澳大利亚TGA的GMP

1、澳大利亚TGA药物良好生产操作规范导言4解释4第一章 质量管理5原则5质量保证5良好的生产操作规范5质量控制6第二章 人员7原则7一般原理7关键人员7培训8个人卫生8第三章 厂房与设备9原则9厂房9原则9生产区9贮存区10质量控制区10设备10第四章 文件12原则12一般原理12必备文件12制造手册和生产指令13包装指令14批生产记录14批包装记录14程序和记录15第五章 生产过程17原则17一般原理17生产过程中交叉污染的预防17验证18起始物料18生产操作 中间体和未包装产品19包装材料19包装19成品20不合格品、返工与回收产品20第六章 质量控制21原则21一般原理21优良的质控化验室

2、21文件21取样22检测22第七章 合同加工与分析24原则24一般原理24合同的提供者(甲方)24合同的接受者（乙方）24合同24第八章 投诉与产品召回26原则26投诉26召回26第九章 自检27原则27附录28附录八：起始物料与包装材料的取样28原则28人员28起始物料28包装材料29附录十五：确认与验证29原则29验证计划29文件29确认30过程确认30清洁验证32变更控制32再验证32术语32附录十六：资质人员和批放行33附录十七:参数的放行331、原则332、参数放行33灭菌产品的参数让步33术语33附录十八：原料药的GMP指南33术语33导言为了在整个欧洲更好地推动药品贸易壁垒的消除

3、，更好地促进药品生产许可证的一体化以及在药品的研发、生产和控制的过程中产品的质量始终维持在一个高标准的状态，对PIC和PIC/S所应用的GMP进行了协调。根据惯例和需要，在改编EU指南时进行了适当的改动。主要有以下这几个方面： PIC第一章节中制药产品(参考本规范中“药品”)的定义仍被保留； 指导EU的一些参考书目已被删除； 在PIC或PIC/S中“有资格的人员”被“被授权的人员”所代替(见术语)； 因为所有的合同条款声明PIC不属于欧洲药典惯例，所以“欧洲药典”被修改成“欧洲或其它相关药典”。本规范所包含的标准和法则信息，仅供已经申请PIC或PIC/S生产时参考。国家卫生权威机构的管理方法应

4、该直接面向这些标准的申请，任何一个针对GMP的、新的或修订的国家法规应该至少能达到这个标准。那些标准规定为有特殊要求的企业提供服务。另外，GMP的一般原则在本规范以及增加的附件的章节中进行了略述，这个附件是为了某些特殊领域提供帮助。这里标准的制定是应用于人用药或相似产品，但是建议有些兽用产品必须同样关注。本规范的意图不是想改变一些已生效的新概念或新技术，只是为了提供等同的质量保证。解释在本规范的第一至第九章中，以及附录1到17中出现的“should”和“shall”必须理解为“must”，是必须强制执行的。除非制造商能证明相关条款对本企业不适用，或被其它经过证明的能保证同等质量的方法所代替。第

5、一章 质量管理原则制造商生产的药品必须能满足药品本身的潜在用途，符合市场的要求并且对使用者不存在药品安全、质量和疗效方面的危险。客户与经销商的质量目标的实现不但是公司高级主管的职责，也是公司内各个阶层所有部门的职员应承担的义务。为确保质量目标的实现，必须包括有计划、能正确贯彻落实的质量保证体系，良好的生产操作规范以及相应的质量控制。必须有充足的文件证明与有效的监控。质量保证系统的所有工作必须得到充分保证包括能胜任的人员、适当的厂房、设备与设施。另外对制造商主管和被授权人员应当增加法律责任。1.1质量保证、良好的生产操作规范和质量控制，它们最基本的概念是有内在联系的。为了强调它们对药品生产和控制

6、的关联性以及基本原理的重要性，在这儿分别对它们进行了阐述。质量保证1.2 质量保证是一个范围比较宽的概念，它覆盖了产品质量的个性和共性的所有要素。质量保证是为确保药品的预期用途而必须达到的质量要求，从而进行的所有有组织的活动。因此质量保证与良好的生产操作规范以及本规范范围以外的其它要素是一体化的。药品制造商的合适的质量保证体系必须能确保以下几个方面：a) 药品在设计和研发时就应当考虑到良好的生产操作规范与优良的实验室的要求；b) 生产和控制方法以及所采用的GMP规范必须被清楚地描述；c) 清楚描述管理职责；d) 从产品的生产、供应以及恰当的原料与包装材料的使用都应当进行合理的安排；e) 对中间

7、产品和所有的中间过程都必须进行控制和验证；f) 根据程序正确地生产和检查成品；g) 每批产品必须得到被授权人员的确认，确认该产品符合客户以及相关要求之后才能进行产品的销售与供应；h) 满意的管理应当尽可能地包括药品的贮存、分销以及后来的使用，确保产品在有效期内的质量；i) 企业必须有一个对质量保证体系的有效性和适宜性的定期评价，比如自检和/或质量审计。良好的生产操作规范1.3 良好的生产操作规范是质量保证体系的一部分，它确保产品的质量符合它们潜在的用途并满足产品供应商以及产品规格的要求。良好的生产操作规范包括生产和质量控制。良好的生产操作规范最基本的要求有以下几个方面：a) 必须详细说明所有的

