桥本脑病

桥本脑病（Hashimotos Encephalopathy，HE）,第 三 军 医 大 学西 南 医 院内分泌科,1,病例-现病史,女性，40岁，主因睡眠增多2月余、记忆力减退50天入院患者于2月前（2008年9月中旬）出现头晕，恶心，间断非喷射性呕吐胃内容物，呕吐多发生于乘车后。患者同时出现睡眠增多，难以抑制，每日约睡十余个小时，有疲乏无力感，未诊治。50天前（2008年10月8日）出现记忆力减退，不知道自己的名字和年龄，不认识家人，答非所问，不能与人正常交流。同时家人发现其走路慢、不稳；恶心、呕吐较前加重；病情进行性加重。,2,现病史,于2008年10月10日到当地医院检查CT未发现异常；脑电图中度异常。于2008年10月13日转至“医大附属医院”行头MRI、腰穿等检查后诊为“脱髓鞘性脑病”给予“甲强龙” （500毫克5天，120毫克2天），丙球（25克5天）等药物。治疗约天后，患者病情逐渐好转，睡眠正常，记忆力恢复。共住院26天，出院时病情明显好转，记忆力稍差，为进一步诊治来附属医院，门诊以“脱髓鞘性脑病”收入院。患者自发病以来无发热，进食稍差，二便正常。,3,查 体,既往史：2002年发现“甲亢”，经放射碘治疗，2003年发现“甲减”服用“优甲乐”治疗，监测甲状腺功能正常。 BP110/70mmHg 神情，语利，精神状态可，高级皮层功能大致正常。颅神经检查（-）。颈软，无抵抗。四肢肌力、肌张力正常。四肢腱反射活跃（+），左侧Hoffmann(+)，双侧Babinski(-)、Chaddock(-)。感觉正常。,4,辅助检查（1）,外院：凝血四项正常、风湿三项（）、抗核抗体 （-）、弓形虫、风疹、单疱 、巨细胞 抗体（-） 抗心磷脂抗体 （-）。ESR（2008-10-14，外院）：23mm/h (0-20)。甲状腺抗体：（外院2008-10-18）TG-Ab 121.56 IU/ML (正常值：0-4.11),过氧化物酶抗体144.5 IU/ML (0-5.61). TSH 9.37 uIU/ml(正常值：0.27-4.2 uIU/ml) FT3 2.79pg/ml(正常值：1.8-4.6) FT4 1.53ng/dl (正常值：0.93-1.7),5,腰 穿,腰穿（2008-10-14，外院）：压力不详，无色透明，常规：细胞数 150106/L ，白细胞0；生化：CL114 mmol/l，GLU 3.47 mmol/l，Pro31.9 mg/dl；墨汁染色 （-）；免疫球蛋：IgG 27.2mg/l (0-40)，IgA 0.993mg/l(0-20)，IgM 0.29(0-9)。腰穿（2008-11-27，本院）：压力 192mmH2O，无色透明，常规：细胞数4106/L，白细胞2106/L；生化：Pro36 mg/dl，CL119 mmol/l , GLU 47 mg/dl。,6,7,8,9,10,诊断、治疗及预后,桥本脑病甲强龙冲击，强的松治疗好转，正在随访,11,桥本脑病8例临床特点,12,桥本脑病5例临床分析,5例患者中3例表现意识障碍，其中2例伴有癫痫发作；1例表现进行性加重的智能减退，同时伴精神症状；1例表现Parkinson样锥体外系症状及视力减退。5例患者中血清抗甲状腺抗体水平均明显增高，脑电图均有异常，头部MRI改变缺乏特异性。5例经糖皮质激素治疗后4例临床症状明显改善，1例症状部分改善。结论：桥本脑病是一种伴有抗甲状腺抗体水平增高、临床表现多样且缺乏特异性的脑病，对激素治疗反应良好。,13,桥本脑病临床及影像学特点分析,(1)临床表现：认知功能障碍者13例(56% )，癫痫3例(13%)，精神异常7例(3O% )。伴有睡眠障碍10例(43%)、抑郁5例(21%)、焦虑2例(8% )、肌阵挛1例(4%)，双上肢震颤1例(4% )。所有患者存在血清抗甲状腺抗体增高(100%)；甲状腺功能正常2O例(87% )，减退2例(8% )，亢进l例(4%)。脑MRI表现正常1O例(43% )，脑萎缩3例(13%)，10例(43% )病灶分布广泛。(2)治疗及转归：23例患者均用糖皮质激素治疗，22例有效，1例症状缓解不明显。结论HE临床表现无特异性，甲状腺抗体可为临床诊断提供重要信息，糖皮质激素治疗有效。神经系统症状的急缓程度与抗甲状腺抗体浓度无关。,余锋生：桥本脑病临床及影像学特点分析，神经病学杂志2014年7月第2l卷第4期257,14,桥本脑病患者的临床特征和预后,共有15例患者纳入本研究，女性12例。