林小燕-肺癌化疗的个体化选择.ppt

1、晚期非小细胞肺癌化疗的优化和个体化选择,福建医科大学肿瘤中心 福建医科大学附属协和医院肿瘤内科 林 小 燕,主 要 内 容,一线化疗 药物的选择 用药方式：单药？联合？ 病理组织类型对化疗选择的影响 维持治疗新进展 二线化疗 生物标志物的疗效预测,3,晚期NSCLC一线化疗的复杂抉择,多西他塞 长春碱类 吉西他滨 紫杉醇 培美曲赛 铂类,单药 联合 2药？ 3药？,腺癌 鳞癌 大细胞癌 其它,迅速选择正确有效的治疗方案是NSCLC一线治疗的最大挑战,疗效 安全性 耐受性 QoL 其它,何种药物？,何种方案？,有何风险与获益？,何种病理类型？,* p0.000001,Meta-analysis：

2、化疗/支持治疗 vs. 支持治疗 Burdett Sarah, 2007 WCLC,* p0.000001,Delbaldo C. et al., JAMA 2004; 292:470,比较二药方案和单药或三药方案治疗晚期NSCLC的荟萃分析,E1594: 生存结果 (所有随机病例）,顺铂/紫杉醇 顺铂/吉西他滨 顺铂/泰索帝 卡铂/紫杉醇,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,5,10,15,20,25,30,Months,晚期NSCLC一线化疗疗效,分析结果显示出在第三代新药含铂方案间总的缓解率近似. 含G及含D方案显示能够延长TTP时间，减少近期复发风险 含P方案显示有近期

3、复发风险21%的相关增加,G. Francesco 2007 WCLC: Proffered paper,Meta-analysis：新药含铂方案一线治疗NSCLC比较Grossi, Francesco 2007WCLC,JMDB: Phase III PC vs GC Trial: 试验设计,R,N = 1725,1st line treatment for advanced NSCLC,Primary endpoint: Overall survival (non-inferiority) Secondary endpoints:RR, Response duration, PFS, TT

4、P, TTF, Tox,Scagliotti et al. WCLC 2007: PRS-03.,Pemetrexed 500 mg/m2 + Cisplatin 75 mg/m2,Gemcitabine 1250 mg/m2 d 1, 8 + Cisplatin 75 mg/m2,Q 3 weeks x 6 cycles,Pemetrexed vs. Gemcitabine with Cisplatin ; 基于组织学类型中位生存时间(Scagliotti),基于组织学类型的疗效,老年晚期NSCLC患者一线化疗,未曾治疗的老年晚期NSCLC患者 年龄70岁 （中位年龄74岁） PS=0-2

5、（01 76%） N=191,最佳支持治疗,NVB 30mg/m2 d1,d8,ELVIS（Italian，1999）首个针对老年晚期NSCLC患者的多中心III期临床研究,Takeda et al. Proc ASCO 2005, Abstract 7009.,随机分组,ELVIS（Italian，1999）,Gridelli, C. Oncologist 2001;6(Suppl 1):4-7,MILES（ Italian，2000）,迄今最大的一项针对老年晚期NSCLC的多中心III期临床研究 入组698例晚期NSCLC患者（年龄70岁） 随机接受 GEM、NVB或GEM+NVB治疗,M

6、ILES（ Italian，2000）,GEM+NVB组较NVB、GEM单药组未显示出明显生存优势,JNCI, Vol. 95, No. 5, 362-372, March 5, 2003,IFCT-0501研究,Oral presentation Weekly paclitaxel combined with monthly carboplatin versus single-agent therapy in patients age 70 to 89: IFCT-0501 randomized phase III study in advanced non-small cell lung

7、cancer (NSCLC) E. A. Quoix , et al. # LBA2,ASCO 2010 Elisabeth Quoix, et al., Abstract # LBA2,研究设计,ASCO 2010 Elisabeth Quoix, et al., Abstract # LBA2,长春瑞滨 30mg/m2 或吉西他滨 1150mg/m2,卡铂 AUC=6 紫杉醇 90mg/m2,III/IV期NSCLC 年龄:7089 PS 0-1 N=451,厄罗替尼 150mg/d,首要终点:OS 次要终点:PFS,RR,安全性,分层因素 PS(0-1 vs 2) 年龄(80 vs 80

8、) 分期(III期 vsIV期),R,单药组,双药组,研究结果-OS(ITT人群),ASCO 2010 Elisabeth Quoix, et al., Abstract # LBA2,研究结果-PFS(ITT人群),ASCO 2010 Elisabeth Quoix, et al., Abstract # LBA2,血液学毒性(418*可评估病人),*3个病人没有接受任何化疗,ASCO 2010 Elisabeth Quoix, et al., Abstract # LBA2,非血液学毒性(418 可评估病人),ASCO 2010 Elisabeth Quoix, et al., Abstr

9、act # LBA2,晚期或转移性NSCLC一线化疗: 我们已经获得的共识,第三代新药含顺铂方案依然是晚期NSCLC治疗的基石，较老药含铂方案生存绝对改善 6% 两药含铂方案的疗效和生存优于三药方案 老年合适患者 ( 70 years) 与年轻患者一样可从标准化疗中获益。非选择患者中，应推荐患者接受第三代化疗药物单药治疗 力比泰联合铂类是目前非鳞癌NSCLC治疗的一线最佳方案；NSCLC领域中第一个基于病理类型选择方案,维持治疗新进展,维持治疗：NSCLC新的治疗模式,维持治疗的理想特征,不同的“维持化疗”方式,继续一线两药化疗药物直到4-6个周期 一线两药化疗药物中某一化疗药物维持治疗 二线