8、生产过程，根据经验系统地评估，并证明其能连续生产出符合质量和药品规范要求的药品；b) 对生产过程的关键步骤和生产过程中发生的重大变更必须进行验证；c) 所有的必备条件必须包括以下的内容：a. 有资格的且经过培训的人员；b. 适当的厂房与空间；c. 相匹配的设备与维修；d. 合格的原料，包装和标签；e. 经批准的操作程序与生产指令；f. 适当的贮存与运输；d) 用来指导生产的生产指令与操作规程语句必须明确，不得含糊，特别是针对那些在线使用的设备与设施；e) 操作工人必须经过培训以便正确执行操作程序；f) 在生产指令与操作规程中规定的所有生产过程必须要有记录，如实地记录生产过程中所发生的一切，包括

9、产品的数量与质量，任何一次有影响的偏离都必须要有完整的记载并进行调查。g) 生产以及销售记录必须能完全反映批生产的历史，以便追溯，记录的保存应便于查阅；h) 产品的销售过程不能对质量产生影响；i) 召回系统对每批产品都必须是可行的；j) 对已销售的产品的投诉必须进行调查，调查导致质量缺陷的原因，并针对原因采取适当的措施避免再次发生。质量控制1.4质量控制是良好的生产操作规范的一部分，它与取样、规格说明书和检测、组织机构、文件和产品的放行有关，质量控制确保使用的物料和销售的产品，只有经过必要的和相关的检测，质量符合要求后才能放行。质量控制的基本要求是：a). 足够的设施、经培训的人员和经批准的程

10、序，取样、检查和检测起始物料、包装材料、中间体、散装物料和成品，以及根据GMP要求进行的环境监测等是适用的；b). 起始物料、包装材料、中间产品、散装物料和成品的取样必须由质量控制部门批准的人员采用经批准的方法完成；c). 检测方法要经过验证；d). 所有能反映取样、检查和检测过程具体操作的手写的或自动生成的，都必须形成记录。所有偏离要有完整的记录并进行调查；e). 成品所包含的活性成分，其纯度必须在定性或定量上与市场的纯度要求相符，并使用合适的容器密封包装，贴上正确的标签；f). 物料、中间体、散装物料和成品的检查和检测结果所形成的记录，必须依据规格说明书进行评估。产品的评估包括相关生产文件

11、的回顾和评价以及与程序相偏离的评估；g). 批产品在被授权人员证明符合市场要求之前，不允许放行销售，h). 必须保留足够的起始物料和产品的样品，以便以后必要时对产品进行检测，除非包装很大，产品必须留存在最终包装里。第二章 人员原则满意的质量保证体系的建立和维持以及药物的正确生产是依靠人来完成的。这就要求有足够的资质人员来完成企业的各项职能。人员必须清楚地了解每项职能，并形成记录。所有人员必须明白GMP的基本要求，并接受最初的和连续的培训，包括卫生指令以及它们的相关要求。一般原理2.1企业必须要有足够的有实践经验的资质人员。产品质量的风险与每个人的责任相连。2.2企业必须提供组织机构图。负责人必

12、须要有详细的工作职责的书面描述，并有足够的人员来完成他们的职责。他们的职责是满意的资质水平的代表。与GMP要求相关的各项职能之间必须没有缺口或重叠。关键人员2.3关键人员包括生产负责人、质量控制负责人或者至少他们当中的一个，关键人员不负责产品的放行，他们是为了指定目的而被授权的人员。通常关键人员必须由全职人员担任。生产负责人和质量控制负责人必须彼此独立。一个大的企业，一些必须的职能参见2.5、2.6和2.7。2.4略2.5生产部门负责人通常有以下的职责：a) 为获得所要求的质量，必须确保根据适当的文件进行产品的生产和贮存；b) 批准与生产有关的操作指令，并确保严格执行；c) 生产记录在被送到质

13、量控制部门前，确保被授权人员对生产记录进行复核和签名；d) 检查所负责的部门、厂房和设备的维护情况；e) 确保完成相关的验证；f) 根据需要，确保本部门人员所必需的岗前培训和继续教育。2.6质量控制部门负责人通常有以下的职责：a) 批准或拒绝起始物料、包装材料、中间体、散装产品或成品；b) 审核批记录；c) 确保完成所有必需的检测；d) 对说明书、取样指令、检测方法和其它质量控制程序的批准；e) 批准并监控所有合同分析；f) 检查所负责的部门、环境和设施的维护情况；g) 确保相关验证的执行；h) 根据需要，确保本部门人员所必需的岗前培训和继续教育。质量控制部门的其它职责在第6章已有概述。2.7

14、生产和质量负责人通常分担或共同承担与质量相关的一些职能。这些职能包括： 书面程序和其它文件的认可，包括修订； 生产环境的监测和控制； 厂区卫生； 生产验证； 培训； 原料供应商的批准和监控； 合同供应商的批准和监控； 物料和产品贮存条件的确定和监控； 记录的保存； 对GMP要求符合性的监控； 对影响产品质量的原因进行检查、调研并取样分析。培训2.8企业必须对所有进入生产区或控制实验室区域的人员(包括技术人员、维护人员和清洁人员)进行培训，包括其它对产品质量有影响的人员。2.9除了GMP的理论和实践的基础培训外，还必须接受与人员职能相关的培训。必须进行继续教育，并定期进行培训效果的评价。培训程序

