【精品】乐萌-儿科20100816

乐萌在儿科应用的探讨,乐萌的安全性,【药理作用】与纳洛酮同样是纯阿片受体拮抗剂，无阿片激动活性，不产生耐受性、依赖性。在无阿片激动剂存在时给予纳美芬未见药理学作用。【不良反应】给予健康志愿者推荐剂量的15倍以上，也只产生头沉、视力模糊、讲话费力等轻度不良反应。【药物过量】对健康志愿者静注24mg纳美芬不会产生严重不良反应。,乐萌在儿科的应用,一、乐萌在神经保护方面的应用；二、乐萌在麻醉促醒时的应用；三、乐萌在急救、解毒时的应用；,多种神经损害因子参与神经损伤的产生,原发性神经损伤,多种内源性神经损害因子的释放和蓄积,神经元能量迅速消耗局部代谢产物堆积微循环障碍,局部血液粘度升高红细胞压积升高红细胞变形能力降低,血管舒缩功能紊乱血管内皮细胞损伤血管痉挛血浆外渗,颅内压升高、脑缺血、脑水肿等,瀑布级联反应,继发性神经损伤,过量内阿片肽是多种神经损害因子之一,1Gentile NT, et al. Ann Emerg Med, 1993, 22:1023.2洪涛等, 国外医学神经病学神经外科学分册, 1992,19(1):35-37.,内源性阿片肽(Endogenous Opioid Peptides，EOP)，简称内阿片肽，它们是中枢神经系统中广泛分布的一种神经多肽，在机体正常水平下起着神经递质或阿片样作用1。80年代以来的实验研究表明，过量内阿片肽与中枢神经系统损伤密切相关，是一种神经损害因子2。以往内阿片肽多指-内啡肽(-EP)，而近年研究表明主要是强啡肽(Dyn)参与损伤后继发性神经病理的不可逆改变2。,Cox BM. Life Sci 1982;31:1645-1658,不同阿片受体系统介导不同生理病理功能,强啡肽-受体系统是参与神经损伤的主要受体系统,强啡肽是参与神经损伤的主要内阿片肽,1 Herman BH, et al. J Pharmacol Exp Ther, 1988, 232(27). 2 Faden AI, et al. Regulatury Peptides. 1985, 11:35-41 3朱诚等. 中华创伤杂志. 1992, 8(5):275-277,Herman等1鞘内注射强啡肽后引起大鼠后肢瘫痪，注射5min内产生，15min时出现最大效应，24h出现前角神经元死亡，并有部分动物死亡。Faden等2给狗鞘内注射强啡肽可加重脊髓和颅脑损伤后血流灌注不足及增加死亡率。朱诚等3发现强啡肽抗血清能减少猫颅脑损伤早期低血压及高颅压的程度、升高灌注压、减轻脑水肿、减轻显微及超微结构的损害。,多种强烈应激时强啡肽过度释放,兴奋交感神经-肾上腺髓质系统(LC/NE)和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA),大脑皮层、下丘脑、垂体前叶、纹状体、灰质、外侧网状结构、蓝斑、孤束核及脊髓背角等大量分泌强啡肽,神经内分泌系统,连晓媛等, 国外医学生理病理科学与临床分册, 1998, 18(4),颅脑损伤程度与强啡肽含量成正比,刘予生等,中国治金工业医学杂志,1994,11(2)：71-73,结论：颅脑损伤越严重，强啡肽升高越明显，血浆中强啡肽含量变化可在一定程度上反映脑脊液中强啡肽含量的变化。,脑血管病患者内阿片肽明显升高,结论：脑出血、蛛网膜下腔出血患者体内血浆及脑脊液中内啡肽、强啡肽含量与对照组相比均明显升高，进一步引起脑血管组织病变。,付学锋等, 青岛医药杂志，1997，27（4)：14-15,急性脑血管病患者内阿片肽的含量(pg/ml),0,5,10,15,20,25,血浆中内啡肽,血浆中强啡肽,13.12,*22.59,*20.68,9.07,脑脊液中内啡肽,脑脊液中强啡肽,30,19.17,*27.28,*23.72,*20.26,*16.25,10.52,*19.94,*19.51,*P0.05；*P0.01,对照组(n=30),脑出血组(n=10),蛛网膜下腔出血组(n=8),受体是介导神经损伤的主要受体,Krumins SA, Faden AI. Ann Neurol. 1986. 19: 498-501.,结论：大鼠脊髓损伤后病灶部位仅受体上调，24h达峰值。,Fig. Changes in opiate binding in injury site of rat spinal cord3HEKC、3HDAGO、3HDADL分别为、受体的放射性配体,结论：,强啡肽-受体系统是参与神经损伤主要受体系统。在用于神经保护方面，特异性受体拮抗剂是阿片受体拮抗剂发展的必然趋势。,阿片受体拮抗剂的发展历程,阿片受体激动剂，是阿片受体拮抗剂的发展基础从阿片中提取出五元环结构活性成分吗啡，之后研发出一系列麻醉镇痛药，主要作用于受体。,传统阿片受体拮抗剂(主要作用于受体)纳洛酮，广泛用于解除呼吸抑制，麻醉催醒。,全新一代特异性受体拮抗剂纳美芬，由Biotie公司在美国上市。,纳美芬由成都天台山以商品名乐萌在国内首仿上市。