组织中,表面标志和特征：（1）表面标志： 表达TCR的 T细胞（2）TCR缺乏多样性，抗原识别谱窄，非特异性,抗原识别谱：（1）HSP (2)异常表达的脂类抗原-CD1分子复合物（3）某些病毒蛋白（4）分枝杆菌产生的小磷酸化非肽分子。,功能：（1）抗感染 （2）抗肿瘤（3）分泌多种细胞因子，参与免疫调节和介导炎症反应,.,38,六、B1细胞及其作用,B细胞,B2细胞：参与特异性体液免疫应答,B1细胞：参与非特异性免疫,表面标志：CD5+、CD11+、CD23-、mIgM+ 不表达mIgD,发育不依赖于骨髓，具有自我更新能力的长寿细胞抗原识别谱: 窄 （1）TI-2型多糖抗原（2） TI-1型多糖抗原 （3）某些变性的自身抗原,抗体应答特点：（1）可通过BCR，直接与相应多糖抗原配体交联而被激活（2）IgM型抗体为主（3）不发生类别转换 （4）无免疫记忆,.,39,分 布 肥大细胞呼吸道、泌尿生殖道和胃肠道的 上皮下及皮肤下的结缔组织内靠近血管处等微 生物进机体所必经的“咽喉要道”。膜分子 1.FcR（IgE的Fc受体） 2.C3aR 和 C5aR肥大细胞和嗜碱粒细胞活化方式 1.IgE-Ag 同FcR I交叉连接 2.与过敏毒素C3a和C5a结合,七、肥大细胞,.,40,八、嗜碱性粒细胞 (Basophil),1、具有IgE的Fc受体，参与型超敏反应。2、抗寄生虫感染。3、具有过敏毒素（C3a、C5a）受体。,在普通光学显微镜下观察Giemsa染色的血涂片，嗜碱性粒细胞胞浆中布满深蓝色细胞颗粒。透射电镜下胞浆颗粒中充满致密物质,.,41,九、嗜酸性粒细胞 (Eosinophil),在普通光学显微镜下观察Giemsa 染色的血涂片，嗜酸性粒细胞胞核为双叶状，胞浆中含有大量深红色细胞颗粒。透射电镜下其胞浆颗粒呈结晶状。,.,42,(一)表达分子 1.高亲和性FcR 2.细胞因子受体 IL-5、趋化因子受体 (二)嗜酸粒细胞活化产物 1.释放毒性颗粒蛋白 主要碱性蛋白 2.生物活性介质 白三烯和血小板活化因子 3.细胞因子 IL-3和IL-5等 (三)生物学功能 1.杀伤寄生虫和微生物 2.引起变态反应性炎症损伤, 与肥大细胞和嗜碱粒 细胞相互作用扩大炎症性免疫应答。,.,43,1.上皮细胞及其附属成分的作用,物理屏障作用:皮肤黏膜化学屏障作用：温度、低pH、化学介质微生物屏障作用：正常菌群M细胞（membranous cell/microfold cell)：特化的抗原转运细胞。,十、 其它免疫细胞,.,44,2.LAK细胞 在IL-2的作用下，体外培养的淋巴细胞才能发挥强烈的杀伤功能，也叫淋巴因子激活的杀伤细胞。 作用特点：能杀伤Tc、NK不敏感的肿瘤细胞,细胞毒作用特点 Tc细胞 NK细胞 LAK细胞,抗原预先致敏 作用特异性 MHC限制性 抗体（IgG）依赖性 / IL2依赖性 ,.,45,3.肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）,肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltuating lymphocyte,TIL）具有比LAK细胞更强的杀伤瘤细胞的作用。LAK细胞具有广谱杀瘤作用，而TIL细胞有特异杀瘤作用。TIL前体细胞与杀伤T细胞的表面标记相同。,.,46,TIL与LAK比较的特征：1 杀伤活性强50100倍，因此在治疗中可减少效应细胞和IL-2的用量，且对LAK治疗无效的晚期肿瘤仍显示一定疗效；2 主要由CD8+T细胞诱生而来，其杀瘤作用具有特异性；3 宿主的免疫抑制状态有利于TIL的杀伤作用，故治疗时加用环磷酰胺等免疫抑制剂，可明显提高疗效。4可从手术切下的肿瘤组织、肿瘤引流淋巴结、癌性胸腹水中获得TIL，经加入IL-2共培养后，其生长、扩增能力均强于LAK细胞。,.,47,4.红细胞,表面具有C3b受体，免疫粘附作用，促进机体对病原微生物等抗原性异物的吞噬和清除。,.,48,三、固有免疫效应分子及其主要作用,补体系统,细胞因子,抗菌肽及酶类物质,.,49,1.补体系统,感染早期，抗体尚未产生时，通过旁路途径和MBL途径激活补体系统，产生溶菌或溶细胞作用，发挥第一道防御功能。,生物学作用:,溶菌/溶细胞作用 (MAC),趋化/致炎作用 (C3a、C5a),调理和免疫粘附作用 (C3b、C4b),.,50,2.细胞因子,抗病毒细胞因子:IFN-/,促炎细胞因子:IL-1/6、TNF-等,抗肿瘤细胞因子:,IFN-、TNF、IL-12和GM-CSF等可激活M和NK细胞，从而发挥抗肿瘤作用。,.,51,可在细胞膜上形成离子通道，对细菌、真菌和某些有包膜病毒有直接杀伤作用。,3.抗菌肽及酶类物质,(1)防御素 (defensin),(2)溶菌酶,存在于各种体液、分泌液和吞噬细胞溶酶体中。,水解细菌胞壁的肽聚糖，使G+细菌溶解。,(3)乙型溶素,破环G+菌的细胞膜。,.,52,四、固有免疫应答(innate immune response),固有免疫应答作用时相,固有免疫应答的特点,固有免疫应答与适应性免疫应答的关系,.,53,固有免疫应答的作用时相,即刻固有免疫应答阶段 早期固有免疫应答阶段适应性免疫应答诱导阶段,.,54,1.即刻固有免疫应答阶段,感染后04小时内；,皮肤粘膜屏障、吞噬细胞、补体旁路激活、中性粒细胞等起作用。,2.早期固有免疫应答阶段,感染后496小时内；,A.巨噬细胞募集,B.巨噬细胞活化,C.B1细胞活化,D.NK、T、NKT细胞活化,绝大多数病原体感染终止于此时相。,.,55,3.适应性免疫应答的诱导阶段,感染96小时后；,活化的APC： 提呈pMHC 提供T细胞活化的第一信号； 表达协同刺激分子 提