15、必须是可行的，由生产负责人或质量控制负责人批准，培训记录必须保留。2.10在易产生污染的生产区工作的人员必须进行专门的培训。例如洁净环境或高活性、有毒、易感染或敏感性物质的生产环境。2.11参观或未经培训的人员不允许进入生产和质量控制区。如果不可避免时，进入前必须提前告诉他们相关信息，特别是个人卫生和工作服的穿戴。他们应在人员的指导下进入。2.12质量保证的观念和所有改进措施的理解和执行，必须在培训的过程中充分讨论。个人卫生2.13在工厂内必须根据不同的要求建立并采用详细的卫生程序。卫生程序必须包括与健康、卫生习惯和个人服饰相关的内容。程序必须被有权进入生产和质量控制区的每一个员工所理解并严格

16、执行。卫生程序必须通过管理和培训充分讨论而不断改进。2.14所有人员必须进行健康检查。这是企业管理者的责任，并有相关指令确保与产品质量相关的健康要求能满足。在第一次健康检查以后，生产和人员健康对检查有需求时，仍必须进行。2.15必须采取措施，一直到能确保没有传染病患者或暴露在环境中的体表有伤口的人员从事药品的生产操作。2.16进入生产区的任何人必须穿戴与操作要求相适应的工作服。2.17在生产或贮存区必须禁止吃、喝、咀嚼或抽烟，或存放食物、饮料、香烟或私人药物。通常情况下，在生产区或其它对产品有影响的区域，必须禁止不良的卫生习惯。2.18操作工的双手不允许直接接触产品或与产品接触的设备表面。2.

17、19指导员工按规定使用洗手设施。2.20对特殊产品生产的特殊要求，例如灭菌，详见附录。第三章 厂房与设备原则厂房与设备的选址或选型、设计、建造、维护都必须与生产的要求相适应。设计和布局的要求是将错误的风险降低到最低，并易于清洁和维护以避免交叉污染、灰尘或污垢的积聚，基本要求是对产品的质量不能产生不良影响。厂房原则3.1厂房必须坐落在合适的环境，厂房必须考虑如何便于采取措施对生产过程进行保护，使对物料和产品的污染的风险降低到最低。3.2厂房必须进行适当维护保养，并确保维护保养时不对产品的质量产生危害。厂房必须根据书面程序进行适当的清洁和消毒。3.3必须采用合适的照度、温度、湿度和通风，使它们对药

18、物的生产和贮存，或设备的正常性能，不产生直接或间接的影响。3.4厂房设计和安装时必须最大限度地防止昆虫或其它动物的进入。3.5必须采取措施阻止未经批准的人员进入厂区。生产、贮存和质量控制区域不允许非工作人员进入。生产区3.6为了降低由于交叉污染而引起的严重药物危害的风险，专用以及自身所包含的设施必须对特殊药品的生产适用，例如高敏感性物料(如青霉素)或生物培养体(如来自活体微生物)。特殊产品的生产，比如抗生素、激素、细胞毒素、高活性药物以及非药物产品，不能在同一区域生产。对于这些产品必须有专门的生产区域，在同一区域的季节性生产是允许的，但要有详细的防范措施，并进行验证。像杀虫剂和除草剂等毒性药剂

19、的生产不允许在药物生产区域进行。3.7必须根据生产顺序以及洁净级别要求，对厂房进行合理的设计。3.8必须有足够的生产和中间体的贮存空间，使设备和物料能进行有序的合理布局，从而将不同药物或不同成分相互混淆的风险降低到最低，从而降低交叉污染以及生产和控制步骤的疏忽或错误的风险。3.9在起始物料、内包装材料、中间体或散装产品暴露的环境，其内表面(墙壁、地板和天花板)必须光滑，没有裂缝并衔接完好，没有颗粒物脱落并易于清洁，必要的时候进行消毒。3.10管道、照明设施、通风口和其它设施的设计和安装必须易于清洁。为便于维护保养，尽可能地靠近生产区域的外面，3.11必须有足够的地方排水，并有下水道。尽可能不设

20、置敞口通道，必要的话也必须很浅以便于清洁和消毒。3.12生产区域必须采用空气控制系统有效通风(包括温度，必要时湿度控制并进行过滤)，空气要求必须与生产要求和外部环境相适应。3.13起始物料通常必须在单独的称重房内称量。3.14易产生粉尘的地方(例如取样、称重、混合和生产操作、干燥产品的包装)，必须采取措施避免交叉污染，并对设备进行清洁。3.15药物的包装区域必须详细设计规划以避免药物混淆和交叉污染。3.16生产区域必须有足够的照明，特别是通过视觉在线控制的地方。3.17为防止产品产生任何风险，在生产区域有必要进行中间过程控制。贮存区3.18必须有足够的贮存区来保证不同种类的物料和产品的有序存放

21、：起始物料和包装材料，中间体，散装产品和成品，待检品、合格品、不合格品、返工与召回产品。3.19仓储必须设计或改建得能确保良好的贮存条件。特别是贮存区必须清洁、干燥并维持在可接受的温度范围内。要求有特殊贮存条件的(例如温度、湿度)，企业必须提供，并进行检查和监控。3.20接收区和分发区必须对物料和产品进行防护。对接收区的设计和安装必须考虑到，在贮存前对物料容器的清洁。3.21仓储的隔离区必须要有清楚的状态标识，并限制人员进出。任何系统的更换和隔离必须采取同等的安全措施。3.22通常对于起始物料要有单独的取样区。如果在仓储区取样，取样时必须防止污染或交叉污染。3.23对不合格品、召回产品或返工的