,传统阿片受体拮抗剂纳洛酮用于神经保护一直存在争议,有神经保护作用,无神经保护作用,Faden AI. Opiate antagonists and thyrotropin-releasing hormone: Potential role in the treatment of shock. JAMA, 1984, 252: 1177-1180.Hosobuchi Y, Baskin DS, Woo SK. Reversal of inducedischemic neurologic deficit in gerbils by the opiate antagonist naloxone. Science, 1982, 215: 69-71.Holaday JW. Cardiovascular effects of endogenous opiate systems. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 1983, 23: 541-594.,Hubbard JL, Sundt TM. Failure of naloxone to affect focal incomplete cerebral ischemia and collateral blood flow in cats. J Neurosurg, 1983, 59: 237-244.Jabaily J, Davis JN. Naloxone administration to patients with acute stroke. Stroke, 1984, 15: 36-39.,受体是纳洛酮的不敏感受体,纳洛酮是一种相对非特异性阿片受体拮抗剂(对亚型的选择性不强)，主要作用于受体，而对受体作用较弱1。,1 洪涛等，国外医学神经病学神经外科学分册，1992，19(1)：35-372 韩翔等. 神经损伤与功能重建. 2006. 1(2): 112-114.,纳洛酮作用效果与剂量相关2,结论：纳洛酮常规拮抗受体剂量并无神经保护作用，必须“大剂量、反复”使用才有疗效，但目前临床多用小剂量纳洛酮治疗脑损伤。,2001年，由王忠诚院士牵头中华医学会神经外科学会和中华神经外科杂志组织国内18家医院实施的511例治疗颅脑损伤病人的随机双盲对照临床研究表明：大剂量纳洛酮对急性颅脑损伤具有显著的治疗效果。用药方案：0.3mg/kg 3天， 4.8mg/日 7天 用生理盐水或平衡液稀释至500ml后使用输液器控制滴速 24小时持续滴注。,“大剂量、反复”使用是纳洛酮用于神经保护的前提条件,中华神经外科杂志, 2001, 17(3): 135-139.,结 论,Cinzia S, et al. Stroke. 1990, 1: 943-947.,特异性受体拮抗剂的神经保护机制,继发性神经损伤,“占位效应”竞争性阻止并取代过量强啡肽与阿片受体结合。,分子瀑布级联反应,突触前膜,突触后膜,神经递质,特异性受体拮抗剂,强啡肽,G,G,G,Ca2+,K+,ATP cAMP,特异性受体拮抗剂-乐萌,强效的受体拮抗剂,1,优越的药代动力学性质,2,良好的安全性,3,与纳洛酮结构相似，但2个取代基的不同决定了乐萌可特异性作用于受体，具有更优越的药代动力学性质。,纳洛酮的结构优化物,与受体的亲合力是纳洛酮的28倍,Mary EM等采用同位素示踪法测定纳洛酮和乐萌与标记后的阿片受体激动剂竞争性结合、和受体的半数抑制浓度(IC50)，并经过科学计算方法得出，乐萌与3种阿片受体的亲和力最强，其中与受体的亲和力是纳洛酮的4倍，与受体的亲和力是纳洛酮的28倍。,IC50(nM) of opiate antagonists in binding to brain membranes,与受体的亲和力,纳洛酮,乐萌,5,10,15,20,25,30,0,1,28,Michel ME et al. Meth and Find Clin Pharmacol( (实验与临床药理学方法与成果), 1985;7(4):175-177,特异性受体拮抗剂-乐萌,强效的受体拮抗剂,1,优越的药代动力学性质,2,良好的安全性,3,迅速透过血脑屏障，2min起效,任爱国等,国外医学药学分册,1996,23(4):243-244,脂溶性高，分子量小(375.9)。分布迅速，给药后迅速透过血脑屏障。2min起效，5min内达血药浓度峰值，可阻断80%以上的大脑阿片受体。,J Nucl Med, 1997, 38: 1726-1731,血浆消除半衰期是纳洛酮的10倍在大脑阿片受体上的消除半衰期是纳洛酮的14倍,半衰期长，作用时间持久,减轻病人痛苦,减少治疗费用,用药更方便,日给药次数少完全避免纳洛酮的反复给药问题,避免了纳洛酮需反复给药或用输液泵连续输注的缺点，把药物通道留出来给其它药物，便于临床使用。,纳洛酮,乐萌,4,8,12,12次以上,1-2次,2,0,6,10,日给药次数,特异性受体拮抗剂-乐萌,强效的受体拮抗剂,1,优越的药代动力学性质,2,良好的安全性,3,乐萌在瀑布级联反应核心环节发挥作用,乐萌-在神经损伤瀑布级联反应中的关键核心环节发挥作用，通过调节多