抗慢性心功能不全药djw

1、Drugs for Chronic Congestive heart failure,第22章,抗慢性心功能不全药,慢性心功能不全（Chronic congestive heart failure，CHF）,各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段。适当静脉回流下，心排出量绝对/相对减少，不能满足机体、组织所需的一种病理状态，同时它又是一种超负荷心脏病, 心肌收缩/舒张功能下降，最终致体/肺循环淤血，称为CHF。,心 肌 病 变,心脏前、后负荷,交感神经系统激活,（扩血管药）,（利尿药，醛固酮受体拮抗剂）,(ACEI，AT1拮抗药),(ACEI),（正性肌力药物）,CHF的病理生理机制及药物作用环

2、节,（受体阻断药）,CHF药物治疗的演变,心脏模式（洋地黄，20世纪20年代） 心肾模式（洋地黄+利尿药，4060年代） 心循环模式（强心+利尿+扩血管药，7080年代） 神经内分泌综合调控模式 （受体阻断药，ACE抑制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代） 现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量,治疗CHF药物的分类,正性肌力作用药 强心甙类、受体激动药、磷酸二酯酶抑制药 减负荷药 利尿药、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药 扩血管药 硝酸酯类、硝普钠、肼屈嗪,第一节：正性肌力作用药-强心苷类 cardiac glycosides,来源于玄参科和夹

3、竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称洋地黄类(digitalis)药物。临床常用的有地高辛(digoxin),洋地黄毒苷(digitoxin)及毛花苷丙(lanatoside)。,毛花洋地黄,ATP,Na,Ca2,Na,Na,Na,K,K,Ca2,Ca2,Ca2,内Ca2释放,Free Ca2+,心肌收缩,强心甙的作用原理,抑制心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶，使心肌细胞内Ca2+增加有关。 (Na+-K+交换受阻则Na+-Ca+交换增强。),1.加强心肌收缩力(正性肌力作用),最高张力和最大缩短速率提高，使心肌收缩有力而敏捷，是对心肌的直接作用。且不增加心肌耗氧量，甚至

4、使耗氧量有所降低。 心肌缩短速率提高，使心动周期的收缩期缩短，舒张期相对延长，有利于静脉回流和增加每搏输出量。 心输出量 每搏输出量增加 中毒量：重度抑制Na -K -ATP酶，胞内Na ，Ca2大量增加，K明显减少而引起心律失常,继发于正性肌力，反射性兴奋迷走神经。 直接兴奋迷走神经。 益处：心率减慢做功减少、舒张期延长增加回心血量、增加冠脉灌注量。,2. 负性频率作用,3. 对心肌电生理特性的影响 （负性传导作用） 继发于兴奋迷走神经后房室结和浦肯野纤维传导减慢 直接抑制窦房结。,4.对神经系统及神经内分泌的作用,对神经系统作用 治疗量：直接/反射性抑制交感神经活性； 长期应用降低循环去甲

5、肾上腺素，抑制交感活性，改善预后 中毒量：增强交感活性（通过中枢和外周作用），有助于心律失常发生。 神经内分泌作用 Digoxin 可抑制RAS；强心苷促进ANP分泌，恢复ANP受体敏感性而对抗RAS，产生利尿作用,5.对血管及肾脏的作用,血管作用：收缩血管平滑肌外周阻力局部血流；CHF时，强心苷直接/间接抑制交感其缩血管效应局部血流 肾脏作用：肾血流间接利尿；抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，减少对Na+再吸收直接利尿。,强心苷对不同病因引起的CHF疗效有差异 1.伴有房颤及心室率快：疗效最好 2.继发于高血压,瓣膜病，先心：疗效良好 3.继发于甲亢，严重贫血，vitB1缺乏：疗效较差

6、4.继发于肺源性心脏病,心肌炎风湿活动期，效差 5.伴有机械性阻塞:(缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄，心包积液） 几乎无效。,【临床应用】,强心苷,二、心律失常： 1.心房纤颤(首选)：350-600次/分（f波） 强心苷直接抑制窦房结房颤时过多的冲动不能下传心室率 2.心房扑动：250-300次/分（F波） 强心苷缩短心房ERP扑动变颤动心室率； 3.阵发性室上性心动过速：兴奋迷走神经降低心房兴奋性。,强心苷,【临床应用】,房扑,对室性心动过速不用，因可引起 心室纤颤。,治疗心率失常机制：,心房纤颤-抑制窦房结和房室传导。 心房扑动-转为房颤-抑制房室传导 阵发性室上性心动过速-提高迷走神经活

7、性以终止。,【不良反应及用药监护】,故临床用药应剂量个体化，注意病人反应，及时发现中毒症状并采取适当措施。,安全范围小 一般治疗量已接近中毒剂量 个体差异大 中毒症状与心功能不全的症状不易鉴别,胃肠道反应 兴奋中枢的催吐化学感受器 厌食、恶心、呕吐、腹泻 中枢神经系统反应 眩晕、头痛、失眠、疲倦，视觉障碍。 心脏反应 快速型心率失常 房室传导阻滞 窦性心动过缓,1. 毒性反应,2. 强心苷中毒的防治,避免诱发因素：如低血钾、低镁、高钙、老年人肾功能低下，心肌缺氧、甲状腺功能低下等，所以在使用强心苷期间应注意补钾、补镁，并禁用钙剂和肾上腺素类药物。 警惕中毒先兆：当出现一定次数的室早、二联律、窦