22、物料或产品必须专区存放。3.24高活性物料或产品必须贮存在安全可靠的地方。3.25已印制好的包装材料应当考虑到与药品的一致性，特别要注意的是包装材料贮存的安全可靠性。质量控制区3.26通常情况下，质量控制实验室必须与生产区域分开。这对生物体、微生物和放射性元素的实验室特别重要，它们必须彼此分开。3.27实验室的设计必须与生产要求相适应。必须要有足够的地方避免混淆和交叉污染。对样品和记录足够的适宜的存放区。3.28对敏感性仪器必须提供单独的房间，防止震动、电磁干扰 、潮湿等。3.29处理特殊物质，实验室必须要有专门要求，例如生物体或放射性样品。辅助区3.30休息处和茶点室必须与其它区域分开。3.

23、31对更换的工作服，清洗、洗手间的设施必须与使用的人员相适应。洗手间不能与生产区或贮存区直接相连。3.32维修车间必须与生产区域分开，并尽可能远离。在生产区域存放的零部件和工具，不使用时必须保留在专门房间内并上锁。3.33动物房必须和其它区域严格分开，并有专门通道(动物进出)和空气处理设施。设备3.34生产设备的选型、安装和维护保养必须与预期要求相适应。3.35维修和保养操作不能对产品的质量产生任何危害。3.36生产设备选型必须考虑到能彻底清洁。设备必须根据详细的书面程序清洁并存放在洁净干燥的环境里。3.37设备的洗涤剂和清洁剂不能产生污染。3.38设备的安装必须避免错误和污染的风险。3.39

24、生产设备不能对产品有任何危害。生产设备与产品相接触的部分不能与产品发生反应、脱落或吸附产品，以免影响产品的质量和产生危害物。3.40称量和测量设备的量值和精度必须满足生产和控制要求。3.41测量、称重、记录和控制设备必须通过合适的方法定期进行校准和检测。所有记录必须详细并保留。3.42固定管路必须贴上内容物标识，并标明流向。3.43蒸馏水、去离子水或其它水的管道必须根据书面程序进行消毒，并采取措施对微生物污染进行控制。3.44对于故障设备必须从生产或质量控制区域移走，或至少要有清楚的故障标识。第四章 文件原则优良的文件系统是质量保证体系的基本组成部分。清晰的书面文件可以预防口头交接的差错，并提

25、供了生产过程的追溯资料。规范、生产手册和指令、操作程序、以及生产记录必须避免书写错误并便于使用。文件的易读性和易理解性是极其重要的。一般原理4.1说明书是对产品或所用物料或生产所必须遵循的要求进行的详细描述，它是质量评估的基础。质量手册、生产和包装指令规定了从起始物料一直到生产和包装的所有过程的活动。操作程序给具体的操作例如清洁、服饰、环境控制、取样、检测、设备运行指明了方向。记录提供了每批产品的生产历史，包括产品的销售，以及其它所有与成品质量相关的信息。4.2文件应当被认真地计划、起草、审批和分发。文件必须符合当局的生产和市场的相关要求。4.3文件必须经过负责人批准、进行适当的标识并提供生效

26、日期。4.4文件内容必须明确；标题、特性和目的必须进行清楚地陈述。文件必须按序分发，并容易核查。文件的复印必须清晰。工作文件在复印过程中不允许任何差错的产生。4.5文件必须定期进行评估并及时更新。当文件修订时，必须有系统来防止替代文件在使用中的疏忽。4.6文件不允许手写；尽管有些文件要求数据的录入是手写，但手写必须清楚、易读、不能被擦掉。手写处必须要留有足够的空白。4.7在文件上出现的任何一处更改都必须要有签名和日期；更改必须要使原数据仍可辨认。必要时要记录更改的原因。4.8所有与药物生产相关的每一个重要活动的过程都必须进行详细的记录，以便追溯。记录至少保存至药品有效期后一年。4.9记录数据可

27、以由电子数据处理系统、拍照或其它可靠方法来完成，但是所有使用的系统的相关程序必须是可行的，并且要检查记录的正确性。如果文件是通过电子数据处理系统处理的，那么只有被授权的人员才允许进入计算机系统或修改数据，改动或删除同样要形成记录；进入系统可以通过密码或其它方式来控制，关键数据的入口必须进行单独检查。电子保留的批记录必须要有磁盘、缩微胶片、纸张或其它方式的备份来进行数据保护。数据在整个保存期内易被使用也是非常重要的。必备文件说明书4.10起始物料和包装材料的说明书必须经过批准并标明生效日期；必要时，它们对中间体或散装产品同样适用。起始物料和包装材料的说明书4.11起始物料和内包装材料或已印制好的

28、包装材料的说明书，必须包括：a). 材料的描述，包括： 特定名称与内部参考编码； 参考药典标准； 经批准的供应商，如果有可能，产品的生产商； 印制好的包装材料的样本；b). 取样和检测的说明，或参考程序；c). 可接受限值的定性与定量的要求；d). 贮存条件和防护；e). 复验前的最长贮存期。中间体和散装产品的规格说明书4.12如果中间体或散装产品被销售、或它们的数据对成品的评估有用，那么它们的规格说明书是必须的。要求与起始物料和成品的说明书的要求相似。成品的规格说明书4.13成品的规格说明书必须包括：a) 产品名称和产品的代码；b) 配方或基准；c) 药物构成和包装的详细描述；d) 取样和检

