微小病变肾病的诊治进展PPT演示课件

微小病变肾病的诊治进展,.,Minimal change diseaseMinimal change glomerulopathyMinimal lesion glomerulonephritis一组以肾小球上皮细胞足突融合为特点的、临床以单纯性肾病综合征为表现的疾病。光镜下肾小球基本正常，而近端肾小管上皮细胞脂肪变性，可出现脂肪尿，1913年Monk首先发现并称之为“类脂质肾病”。,定义,Kidney，2001，1271,.,流行病学资料,多见于幼儿：10岁以下儿童肾病综合征7090 10岁以上占50 成人肾病综合征1015 60岁以上可达25。小儿：发病高峰28岁，M/F:23/1； 亚裔高发，非洲黑人、欧洲人较少见，但较难治。 我国台湾学者*的研究发现亚裔成人患者发病年龄 相对较轻30.9岁，男性较多见(M/F:1.2/1)，激 素抵抗高（94），复发率低。,*Am J Nephrol.2001，21(1):28-34,.,肾脏结构,.,肾小球,.,上皮细胞,足突细胞,内皮细胞,.,基底膜,.,电荷屏障,.,微小病变,正常肾小球（光镜）,微小病变肾小球（光镜）,微小病变肾小球（电镜）,.,病理改变：光镜,肾小球基本正常，系膜细胞增生，基质增宽小管上皮细胞肿胀，空泡变性、脂肪聚集，灶性肾小管、间质损害(在青年患者要特别注意除外局灶节段肾小球硬化)早期膜性肾病、系膜增生性肾炎、局灶节段硬化性肾炎的非硬化肾小球也可出现上述表现。,.,病理改变：荧光显微镜,无或仅微量免疫球蛋白和补体沉积。偶有微量的IgM、C3染色阳性。如有IgG 染色和IgA管型，微小病变的诊断要受到高度怀疑！明显的IgM、C3染色阳性要高度怀疑FSGS可能。,.,病理改变：电镜,广泛上皮细胞足突融合伴上皮细胞空泡变性、微绒毛形成、蛋白吸收滴及溶霉体增加，基底膜两侧无电子致密物质沉积，或仅偶见于副系膜区。注意：任何有大量蛋白尿的情况下都可以出现上皮细胞足突融合，因而足突融合不具有特异性。,J Cell Mol Med.2001,5(2):203-4,.,发病机制,与T淋巴细胞功能异常密切相关。本病活动时IL2R上调，总T细胞和Th细胞增加，Ts细胞下降。淋巴因子影响基底膜阴电荷屏障，导致蛋白尿直接影响肾小球基底膜通透性底因子（肿瘤坏死因子样因子）淋巴因子改变致使免疫功能低下，易于发病过敏反应：主要食物过敏、IgE，血管活性胺、前列腺素药物：干扰素、青霉素、利福平肿瘤：何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤感染：病毒（HIV）,J Am Soc Nephrol, 2002, 13(5):1238-47,.,临床表现,幼儿：三高一低，脂肪尿，较少见血尿（1/3患者）, 可并 发感染、血栓栓塞、氮质血症及急性肾功能衰竭。成人：病程以潜袭为主 血尿、高血压多见 肾功能损害多见，恢复慢 激素治疗反应缓慢，但复发率低,.,实验室检查,血尿（15）；蛋白尿；白细胞尿血浆总蛋白、白蛋白血凝：血浆粘稠度，红细胞聚集活性，plaminogen等增加, 抗血栓素III 下降血脂：LDL, CH, TG,血浆免疫球蛋白水平：IgG下降，特别是在复发时 IgM缓解期显著升高， IgA升高， IgE：在成人有半数患者明显升高 补体多正常小儿出现红细胞管型、高血压、和补体降低高度怀疑本诊断,.,诊断,光镜、免疫荧光和电镜改变在肾病综合征水平的蛋白尿时均可出现，没有特异性诊断是在除外其他各种肾小球疾病后才确诊的。,Kidney，2001，1274,.,鉴别诊断,下表高度提示需要结合病史及实验室检查来鉴别小儿肾综的原发病因。时间 报道地 作者 初诊为 结合电镜及临床 MCD MCD FSGS MPGN thin GBM LN 2002 Russian Voznesenskaia TS 45 13 15 172002 USA Dube GK 7 7 2001 Poznan Wozniak A 15 2 132000* Spain Boix E 2 （HIV感染IgA沉积） 1999 Cyprus Marquez B 8 4 21998 Greece Perakis C 1 1,*Nephrol Dial Transplant 2000，15(3):412-4,.,1岁以内需除外遗传性或继发性微小病变性肾病：,1) 先天性肾病综合征芬兰型：常染色体隐性遗传疾病，出生时即有肾病综合征，鉴别主要靠临床和家族史，组织学无鉴别诊断意义。