8、性心动过缓低于60次/分，以及视觉障碍等，都应及时停药并进行相应处理。,中毒的救治 首先要停药！,补钾： 快速型心律失常。与强心苷竞 争Na+-K+-ATP酶，减少强心苷与酶结合； 苯妥英钠： 强心苷引起的室性心动过速。 使与强心苷结合的Na+-K+-ATP酶解离下来，恢复 酶活性； /抑制迟后除极 利多卡因： 室性心动过速和室颤； 阿托品： 房室传导阻滞、窦性心动过缓； 地高辛抗体： 极严重中毒。,第二节：肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药卡托普利、依那普利等,抗CHF的作用机制 改善血流动力学：全身血管阻力，冠状动脉，室壁张力，肾血流等。 抑制AngI转化酶的活性： AngII生成 缓激肽

9、（可促NO及PGI2产生）降解 醛固酮生成；恢复心钠肽含量及清除自由基 抑制并逆转心肌肥厚及心室重构,ACEI逆转心室重构肥厚的机制,ACE使得缓激肽含量增多-缓激肽使得NO和 PGI2生成增加，NO和 PGI2有舒张血管和抗心 血管细胞肥大增生和重构的作用。 其它机制：心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，参与细胞生长、分化、增生的调控。 ACEI AngII 原癌基因表达 细胞生长增殖,效应,AT1受体,ACE,Ang原,Ang,Ang ,肾素,糜酶,醛固酮,促生长 促心肌肥厚,ACEI,醛固酮受体,螺内酯,AT1受体 拮抗药,缓激肽,失活肽,NO,PGI2,ACE,RAS,激肽系统,作用于RA

10、S系统药物主要作用,抗血管增殖,抗生长,AngII受体(AT1)拮抗药抗CHF特点,不仅拮抗ACE途径产生的Ang，同样拮抗非ACE途径(糜蛋白酶代谢)产生的Ang； 不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等 抗CHF作用类似ACEI，降低患者再住院率和病死率 药物有：氯沙坦（losartar）,维沙坦（又称缬沙坦,valsartan）,伊白沙坦,心脏前后负荷均减低。 前负荷 指心脏在收缩之前所承受的负荷，一般可用舒张末期心室的血容量或由此对心室形成的压力来间接表示。 后负荷 是指心脏在收缩过程中所承受的压力负荷，即心室射血时所需克服的阻抗，包括室壁张力和血管阻力。,第3节：利尿药及血管扩张

11、药利尿药,利尿药(Diuretics),1. Effects on CHF 血容量 前负荷 血管扩张 后负荷 （促钠，血 管内Ca2+） 2. Clinical uses： 轻度CHF：噻嗪类 急性或严重CHF：呋塞米 /螺内酯,1.硝酸酯类 硝酸甘油，硝酸异山梨醇酯。扩张静脉为主，也能扩张动脉。 2. 硝普钠 增加静脉、主动脉的顺应性 3.肼屈嗪 舒张动脉，增加肾血流量。,减负荷药 -扩管药,血管扩张药,特点： （1）易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳 （2）不良反应多：反射性心率加快，体位性低血压，水钠潴留等； （3）主要用于对正性肌力药物，利尿药无效的顽固性心衰病人。,血管扩张药,【抗C

12、HF机制】 扩张V回心血量心脏前负荷肺楔压 、左室舒张末压肺淤血；（用于肺压明显升高，肺淤血明显者） 扩张小A 外周阻力后负荷组织供血 硝酸甘油：主要扩V。肼屈嗪：主要扩A。 硝普钠：扩A、V。哌唑嗪：扩A、V。,第4节： -Blocker,【Effect and Mechanism】 拮抗CHF时过高的交感神经活性,降低RAAS兴奋 （HeartRceptor、心肌收缩力、肾素分泌 、 RAS） 上调受体，增加心肌对NE敏感性，恢复心肌1受体密度及对儿茶酚胺敏感性增强心肌收缩力，改善心功能。 抗心律失常，抗心肌和血管增生重构，抗氧自由基等作用，长期应用降低死亡率，提高生存率。 可选用的受体药物：拉贝洛尔（labetalol）、卡维洛尔（carvedilol）、比索洛尔（bisoprolol）,Clinical Uses: 基础病因为扩张型心肌病者尤为合适 用于已采取了标准的利尿剂+ACEI+digoxin治疗的非卧床的、稳定的心衰患者。 注意： 应用初期可出现（第3-5周内）心功能恶化，须小量给药，逐渐增量到最大耐受剂量（数月内）。 不能突停。,-Blocker,正性肌力作用药-受体激动药,多巴酚丁胺 异布帕明