29、测的说明或参考的程序；e) 可接受限值的定性和定量的要求；f) 贮存条件，必要时特殊的防范处理措施；g) 货架期；制造手册和生产指令被批准的正式的生产手册和操作指令必须放在每批产品的生产现场。一般情况下它们是文件的一个组成部分。4.14生产手册必须包括：a) 产品的名称，与规格说明书要求相一致的产品编码；b) 药物构成、产品浓度和批规格的描述；c) 所使用的起始物料的清单，包括数量、名称必须是唯一的；对于那些由于加工的原因已消失的物料也必须包括；d) 预期产量的可接受限值的规定，必要时应当包括相关的中间体的产量；4.15生产指令必须包括：a) 生产场所和主要设备的综述；b) 对关键设备的准备工

30、作所使用的方法或参考方法（例如清洁、装配、校准、消毒）；c) 详细的逐步逐条的生产指令（例如物料的检查、预处理、添加物料的顺序、混合时间、温度）；d) 对在线控制的指令及限值要求；e) 必要时，散装产品的贮存要求；包括容器。标签和特殊的贮存条件；f) 对任何特别要注意的地方必须遵守。包装指令4.16每批产品包装规格的包装指令必须经过批准。必须包括或参考以下的内容：a) 产品的名称；b) 药物构成、浓度的描述；c) 包装规格应当从产品的数量、重量或体积上进行表述；d) 包装规格所要求的包装材料标准的详细清单，包括数量、尺寸和类型，以及对应的每批包装材料的编号；e) 必要时，提供相关的已印制好的包

31、装材料的范本或复制品，样本上标明产品的批号和货架期；f) 特别要注意的是，确保包装开始前场地清洁，包括生产区域和设备的仔细检查；g) 包装过程的描述，包括重要的辅助操作、所使用的设备；h) 对取样和可接受限值的在线控制指令的详细描述。批生产记录4.17记录每批生产过程的批生产记录必须保留。它是经批准的生产手册与操作指令有效版本的相关组成部分。记录的最基本的要求就是避免抄写错误。记录应当包括生产的批量。在生产开始前，对设备与生产场所的检查必须进行记录，检查包括与生产计划无关的产品、文件或物料是否清除，设备是否清洁并可以使用。在生产过程中，每项操作的记录应当包括以下的内容，生产结束后，记录应当在生

32、产过程负责人的许可下写上日期并签名。a) 产品的名称；b) 产品开始、重要中间步骤以及结束的日期和时间；c) 生产每个阶段的负责人的姓名；d) 各个生产的重要步骤的操作工签名，必要时这些步骤复核者的签名（例如称重）；e) 批产量和/或分析控制数量以及每批起始物料的实际称重数量（包括返工或重新加工所增加的物料的数量）；f) 与生产过程相关的任何活动和使用的主要设备；g) 在线控制记录和控制者的签名及所获得的结果；h) 生产的不同和相关阶段所获得的产量；i) 对特殊情况的记录必须尽量详细，对与制造手册和操作指令相偏离的情况要有授权人的签名。批包装记录4.18对生产的每批或零头产品的批包装记录必须保

33、留。它是包装指令的相关组成部分，批包装记录最基本的要求是避免抄写错误。批记录必须反映所包装的散装产品的批号和质量，以及成品的批号和质量要求。在包装开始前，对设备与生产场所的检查必须进行记录，检查包括与包装计划无关的产品、文件或物料是否清除，设备是否清洁并可以使用。在包装过程中，每项操作的记录应当包括以下的内容，包装结束后，记录应当在包装负责人的许可下写上日期并签名。a) 产品的名称；b) 包装的日期和时间；c) 包装负责人的姓名；d) 每个包装的重要步骤的操作工签名；e) 检查包装与包装指令的一致性和符合性的记录，包括在线控制的情况；f) 与包装过程相关的任何活动，包括包装线上所使用的设备；g

34、) 无论何时，只要有可能，提供所使用的印制好的包装材料的样品，包括批号、有效日期和任何添加的套印的范例；h) 对特殊情况的记录必须尽量详细，对与制造手册和操作指令相偏离的情况要有授权人的签名；i) 所有印制好的包装材料和发出的、使用的、销毁的或返回仓库的散装产品的数量、编号或识别方法，以及成品的数量，必须要有记录，以便提供足够的依据。程序和记录接受4.19对每批交付的起始的、最初的和印制好的包装材料的接受，必须要有书面程序和记录。4.20接受记录必须包括：a). 在分发记录本上和容器上必须有物料的名称；b). 物料的企业内部名称和/或编号(如果与a的名称不同的话)；c). 接受日期；d). 供

35、应商名称，如果有可能，生产商的名称；e). 生产商的批号或代码；f). 所接受的总体数量，容器的个数；g). 接受后给定的编码；h). 所有相关情况(例如容器的状况)。4.21对起始物料、包装材料和其它物料的内部标识、隔离和贮存必须要有书面程序。取样4.22取样必须要有书面程序，程序包括被授权的取样人、取样方法和取样工具，取样数量，以及避免物料的污染或影响质量所必须要注意的地方(参见第6章13款)。检测4.23对生产的各个阶段的物料和产品的检测必须要有书面程序，对所检测的方法和检测设备进行描述。检测要有记录(参见第6章17款)。其它4.24对物料和产品的放行与拒绝程序是可行的，特别是对成品的销

