第47章抗恶性肿瘤药

第四十七章 抗恶性肿瘤药物 恶性肿瘤的治疗方法：化学治疗、外科手术和放射治疗。细胞毒类抗肿瘤药是目前化疗药物的主流。 第一节 抗恶性肿瘤药物的药理学基础一、抗肿瘤药的分类细胞毒类抗肿瘤药与非细胞毒类抗肿瘤药,二、抗恶性肿瘤药物的药理作用和耐药机制（一）细胞毒类抗肿瘤药的作用机制增殖细胞群、静止细胞群、无增殖能力细胞群。细胞增殖周期：细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间。,G1期（DNA合成前期）细胞增殖周期 S期（DNA合成期） G2期（DNA合成后期） M期（有丝分裂期） 非细胞增殖周期（静止期）：G0期（有增殖力，但暂不增殖的细胞）生长比率(GF)=肿瘤增殖细胞群/全体肿瘤细胞群,根据药物作用的周期或时相特异性1. 细胞周期非特异性药物(CCNSA) 对增殖各期细胞都有杀灭作用。对G0期也有作用，但较弱。2. 细胞周期特异性药物(CCSA) 仅对增殖周期中某些时相敏感，对G0期细胞不敏感的药物。,（二）非细胞毒类抗肿瘤药的作用机制 分子靶向药物，如单克隆抗体类、酪氨酸蛋白激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体阻断剂等。（三）耐药性产生的机制天然耐药性和获得性耐药性,第二节 细胞毒类抗肿瘤药一、影响核酸生物合成的药物又称抗代谢药；主要作用于S期；是细胞周期特异性药物。,代表药物：二氢叶酸还原酶抑制剂:甲氨蝶呤（MTX）胸苷酸合成酶抑制剂: 氟脲嘧啶（5-FU）嘌呤核苷酸互变抑制药: 巯嘌呤（6-MP）核苷酸还原酶抑制药: 羟基脲（HU） DNA多聚酶抑制药: 阿糖胞苷（Arac）,1. 二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤（MTX）抑制二氢叶酸还原酶。主要用于儿童急淋和绒癌。 除共有不良反应外，可致巨幼贫。临床应用时采用救援疗法：MTX大剂量应用2-3D，立即停药后给予大剂量甲酰四氢叶酸钙。,2. 胸苷酸合成酶抑制剂 氟脲嘧啶（5-FU）抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止dUmp dTmp，抑制DNA合成。主要用于消化道肿瘤、乳腺癌等。,3. 嘌呤核苷酸互变抑制药 巯嘌呤（6-MP） 在体内转化成硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢。在肝脏磺嘌呤氧化酶作用下降解，合用磺嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇可增强疗效。起效慢，主要用于急性淋巴细胞性白血病的维持治疗（3-6周起效，且需维持用药）。也可用于绒癌、但不及MTX。,4. 核苷酸还原酶抑制药羟基脲（HU）抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。对慢粒疗效显著。,5. DNA多聚酶抑制药阿糖胞苷（Arac）在体内转化成二磷酸或者三磷酸胞苷，抑制DNA多聚酶，从而抑制肿瘤细胞DNA合成。主要用于治疗成人急性粒细胞性或单核细胞性白血病。,二、影响DNA结构和功能的药物细胞周期非特异性药物DNA交联剂：氮芥、环磷酰胺、白消安等。破坏DNA的铂类配合物：顺铂、卡铂。破坏DNA的抗生素：博来霉素。拓扑异构酶抑制剂：喜树碱类。,1. 