2）弥漫性系膜硬化：早期发病，急剧恶化进展至终末期肾衰竭。组织学检查示：早期 肾脏纤维增生，系膜基质增宽，后期基底膜增厚，系膜区硬化呈束状带。可伴男性假二性畸形， 有wilm 肾肿瘤倾向。 3) 先天性梅毒。病史和血清学检查有助于鉴别。,.,1岁以上及成人需与其他原发性肾病综合征相鉴别,1） 轻系膜增生性肾病: 光镜电镜2） 薄基底膜肾病：电镜3） 局灶节段硬化性肾病：连续切片4） 早期膜性肾病：光镜电镜5）系统性红斑狼疮肾损害：免疫荧光病史免疫学检查,.,中老年患者应除外继发与恶性肿瘤,1)何杰金及非何杰金氏淋巴瘤：文献报道较多。病程多与原发病平行。2)胸腺瘤：已有至少10例报道，可能与T细胞功能紊乱产生淋巴因子影响基底膜通透性有关。3)其他恶性肿瘤：结肠癌、支气管小细胞癌、间皮瘤及前列腺癌,.,能够引起肾小球微小病变的疾病,感染 肿瘤病毒 何杰金氏病寄生虫 淋巴瘤、白血病药物 孤立肿瘤非类固醇类消炎药 过敏金制剂 食物锂制剂 粉尘干扰素 蜂蛰氨苄青霉素 花粉利福平 有毒常青藤和有毒橡树Trimethadione三甲双酮(抗癫痫药) 爬虫性皮炎Tiopronin 硫普罗宁,Kidney，2001，1274,.,治疗方案的分型,激素敏感， 无复发 激素敏感，接受治疗6月内复发1次 激素敏感，6月内复发2次或以上 激素依赖，激素可缓解，但减量或停药2周内即复发 激素治疗可缓解，但复发应用激素无效 激素抵抗， 对激素治疗无反应,Kidney，2001，1271,.,初治方案 （A级推荐）,强的松或强的松龙60mg/m2.day(最大不超过60mg/m2. day)，疗程4 6周，继以强的松20mg/m2.day，隔天给药，持续46周。随后激素缓慢减量至停药。,KI. 1999,55(S70):S3-S16,.,复发治疗方案（A级推荐）,强的松60mg/m2.day(最大不超过60mg/m2.day)， 直至尿蛋白转阴3天再按20mg/m2.day，隔天给药，持续4周随后激素缓慢减量至停药,KI. 1999,55(S70):S3-S16,.,常复发性治疗方案,应用烷化剂（环磷酰胺、苯丁酸氮介）8周（A级推荐方案）免疫调节剂左旋咪唑（B级推荐方案） 长期隔天口服激素（D级推荐方案）,KI. 1999,55(S70):S3-S16,.,激素依赖型治疗方案,812周环磷酰胺(2mg/kg.day)治疗（D级推荐方案）； 或环孢素（儿童6mg/kg.day; 成人5mg/kg.day）,疗程不定（A级推荐方案）,KI. 1999,55(S70):S3-S16,.,激素抵抗型,5患者激素依赖或抵抗，除外FSGS及其他类型的肾小球损害，如确诊是MCD，需考虑：是否按医嘱用药，过量？剂量不足？ 严重水肿患者对激素吸收的影响，考虑静脉应用甲基强的松龙 感染灶的清除 肾静脉血栓形成 血浆考的松浓度测定，正常者停用激素后不易复发,KI. 1999,55(S70):S3-S16,.,激素抵抗型治疗方案（D级推荐）,推荐使用环孢素或MMF或恢复使用强的松,KI. 1999,55(S70):S3-S16,.,成人MCD的治疗,尚缺少循证医学推荐的方案治疗同上，疗效相对较差高血压、GFR降低、急性肾功能衰竭多见复发少，缓解期长。,KI. 1999,55(S70):S3-S16,.,主要药物,糖皮质激素环磷酰胺苯丁酸氮介环孢素霉酚酸酯左旋咪唑,.,作用机制,影响多种细胞包括淋巴细胞和巨噬细胞很多调节炎症和免疫应答因子的基因转录。抑制IL-1、IL2、IL4、IL6、IL10、TNF和IFN的产生增加IB基因的转录，影响NFB在核内定位，干扰Fos-Jun复合体及其产物,糖皮质激素,.,剂量、用法,小儿：60mg/m2.d, 多在用药3天后即出现尿蛋白下降，90在用药后46周完全缓解，继以4060mg/m2.d剂量，隔天给药一次，治疗46周，之后逐渐减量至停药，隔天给药或逐周减量。25为长期缓解，2530偶尔复发，其余为常复发，激素依赖和激素抵抗。对于后者可在激素诱导缓解后应用环磷酰胺。,糖皮质激素,.,剂量、用法,成人：1mg/Kg, 不超过80mg/d，最多在用药15周起效， 一项对89名成人肾综患者的研究发现：60%8周后缓解，7616周后出现缓解。