36、售放行，必须由被授权的人员制订。4.25每批产品的销售记录必须保留，以便必要时为产品的召回提供便利(参见第8章)。4.26采取的一些相关活动记录或得出的结论必须要有书面程序，必要时： 验证； 设备的组装和校准； 维护、清洁和卫生措施； 人员情况包括培训、服饰、个人卫生； 环境监测； 虫害控制； 投诉； 召回； 返工。4.27生产场所和检测设备的清洁操作程序必须是可行的。4.28对主要或关键设备的记录簿必须保留，同样，所有验证、校准、维护、清洁或更改操作记录，包括相关人员签名和日期必须留存。4.29必须根据主要或关键设备的使用顺序以及生产产品的区域进行记录。第五章 生产过程原则生产活动必须要有清

37、楚详细的操作程序；为了获得符合质量要求的产品，操作程序必须与GMP要求、相关生产和市场的要求相吻合，一般原理5.1应当由有资质的人员来进行生产和管理。5.2原料和产品的所有处理过程必须与书面的程序或指令相一致，比如接收与隔离、取样、贮存、标签、分发、生产、包装以及销售。任何地方，都必须要有记录。5.3所有采购物料必须进行检测，以确保与定单要求相吻合。必要时外包装应当清洁并按规定贴上标签。5.4对包装破损或其它对物料质量有不良影响的情况应当进行调查、记录，并向质量控制部门反映。5.5采购的物料和成品在接收或生产之后，必须分区存放，直到放行使用或销售。5.6购买的中间体和散装产品，尽管是起始物料，

38、在接收时同样应当进行处理。5.7所有物料和产品应当在适当的条件下存放，根据批号按顺序隔离和周转。5.8必须进行产量的核对和数量的调整，以确保与可接受限值没有差异。5.9不同产品不允许在同一区域同时或连续生产，除非没有混淆或交叉污染的危险。5.10在生产过程的每一个步骤，都要避免产品和物料受到细菌和其它方面的污染。5.11当使用干燥的物料和产品时，特别要注意防止粉尘的产生和扩散。处理高活性或敏感性物料时更加要注意。5.12在生产过程的任何时候，在相应的生产区域必须对所有物料、容器、主要设备进行标识，另外还要对正在生产的产品或物料进行标识，包括浓度和批量。这种标识是很必要的，它可以及时提醒生产的阶

39、段。5.13企业必须对容器、设备和环境进行清洁，并使用不同颜色的标签对其状态进行标识(例如：待检、接收、拒绝、清洁等)。5.14对输送物料的设备，它们的管道和管道的连接必须正确并进行检查。5.15任何违反生产指令和程序的操作必须尽可能避免。一旦发生，必须要由负责人以及质量控制部门出具书面说明。5.16进入生产区域的人员必须受到限制。5.17通常情况下，生产药品的区域和设备必须避免非药品的生产。生产过程中交叉污染的预防5.18应当避免起始物料和产品被其它物料或产品的污染。在生产过程中来自物料和产品的粉尘、气体、蒸汽、飞沫或有机物、以及设备上的残留物，操作工的衣物都可能意外产生交叉污染的风险。风险

40、的大小是随着污染物和被污染物的不同而改变的。那些最危险的污染是那些高敏感性物质、生物活性物质、激素、细胞毒素，和其它高活性物质。高风险的易污染的产品是那些通过注射给药以及大剂量和/或长时间给药的产品。5.19交叉污染必须通过适当的技术和管理措施来避免，比如：a). 产品分区存放(这对青霉素，活性疫苗，活细胞培养物和一些生物体是很有必要的)，及时隔离和清洁；b). 提供适当的空气幕和排风机；c). 空气净化系统能使污染的风险降到最低；d). 有交叉污染风险的产品其生产区域的工作服必须经过处理；e). 使用有效的清洁和净化程序，设备的无效清洁是交叉污染的普遍来源；f). 使用产品的“封闭系统”；g

41、). 残留物的检测和设备清洁状态标识的应用。5.20预防交叉污染的措施和它们的有效性必须根据固定程序定期进行检查。验证5.21验证文件可以加强良好的生产操作规范，必须有详细的程序进行指导。必须记录相应的结果和结论。5.22当一个新的生产规程或试验方法要使用时，必须证明这些步骤对生产过程的适宜性。详细的方法、所使用的物料和设备规格都必须确保能连续生产出符合要求的产品。5.23对生产过程的重大修改，包括设备或原料的改变，这些对产品质量和/或生产能力可能产生影响的变化必须进行验证。5.24生产过程和操作程序必须定期进行挑战性再验证，以确保它们仍然能满足预期的生产要求。起始物料5.25起始物料的采购是

42、一个很重要的环节，它涉及到的人员必须要有合格的供应商群。5.26起始物料只能从有资格的供应商处购买，有可能的话，直接从厂家购买。建议企业就起始物料的规格要求必须和供应商进行讨论。这在产品的各个方面以及起始物料的控制问题上是很有益的，它包括处理，标签和包装要求，以及投诉和拒绝的程序都必须双方进行讨论。5.27每一次交付，要彻底检查容器的包装和密封以及与交接单的一致性，5.28如果一次交付的物料是由不同的批号组成，那么每个批号都必须单独进行取样，检测和放行。5.29在贮存区的起始物料必须进行适当的标识(参考第五章第13款)。标签至少应当提供以下这些信息： 产品名称和企业内部编码； 接收时的批号；