10、治疗的化疗药物提前应用,继续一线两药化疗药物直到4-6个周期,3-4周期后延长化疗将导致毒性累积， 但没有确切的疗效(生存)优势,Socinski MA, et al. J Clin Oncol 2002; 20(5): 13351343.von Plessen C et al. Br J Cancer 2006; 95(8): 966-73. Park JO, et al. J Clin Oncol 2007; 25(33): 52335239.,紫杉醇用于维持治疗：II 期研究设计,NSCLC患者 IIIB 或IV期 一线4周期 紫杉醇卡铂 能耐受继续化疗,主要终点： 缓解率 PFS,Be

11、lani CP et al: J Clin Oncol 2003:21:2933-2939.,n390,n130(33.3%),CR+PR+SD,1:1,arm1:P100mg/m2/w +Carb(AUC6) d1 for 3/4w arm2:P100mg/m2 Carb (AUC2) for 3/4w arm3:P150 mg/m2 1st 52:155-163.,二线治疗的化疗药物提前应用,Stinchcombe T E, and .Socinski MA. J Thorac Oncol. 2009; 4(2): 243-50.,NSCLC维持治疗2010年ASCO,吉西他滨联合卡铂治疗

12、后吉西他滨维持治疗 (#7506) IFCT-GFPC 0502研究 (#7507),吉西他滨联合卡铂后吉西他滨维持治疗研究,Oral presentation Phase III study of maintenance gemcitabine (G) and best supportive care (BSC) verse BSC,following standard combination thearapy with gemcitabine-carboplatin (G-Cb) for patients with advanced NSCLC Chandra, et al. Phase

13、III trial # 7506,研究设计,ASCO 2010 Chandra, et al., Abstract # 7506,维持治疗,首要终点:OS 次要终点:ORR,PFS,安全性,研究结果-OS,ASCO 2010 Chandra, et al., Abstract # 7506,研究结果-PFS,ASCO 2010 Chandra, et al., Abstract # 7506,相关不良反应,ASCO 2010 Chandra, et al., Abstract # 7506,IFCT-GFPC 0502研究,Oral presentation Maintenance with

14、either gemcitabine or erlotinib versus observation with predefined second-line treatment after cisplatin-gemcitabine induction chemotherapy in advanced NSCLC: IFCT-GFPC 0502 phase III study M. Perol, et al. Phase III trial # 7507,研究设计,ASCO 2010 M. Perol, et al., Abstract # 7507,首要终点:PFS 次要终点:OS,毒性,症

15、状控制,EGFR statue,肿瘤组织 EGFR-IHC EGFR-突变,健择、厄洛替尼维持治疗显著延长PFS,ASCO 2010 M. Perol, et al., Abstract # 7507,与对照组相比，健择和厄洛替尼维持治疗均可显著延长PFS，但健择维持治疗的数据更优,循征医学维持治疗结果的思考,毒副作用小的药物的不断出现使维持成为可能 换药维持的获益药物均为二线治疗有效药物 延长TTP意味着延缓症状的出现 延长生存意味着此种治疗模式的合理性 患者的状况是维持治疗的基础,NSCLC二线治疗,多西他赛（ 多西紫杉醇 ）,力比泰 （ 培美曲塞 ）,EGFR-TKI,力比泰vs.多西他

16、赛二线治疗NSCLC(JMEI),研究设计： 力比泰对照多西他赛的随机III期研究 既往接受过化疗的局部晚期或转移性NSCLC患者 分层因素 ECOG PS 0/1 vs. 2 III期 vs. IV期 既往化疗最佳疗效 自最后化疗的时间 既往铂类方案 既往紫杉类方案 高半胱氨酸水平 研究中心,Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.,力比泰组的OS与多西他赛组相近,Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.,与多西他赛相比，力比泰治疗非鳞癌患者的疗效更好,WCLC 2007 Peterson P e

17、t al., Abstract # P2-328,与多西他赛相比，力比泰安全性更好,力比泰的血液学毒性更低,Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22: 1589-1597.,生物标志物的疗效预测,ERCC1（Excision Repair Cross Complement Group 1，核苷酸切除修复交叉互补基因1）,是第一个被发现的人类DNA 损伤修复基因，位于19号染色体长臂，其编码产物是高度保守的单链DNA核酸内切酶，参与DNA链的切割和损伤识别。 临床研究已证实ERCC1参与铂类化疗耐药发生，其表达水平与多种癌症铂类化疗疗效和生存期呈负相关，即表达水平低的患

18、者对铂类药物敏感，反之表达水平高的患者表现耐药。 ERCC1 基因高表达与顺铂化疗的疗效呈负相关。,对照组 泰索帝/卡铂,试验组 ERCC1水平,基因型B1 泰索帝/顺铂 （低ERCC1 mRNA表达）,研究设计,1:2,基因型B2 泰索帝/吉西他滨 高ERCC1 mRNA表达,ERCC1特征：药物遗传学,Rosell et al. ASCO 2005. Abstract 7002,随机分组,ERCC1 Profiling: Response Accordingto Treatment Arm,Cobo et al. J Clin Oncol 2007;25:2747-54.,* Control vs Genotypic (p=0.02) + Control vs Low Genotypic (p=0.03),ERCC1阳性表达可作为铂类耐药的预测因子 共识级别：2B 目前还不足以推荐检测ERCC1作为NSCLC的治疗依据 共识级别：2B,关于ERCC1的共识,RRM1 （ribonucleotide reductase subunit M1） ：核糖核苷酸还原酶M1,核糖核苷酸还原酶是DNA合成途径的限速酶，催化二磷酸核