烷化剂 有活泼的烷化基团可与肿瘤细胞DNA、RNA或蛋白质内亲核基团内H原子发生取代反应，从而导致DNA链锻裂。 氮芥 主要用于霍奇金病和非霍奇金病，副作用大。,环磷酰胺（CTX） CTX在肝脏CYP450作用下转化成醛磷酰胺，随血液到达肿瘤组织，再生成磷酰胺氮芥和丙烯醛。前者发挥抗肿瘤作用，后者可以刺激膀胱，引起出血性膀胱炎（巯乙磺酸钠可预防）; 广谱抗癌，对恶性淋巴瘤疗效显著。噻替派 乙酰亚胺类烷化剂，广谱抗癌。,白消安（马利兰） 甲烷磺酸酯类烷化剂，在体内解离后起烷化作用；主要抑制骨髓粒细胞系统，对慢粒疗效显著，对急性白血病无效。 卡莫司汀 亚硝脲类烷化剂，主要用于原发或颅内转移脑瘤。,2. 破坏DNA的铂类配合物 顺铂（DDP） 二价铂与DNA碱基形成交叉联结，破坏DNA结构、功能；广谱，对非精原细胞性睾丸肿瘤效果很好，联合用药可根治(DDP+BLM+ VCR)。 卡铂（DBP） 二代铂类配合物，抗肿瘤作用强，毒性降低，主要为骨髓抑制。,3. 破坏DNA的抗生素类 博来霉素（BLM）与铜或铁络合使氧分子转变为氧自由基，使DNA单链断裂，阻止DNA复制。鳞癌疗效最为明显肺毒性最严重，可引起肺纤维化而致死亡，无骨髓毒性。,4. 拓扑异构酶抑制剂 喜树碱类：喜树碱和羟基喜树碱抑制TOPO-，干扰DNA的复制、转录及修复。广谱抗癌。,三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物细胞周期非特异性药物 放线菌素 嵌入DNA双螺旋中，阻碍RNA多聚酶活性，阻止RNA合成；抗癌谱窄，多与放疗联合应用。 多柔比星（阿霉素，ADM） 嵌入DNA中，影响DNA、RNA合成；广谱抗癌；可致严重心脏毒性（坏死性心肌炎）。,四、抑制蛋白质合成和功能的药物微管蛋白活性抑制剂：长春碱类和紫杉醇类干扰核蛋白体功能的药物：三尖杉生物碱类影响氨基酸供应的药物： L-门冬酰胺酶1. 微管蛋白活性抑制剂细胞周期特异性药物，主要作用于M期。,长春碱类长春碱（VLB）、长春新碱（VCR）、长春地辛（VDS）、长春瑞宾（NVB）与微管蛋白结合引起微管蛋白变性，影响纺锤丝的形成，使有丝分裂停留在中期。 VLB主要用于急性白血病、绒癌、恶性淋巴瘤；VCR主要用于急淋。VCR外周神经系统毒性大。,紫杉醇类 促进微管蛋白聚合并抑制其解聚；对卵巢癌和乳腺癌疗效显著。2. 干扰核蛋白体功能的药物三尖杉生物碱类 周期非特异性药物；抑制蛋白质合成的起始阶段，并促进核蛋白体分离；对急粒疗效较好。,3. 影响氨基酸供应的药物 L-门冬酰胺酶 周期非特异性药物；水解门冬酰胺，使肿瘤细胞门冬酰胺不足主要用于急性淋巴细胞性白血病。,第三节 非细胞毒类抗肿瘤药一、调解体内激素平衡药物二、分子靶向药物（一）单克隆抗体：利妥昔单抗（二）小分子化合物新生血管抑制剂：伊马替尼信号转导抑制剂：索拉菲尼,（三）其他细胞分化诱导剂：维A酸细胞凋亡诱导剂：三氧化二砷,第四节 细胞毒类抗肿瘤药的药理学原则和毒性反应一、药理学应用原则（一）从细胞增殖动力学考虑招募和同步化作用（二）从药物作用机制考虑（三）从减少和降低药物毒性考虑（四）从药物的抗癌谱考虑,一、抗恶性肿瘤药的毒性反应（一）近期毒性1. 共有毒性反应1）骨髓抑制： 最常见白细胞、血小板减少。2）消化道反应：食欲缺乏、恶心、呕吐等反应，胃炎、溃疡等。3）脱发：毛囊毒性，常出现于给药后1-2w，1-2m后脱发最明显，停药后毛发可再生。,2. 特有毒性反应1）心脏毒性：多柔比星等。2）呼吸系统毒性：博来霉素等。3）肝脏毒