43、内容物的状态标识(比如：隔离，待检，不合格，合格)； 有效期或超过有效期必须进行复检。当使用计算机贮存系统时，上面的信息就没必要清晰地在标签上反映。5.30必须采取适当的手段或措施来确保起始物料每个容器内容物的识别。大容量贮罐的取样必须进行确定(参见第6章第13款)。5.31通过质量控制部门放行的起始物料必须在它们的货架期内被使用。5.32起始物料必须由指定人员根据书面程序进行分发，以确保正确的物料被精确称量或测量后，存放到干净的合适的贴有标签的容器内。5.33每批分发的物料以及它的重量或体积必须独立复核并有复核记录。5.34每批分发的物料同样必须要有适当的标识。生产操作 中间体和未包装产品5

44、.35在每个生产过程开始前，必须做一系列的准备以确保正确地生产。生产场所和生产设备必须清洁，以避免起始物料、产品、产品残留物或与生产过关的文件在生产现场出现。5.36中间体和散装产品必须在适当的条件下存放。5.37关键过程必须进行验证(参见本章的“验证”)。5.38每一个必须的中间过程控制和环境控制必须严格执行并有记录。5.39任何一次与期望要求相背离的生产都必须要有记录并进行调查。包装材料5.40包装材料的采购、最初处理和控制以及印刷必须和起始物料一样引起足够的重视。5.41特别要关注已印好的包装材料。它们的贮存必须安全可靠，例如拒绝一般人员进入。标签和其它零散的已印好的包装材料必须隔离存放

45、和分发，避免混淆。包装材料必须由专人根据已批准的书面程序负责使用。5.42每次分发的内包装材料或印制好的包装材料必须要有详细的编码或识别码。5.43过期的或废弃的内包装材料或印制好的包装材料必须进行销毁并有销毁记录。包装5.44建立包装程序时，特别要注意的是如何将交叉污染、混批或混淆降低到最低。不同的产品不允许在相邻的地方进行包装，除非进行了隔离。5.45在开始包装前，必须做一系列的准备以确保正确安全地包装。生产场所、包装线、印刷设备和其它相关设备必须清洁，以避免任何产品，物料或过期的对生产无关的文件在生产现场出现。生产线的清场必须根据适当的检查清单来完成。5.46正在包装的产品的名称和批号必

46、须在包装现场或包装线上标识。5.47所有待包装的产品和包装材料在分发到包装现场时，必须对数量进行复核，以确保与包装指令的一致性和符合性。5.48容器的填充物在填充前必须进行清洁。特别要注意的是避免并清除任何污染物，例如玻璃碎片和金属粒子。5.49通常情况下，填充和封口应尽可能快地进行。如果不这样的话，应当有适当的程序来确保没有污染或贴错标签的情况发生。5.50任何一个印制(例如批号，有效期)的正确操作必须单独操作或在包装期间进行检查并有记录。特别要注意的是人工印刷必须要定时进行复核。5.51特别要注意的是，当使用切割标签和已结束印刷的时候必须进行清场。滚动标签通常情况下在避免混淆上比切割标签更

47、有优越性。5.52对电子编号机、标签容器或类似设备必须进行检查，以确保其能正确运行。5.53在包装材料上印刷的和凸现的文字信息必须清楚，不能退色或被擦掉。5.54包装过程中的在线控制至少包括下面这些检查：a). 包装的常规外观检查；b). 包装是否完好；c). 是否使用合格的产品和包装材料；d). 印制的内容是否正确；e). 正确的在线监控；在包装线上的取样的样品不能返回。5.55涉及到的特殊产品，只有在经过被授权人员专门检查、调查和批准后，才能重新返回生产线。必须保留这项活动的详细记录。5.56在散装产品、已印制好的包装材料和产量的数量上发现了显著的或不正常差异，在放行前都必须进行调查并给予

48、满意的说明。5.57包装结束后，任何未使用的印有批号的包装材料都必须销毁并有销毁记录。对没有批号的包装材料退库必须要有书面程序。成品5.58成品放行前必须要有单独的区域存放。5.59在销售产品的放行前对成品和文件的审核在第6章节进行了描述(质量控制)。5.60企业必须提供合适的仓库存放合格的成品。不合格品、返工与回收产品5.61不合格的物料和产品同样必须进行清楚的标识，并单独存放，存放区域要严格控制。它们或者返回到供应商，或者重新加工或销毁。无论哪一种情况，都必须经负责人的批准并要形成记录。5.62不合格品的回收是很特殊的。只有在对成品质量不产生影响、且其规格与经批准的程序要求相一致、同时对它

49、的风险性进行了评价的情况下才允许回收，回收的记录必须保存。5.63全部或部分早期产品的返工，必须事先经过批准，返工产品必须与其生产阶段的相同产品的质量要求相一致。只有对返工涉及到的风险性，包括其对有效期可能存在的影响经过评价后，才能根据书面程序进行返工。返工记录必须保存。5.64质量控制部门应当考虑对重新加工或经过返工后的成品增加检测，5.65从市场退回的、离开企业控制的产品必须进行销毁，除非对它们的质量是满意的、没有任何怀疑的；在经过质量控制部门对其进行认真评估后，可以考虑它们是重新销售、重贴标签或返工。产品的特性、它所需的贮存条件、它的目前状况和它的历史、以及它投放市场后的时间都必须进行评