认知功能减退(1115)和精神症状(515)是最常见的症状。癫痫发作(415)和肌阵挛(115)的出现比例则低于既往研究。3例患者(315)的头颅MRI显示颞叶海马的异常信号，这可能与其认知功能减退相关。在接受激素治疗的1O例患者中，5例患者治愈，2例患者症状改善伴有残留症状，3例患者复发或没有疗效。在未接受激素治疗的5例患者中，3例患者症状缓解，2例患者症状持续加重。结论:多数HE患者激素治疗有效，部分患者未接受激素治疗仍表现出临床缓解。考虑其可治性和早期治疗的重要性，我们建议HE应该作为中枢神经系统受累疾病的常规鉴别诊断,唐毅：桥本脑病患者的临床特征和预后随访观察中华医学杂志2014年3月11日第94卷第9期N670,15,桥本脑病（hashimotodisease，HE）,桥本脑病（hashimotodisease，HE）由Brain等在1966年首次报道,1例48岁女性，甲状腺功能减退，多次发作性脑病，卒中样起病，抗甲状腺抗体升高证实为桥本甲状腺炎的病例。当时的描述是一种非常罕见的、大多与桥本甲状腺炎伴发的脑病。,Brain L. Hashimotos disease and en-cephalopathy. Lancet 1966 Sep 3; 2 (7462): 512-4,16,概 述,因为多数病人对激素或其它免疫抑制剂的治疗反应良好，也称为伴发于自身免疫性甲状腺炎的、激素反应性脑病或非血管炎性、自身免疫性脑膜脑炎。虽然迄今为止公开发表的病例报告只有近200例, 但因临床表现与许多神经系统疾病相似、经常被误诊, 因此推测HE的数量远远不止这些。,17,发病机制,自身免疫性疾病，支持点：伴有自身免疫性甲状腺疾病，可伴有其它自身免疫病血中存在自身免疫抗体，脑脊液表现激素治疗效果好,18,学说（1）,自身免疫介导的CNS血管炎有学者认为，HE是复发性ADEM（急性播散性脑脊髓炎 ），自身免疫的靶点为血管内皮细胞支持点：病理可见血管周围淋巴细胞浸润支持该学说不支持点：病理淋巴细胞浸润通常较轻，且血管炎常致局灶性病灶而HE多为弥漫性脑病,19,学说（2）,抗神经元自身抗体学说 假说：脑和甲状腺有相同的自身抗原，某抗体作用于其共同抗原。支持点：HE的弥漫性脑损害不支持点：部分HE患者为局灶性脑损害，没有找到抗神经元自身抗体,20,临床表现,发病率：2.1100 000平均发病年龄44岁（范围9-84岁），22%病例发病年龄100 /mm 34 IgG合成率增加OB阳性抗甲状腺球蛋白抗体、抗过氧化物酶抗体增高淋巴细胞轻度增多14-3-3蛋白阳性其它：ANA, ESR, CRP等 16 ,29,实验室检查,EEG：异常率98, 包括轻-重度的弥漫性慢波、三相波和癫痫样的异常波形。 对于病情评估、疗效以及随访均有帮助。影像学：异常率49，脑萎缩、弥散性/局灶性皮层下白质异常、脑膜强化等。以灰质异常病变为主的报道不多。脑血管造影：未见血管炎征象。SPECT：局灶或全脑低灌注,30,神经心理特征研究,16例轻度痴呆患者及24例健康对照；系统的神经心理学评估手段，在记忆、语言、注意力、执行功能以及视觉空间能力等方面进行综合评价；进行统计分析结论：HE患者的认知功能损害范围大致与AD相似，仅有命名功能一项保留。,31,影像学表现（一）,白质脑病样表现,32,影像学表现（二）,边缘脑炎样改变,33,Fig. 2 MRI one day after admission: axial FLAIR images show widespread hyperintense signals over the left temporal and both parieto-occipital lobes in the subcortical white matter,34,35,Figure 2. Axial T2-weighted MRI brain scan through the temporal lobes shows bilateral areas of increased signal intensity involving the mesial temporal lobes and hippocampi (arrows).,Figure 1. Sagittal T1-weighted MRI brain (without gadolinium) demonstrates a low signal intensity lesion, with localized swelling of the right mesial temporal lobe (arrow).,36,37,38,39,HE 病 理,仅有少数活检或尸检的个案报道炎性反应：报道最多，小血管周围轻度淋巴细胞浸润，甚至形成血管周围淋巴细胞套袖；胶质增生：皮层、基底节、丘脑、海马等灰质胶质增生，白质较轻；脱髓鞘：髓鞘脱失但轴索保留,40,Duffey P. Hashimotos encephalopathy: postmortem findings after fatal status epilepticus. Neurology. 