重型肝炎的诊治进展

1、.,重型肝炎的诊治进展,四川省人民医院 唐荣珍,.,一、概述,重型肝炎是多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。,.,在我国引起重型肝炎的主要病因是肝炎病毒(主要是乙型肝炎病毒)，其次是药物及肝毒性物质(如乙醇、化学制剂等)。 在欧美国家，药物是引起急性、亚急性肝衰竭的主要原因；酒精性肝损害常导致慢性肝衰竭。 儿童肝衰竭还可见于遗传代谢性疾病。,.,全球HBV流行的影响,WHO and CDC fact sheets, available at and

2、,几乎全球一半的人口生活在HBV高流行区,世界人口,60亿,20 亿人具有HBV感染的证据,34 亿人慢性HBV感染,2540% 死于肝硬化和肝癌 每年100万人死于肝衰竭、肝硬化和肝癌,.,庄辉 2008.5,.,老年人病毒性肝炎的特点,起病缓，病情发展慢，恢复也慢。自觉症状与病变重度不一致。 黄疸发生率较高，程度较深、持续时间较长，黄疸期约比其他年龄段的病人长一倍。胆汁淤滞较多见，占25%。 合并症及并发症多，主要为心血管疾病、呼吸道疾病、糖尿病、胆结石等。,.,重型肝炎发病率高、病死率高、预后差。 生理功能下降，肝脏再生能力差，解毒能力、蛋白合成能力及肝糖原、维生素

3、、药物等的代谢功能均降低。 心肾等重要器官又有潜在性病变 免疫功能低下，易发生各种感染 内环境调节功能差，易发生水电解 质平衡紊乱。,.,原发性肝损伤,肠源性内毒素血症,激活KUPffer细胞,肝微循环障碍,细胞因子（TNF等） 炎性介质（PAF、LTs等）NO、内皮素、自由基等,继发性感损伤,慢性肝炎 肝硬化 肝癌,严重（大块或亚大块）肝坏死和凋亡,肝功能衰竭,肝炎病毒,乙醇,药物,急性肝炎,二、发病机理,二、发病机理,.,（一）、原发性损伤 1、免疫损伤 免疫反应造成的损伤在肝衰竭的发生中起 至关重要的作用。 HBV致肝损伤以细胞免疫为主、体液免 疫为辅,.,通过分泌穿孔素 等细胞浆颗粒和

4、 Fas/FasL或TNF/TNF 受体系统等路径而导致 大量肝细胞坏死 和凋亡,ICAM-1,MHC-1,HBV-Ag,CD8,TCR,LFA-1,CD8+细胞毒T细胞（CTL）,CTL粘附、攻击靶肝细胞模式图,.,CTL,靶细胞,细胞颗粒释放穿孔素颗粒酶,Fas Gene,坏死/凋亡,TCR,MHC-1,Fas L,Fas,?,.,肝细胞凋亡,又称程序性死亡 调节机制：Fas/FasL是最重要的介导系统 有利于清除HBV感染肝细胞，若过度则可引起重型肝炎,HE400，箭头所示为凋亡小体,.,2、病毒本身的作用 HBV重叠HAV、HCV、HDV感染; HBVS基因变异、前C区基因变异和C基因

5、启动子变异均易加重肝细胞损伤引起肝功能衰竭; 免疫抑制诱导性爆发性肝衰竭的成因是在严重免疫抑制状态下HBV在肝细胞内的过度表达。,.,（二）、继发性损伤 内毒素血症发生原因 肠源性内毒素产生过多 肝内Kupffer细胞清除内毒素能力降低,.,肠源性内毒素, 激活肝内外巨噬细胞、单核细胞 TNF-a、IL-I、IL-6、白三烯、血栓素、内皮素、转化生长因子1、反应氧中间物等 细胞因子相互作用 肝血窦内皮细胞损伤、微血栓形成、肝内微循环障碍 肝细胞缺血缺氧性坏死和凋亡,.,内毒素还可通过以下途径致肝损伤 降低肝脏腺苷酸水平和三磷酸腺苷/二磷酸腺苷的比值，使能量代谢障碍； 下调清道夫受体的表达，降低

6、巨噬细胞的吞噬功能、致内毒素滞留于体内，导致肝脏发生微循环障碍； 和脂多糖结合蛋白形成复合物后与巨噬细胞表面受体（CD14）结合，使巨噬细胞释放各种肝损伤因子和细胞因子；,.,诱导中性粒细胞向肝内聚集，并激活中性粒细胞； 上调共刺激分子CD80与CD86在肝细胞表面的表达，参与导致大块肝细胞坏死的炎症过程； 作用于肝窦内皮细胞及微血管障碍，导致缺血缺氧性损伤。,.,三、分类 病毒性肝炎防治方案,2000中华医学会传染病与寄生虫病学会、肝病学 分会联合修订 (一)急性重型肝炎 以急性黄疸型肝炎起病，2周内出现极度乏力,消化道症状明显,迅速出现以上肝性脑病； 肝浊音界进行性缩小，黄疸急剧加深或黄疸