50、估。对产品的质量一旦产生疑问，就不允许回收产品重新销售或重新使用，尽管经过化学方法重新处理有可能恢复它的活性成分。所有活动都必须要有记录。第六章 质量控制原则质量控制不但指取样、各类操作规范和检测，也指组织、文件与放行程序，质量控制是确保必须的相关检测已完成，不合格的产品不放行。质量控制不仅仅局限于化验室，它还包括与产品质量相关的所有决策。质量控制的独立性是质量控制能满意运作的最基本的条件（参见第1章）。一般原理6.1每一个生产企业都必须要有一个质量控制部门。质量控制部门应当独立于其他部门，其负责人必须是有相应资格和经验人员的担任，负责人可以根据他的安排设立一个或几个控制化验室。相应的资源配制

51、是质量控制活动有效可靠运作的保证。6.2质量控制负责人的主要责任在第二章已进行了概述。作为一个整个质量控制部门还有其它的职责，比如制订、批准并实施所有质量控制程序，物料与产品的留样，确保原料与产品包装的正确标识，产品稳定性的监控，参加与产品质量有关投诉的调查，等等。所有这些活动运作时必须与书面文件一致，必要时应当有记录。6.3成品评估必须包含所有要素，包括生产条件、中间体检测结果、批生产记录(含批包装记录)的复核、成品报告单的适宜性以及最终包装的检查。6.4必要时质量控制人员应当进入生产区取样与调查。优良的质控化验室6.5化验室的环境与设施必须与第三章质量控制区的常规和特殊要求相吻合。6.6化

52、验室的人员、环境和设施必须能满足生产活动的检测需要。送出去检测必须符合第七章的分析要求，特殊情况可以进行合同分析，但必须要有记录。文件6.7化验室的文件应当遵循第四章的原则。文件的一个重要部分就是执行质量控制以及质量控制部门所适用的以下内容： 操作规范； 取样程序； 检测程序和记录(包括分析表和/或化验室的记录本)； 分析报告； 对环境有要求的地方应当要有环境监测数据； 检测设备的校验程序和记录以及设备的维护保养程序和记录；6.8与批记录相对应的所有控制记录必须保存至产品有效期后一年。6.9对一些数据(例如分析检测结果、产量、环境控制等等)建议保留趋势评估的记录。6.10除了批记录的信息要保留

53、外，其它的原始记录例如化验室记录本和/或记录也应当保留。取样6.11样品的取样应当与书面程序的要求相一致，包括以下的内容： 取样方法； 所使用的设备； 取样的样品数量； 样品根据需要进行分样的指令； 样品包装的规格与条件； 取样袋的识别； 特别要注意的是，要重视无菌或有毒物质的取样； 样品的存贮条件； 取样设备的清洁与存放的指令；6.12每批物料或产品的取样必须具有代表性。生产过程中的监控步骤也必须进行取样(例如生产的开始或结束)。6.13样品包装上应当贴上标签，标签上应当标明内容物、样品数量、取样日期以及所使用的包装。6.14每批成品的样品应当保留至产品有效期后一年。成品应当在建议条件下使用

54、最终包装进行贮存。起始物料的留样(除了溶剂、气体与水)应当保留至产品放行后两年，如果它们稳定性允许的话。根据相关规格要求，如果它们的稳定期较短的话，那么它们的贮存期也相应地缩短。物料和产品的留样应当充足，至少允许再进行一次全检。检测6.15分析方法应当经过验证。权威机构所要求的所有检测项目必须根据经过验证的方法进行。6.16应当记录检测结果并进行复核，以确保它们的一致性。每个结论必须认真检查。6.17应当记录所有检测活动，记录至少包括下面这些数据：a). 原料或产品的名称，必要时，还要有剂型；b). 批的数量，必要时，还要有生产商和/或供应商；c). 涉及到的相关规格和检测程序；d). 检测结

55、果，包括观察到的和计算得到的，分析的参考标准；e). 检测日期；f). 检测人签名；g). 必要时要有检测和结论的复核人签名；h). 明确的放行或拒绝（或其它结论）的结论以及负责人的签名和日期。6.18所有中间过程的控制，包括生产区由生产人员进行的控制，都应当根据质量控制部门所批准的方法来完成，并形成记录。6.19对实验室试剂，测量体积的玻璃器具和溶液，参考标准品和培养基的质量应特别关注。它们必须根据书面程序要求而准备好。6.20对于继续使用的化验室试剂应当标明配制日期及配制人的签名。对于不稳定的试剂和培养基的有效期应当和特殊的贮存条件一起在标签上标明。另外，对容器的溶液必须注明最后使用日期和成分。6.21必要时，用于检测的一些物质（例如试剂和参考标准品）的接收日期应当在容器上标明。应当有使用和存放的指令。在有些情况下，试剂在接收时或使用前有必要进行鉴别和检测。6.22适当时，用来检测成份、物料、产品的动物，在使用前必须进行检疫。动物应当被适当地饲养和控制以确保它们的预期用途。对动物进行鉴识的记录应当充分，以便反映它们的使用过程。第七章 合同加工与分析原则对合同加工与分析应当正确地定义、协商和控制，以免在产品的质量上引起不必要的误解。签订合同的双方必须要有书面的文件，书面合同必须清楚描述每一过程中双方的职责。合同必须清楚表明为销售行为负全责而被授权放行