58名激素治疗有效的患者中，24%没有复发，56发生仅复发一次，仅21呈常复发。89例中有36例接受环磷酰胺，其中66在5年内缓解，仅有4例持续肾综,糖皮质激素,.,副作用,感染代谢异常，包括糖耐量异常和高脂血症，高血压、高血容量伤口愈合延迟，皮肤脆性增加、儿童生长发育迟缓、骨质疏松、骨的无血管性坏死和近端型肌病。消化性溃疡；柯兴氏外貌及向心性肥胖；白内障；神经心理方面的表现包括压抑和心理障碍。在应激和药物骤停的时候，糖皮质激素对垂体下丘脑的抑制会引起明显的肾上腺功能不全。胰腺炎、结肠穿孔以及心律失常,糖皮质激素,.,作用机制,与一些重要的分子及其DNA结合干扰细胞的增殖和功能其剂量越大，淋巴细胞（包括T和B淋巴细胞）的减少愈明显，抗体形成尤其受到影响。,环磷酰胺,.,用法,环磷酰胺：2mg/Kg.d, 812周，75患者至少在2年内缓解。对激素敏感的患者对环磷酰胺效果好，激素治疗缓解时间长的患者复发的危险性小，激素依赖或抵抗的患者环磷酰胺至少应用12周逐渐减量可能有助于防止复发。,环磷酰胺,.,副作用,骨髓抑制，尤其以中性粒细胞抑制为主出血性膀胱炎和膀胱移行细胞癌性腺损害，生育功能下降，引起永久性不育。对男性生育能力影响更持久。胃肠道症状、脱发以及因抗利尿激素分泌增加导致的高钠血症也不少见。由于微小病变很少发展成为终末期肾病，考虑到其毒副作用以及已经问世的新的免疫抑制剂，应当严格掌握其适应症，慎重选择品种,环磷酰胺,.,苯丁酸氮介,0.1-0.2mg/kg.d, 疗程8周有报道可以产生比环磷酰胺更为稳定的缓解期。,.,作用机制,抑制与T细胞增殖和激活有关的多种基因的表达，包括IL2和其他的细胞因子,环孢素,.,用法,5mg/Kg.d，分次给药，90%患者可以得到部分或全部缓解。疗效与环磷酰胺相当，但缓解期相对较长。也有荟萃分析提示：只有20的患儿用药后完全缓解，相比较于环磷酰胺较低。应用的历史和例数相对较少,环孢素,.,副作用,急性或慢性的肾功能不全。高血压；高脂血症和葡萄糖耐量异常。高钾血症，高尿酸血症合并痛风，低镁血症。神经系统毒性，表现为感觉异常、震颤、抽搐以及脑病。溶血性尿毒症、微血管病性贫血以及血小板减少肝脏损害如高胆红素血症、转氨酶增高多毛、面容粗糙以及牙龈增生。红霉素、卡拉霉素、酮康唑、地尔硫卓、维拉帕米会上调这种药物在体内的水平等,环孢素,.,作用机制,非竞争性抑制肌苷单磷酸脱氢酶（IMPDH），抑制鸟嘌呤核苷酸中的嘌呤合成，从而降低抗原刺激下T淋巴细胞的增殖，减弱B淋巴细胞的功能和减少抗体的产生，减弱粘附分子的功能。,霉酚酸酯,.,用法,有报道MMF对激素和环磷酰胺都产生抵抗的MCD重度肾综有效。停药后完全缓解超过1年但缺少前瞻性研究证实,霉酚酸酯,Am J Nephrol.2002,22(5-6):569-72,.,副作用,胃肠道反应如严重 的恶心、呕吐以及 腹泻感染,霉酚酸酯,.,左旋咪唑,免疫调节药物，在儿童肾病综合征的应用并不广泛推荐剂量是2.5mg/Kg.d，口服，隔天给药或每周3次研究发现：在激素诱导缓解后服用该药可以停药不复发(14/31), 安慰剂组只有4/30。每年的复发次数由5.2降至0.7次。尽管如此，。副作用：有三分之二的患儿出现暂时性白细胞减少，皮疹，和肝毒性,.,中医中药,卡莫司他和甘草皂苷联合治疗MCD肾综的报道,Nephron.2002，90(3):357-60,.,小儿肾病综合征的治疗思路,MCD(在小儿如肾综诊断成立不必肾活检可治疗) 强的松60mg/m2.day(最高不超过80 mg/m2.day)，疗程46周 有效 无效（小儿：肾活检） 强的松40mg/m2.day， MCD （激素抵抗） 其他病理类型 隔天给药，疗程46周 环磷酰胺或环孢素 或MMF+强的松每天或隔天给药 无复发 复发 治愈 强的松60mg/m2.day (最高不超过80 mg/m2.day) 直至尿蛋白转阴，在给以40mg/m2隔天给药，疗程4周 常复发型 激素依赖型环磷酰胺2mgkg.day 环磷酰胺2mg/m2.day8周 或 或 苯丁酸氮介0.15mg/kg.day 环孢素 6mg/kg, BW/day（儿童） 逐渐减量至隔天一次 5mg/kg, BW/day（成人） 强的松8周； 612月 左旋咪唑： 长