2003 Oct 28;61(8):1124-6.,41,42,The neuropathological features include discrete areas of emyelination (G; areas of pallor on Hematoxylin and Eosin arrowheads, H; Luxol Fast Blue staining) with relative reservation of axons (I; Bielschowsky staining). The lack of erivascular cuffs is evident in the Hematoxylin and Eosin staining (G).,43,诊断标准,脑病证据：认知功能障碍、意识障碍以及精神症状、癫痫、卒中样发作、肌阵挛和震颤等抗甲状腺抗体升高对激素敏感，甚至有戏剧性疗效除外中枢神经系统感染、肿瘤、卒中等。,44,鉴别诊断,几乎所有的病例最初都被误诊朊蛋白病脑炎、感染性脑病代谢、中毒VitB12缺乏甲状腺功能减退自身免疫性或特发性脑血管炎副肿瘤脑炎癫痫性假性痴呆MS、ADEM,45,治疗流程,46,治 疗,皮质激素：首选药物，临床症状戏剧性好转（24h)，缓慢渐量，维持数月其它的免疫抑制剂：如氨甲喋呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素等；血浆置换疗法大剂量丙种球蛋白静脉注射甲状腺素：部分有效抗癫痫药对症治疗,47,治 疗,大剂量激素有效 通常静脉点滴甲强龙， 口服强的松时间4月8年（平均1年）， 维持剂量1030mg/d丙球和血浆交换、以及免疫抑制剂均有效,48,静脉大剂量激素冲击，通常为泼尼松12 mgkg，随后使用至少lmgkg维持剂量治疗24个月或直至症状缓解，之后再逐渐减少剂量。然而近来Tokuda等对1例30岁女性HE患者的治疗中发现，大剂量的激素冲击治疗并未改善其临床症状，而口服小剂量激素维持辅以精神心理治疗取得了治愈。,49,几乎所有HE患者使用激素治疗效果好，但过早中断治疗会导致症状复发，临床症状的改善通常出现激素治疗后的46周，但一些患者需要延长治疗时间(超过1年)；脑电图和神经精神病学测试的改善可视为调控治疗指标 。尽管HE患者大多对激素治疗敏感，但复发情况时常发生，恢复初始剂量和延长治疗时间可有效控制症状,50,左旋甲状腺素治疗,文献报道，有少数HE患者经过左旋甲状腺素治疗出现自发缓解。Schnedl等 对一个52岁欧洲女性HE患者使用甲状腺素治疗，5年随访中通过99Tcm一六甲基丙二胺肟单光子发射计算机断层扫描证实脑血流量增加近20，且甲状腺抗体较入院时下降了10倍，临床症状也有了缓解，说明甲状腺素治疗有效,51,血浆置换法、免疫球蛋白,研究表明对于少数激素治疗失败的病例，血浆置换法和静脉用免疫球蛋白可作为二线治疗方案。目前共有9例HE病例(6例成人+3例儿童)通过血浆置换得以治愈。Jacob等曾报道一例激素初次治疗有效的患者，随后出现激素抵抗后通过静脉注射免疫球蛋白得以缓解。,52,联用其他免疫抑制剂,文献资料发现45的病例通过激素与咪唑硫嘌呤联合治疗可获得较好效果 ，23病例单独用环磷酰胺治疗可获得成功，12病例通过环磷酰胺与激素联合治疗可获得成功，加用其他免疫抑制剂。免疫抑制治疗的时间长短和药物类型最优联用方案还不明确，仍需进一步的研究来证实,53,抗癫痫药物,近来Laura报道了2例HE伴难控制型糖尿病病例，考虑患者有使用激素及其他免疫抑制剂的禁忌症，即单用左乙拉西坦维持治疗后均达到临床症状缓解，且其中一例甲状腺抗体滴度下降。近来研究表明左乙拉西坦通过IL一1及TNFB-1介导抗炎机制，即同时包含控制癫痫及抗炎效应，成为有免疫抑制禁忌的患者新的治疗方案。