7、很浅，甚至尚未出现黄疸，但有上述表现者均应考虑本病； PTa40%并排除其它原因者。,.,（二）、亚急性重型肝炎 以急性黄疸型肝炎起病，15天至24周。 出现极度乏力，消化道症状明显。 黄疸迅速加深，每天上升17.1umol/L 或血清胆红素大于正常值10倍。 PTa40% 并排除其它原因者。 首先出现度以上肝性脑病者，称脑病型（包括脑水肿、脑疝等）；首先出现腹水及其相关症候（包括胸水等）者，称腹水型。,.,（三）、慢性重型肝炎 慢性肝炎或肝硬化病史； 慢性乙型肝炎病毒携带史； 无肝病史及无HBsAg携带史，但有慢性肝病体征（如肝掌、蜘蛛痣等），影像学改变（如脾脏增厚等）； 肝穿刺检查支持慢性

8、肝炎； 慢乙型病毒性肝炎或慢性HBsAg携带者重叠甲型、戊型或其它肝炎病毒感染时要具体分析，应除外由甲型、戊型和其它型肝炎病毒引起的急性或亚急性重型肝炎。 慢重肝起病时的临床表现同亚急性重型肝炎，随着病情发展而加重，达到重型肝炎诊断标准。,.,亚急重和慢重肝分三期,早期：PTa40%30%或经病理学证实。 但未发生明显脑病，亦未出现腹水。 中期: 有度肝性脑病或明显腹水、出血趋向 （出血点或瘀斑）， PTa30%20%。 晚期：有难治性并发症如肝肾综合症、消化道出血、严重出血趋向（注射部位瘀斑）、严重感染、难以纠正的电解质紊乱或度以上肝性脑病，脑水肿， PTa20%。,.,分类肝衰竭诊疗指南,

9、2006年中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组；中 华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组制定 急性肝衰竭(ALF)起病急，发病2周内出现以度以上肝性脑病为特征的肝衰竭症候群 亚急性肝衰竭(SALF)起病较急，发病15 d26周内出现肝衰竭症候群 慢加急性(亚急性)肝衰竭(ACLF)在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿。 慢性肝衰竭(CLF)在肝硬化基础上，肝功能进行性减退导致的以腹水或门静脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿。,.,四、诊断,极度乏力，严重消化道症状，有出血倾向； 黄疸进行性加深，大于171umol/L； PTA40； 排除其他原因。,.,五、治

10、疗,基本原则： 营养与支持治疗是基础 并发症的防治是重点 内科-人工肝-肝移植综合模式的选择与应用是降低总体病死率的出路 早期强调及时诊断和早期治疗，努力遏制病情进展 中期强调防止并发症，为肝脏再生与自发恢复创造时间 晚期则应正确处理并发症，积极为肝移植创造条件,.,（一）、一般支持治疗,卧床休息，减少体力消耗，减轻肝脏负担。 加强病情监护。 高碳水化合物、低脂、适量蛋白质饮食；进食不足者，每日静脉补给足够的液体和维生素，保证每日1500千卡以上总热量。碳水化合物占60%，蛋白质占10-15%，脂肪占25-30%。 积极纠正低蛋白血症，补充白蛋白或新鲜血浆，并酌 情补充凝血因子。 注意纠正水电

11、解质及酸碱平衡紊乱，特别要注意纠正 低钠、低氯、低钾血症和碱中毒。 注意消毒隔离，加强口腔护理，预防院内感染发生。,.,（二）、针对肠源性毒素,改善肠道微生态减少血氨和其它毒素的吸收、预防感染 乳果糖 拉克替醇 鸡尾酒2000 清洁灌肠,.,（三）、抗炎、抗氧化、保护肝细胞、促进再生,保护残存肝细胞、挽救濒死肝细胞、 改善肝脏微循环、促进肝细胞再生.,.,易善复 易善复主要含多烯磷脂酰胆碱，与重要的内源性磷脂一致。它们主要进入肝细胞，以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合，促进胆汁分泌。 促进肝组织再生。,.,思美泰（丁二磺酸腺苷蛋氨酸）,增加胆汁的 流动和排泄,转甲基,促进膜磷脂合成 恢复肝

12、细胞膜流动性,增加Na+-K+-ATP酶活性,修复肝脏功能,抗氧化 抗自由基,降低胆汁酸的毒性,转硫基,谷胱甘肽,牛磺酸,硫酸盐,解毒保肝,思美泰,丙氨化作用,促进肝细胞复制、组织再生,.,还原性谷胱甘肽 是含有巯基（SH）的三肽类化合物（谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸），主要提供巯基。 促肝细胞生长因子（HGF） 刺激肝细胞DNA合成而促进肝细胞再生。 抑制TNF的释放，减轻肝细胞坏死。,.,前列腺素E1(PGE1) 通过蛋白激酶系统解除核内组蛋白对DNA合成的阻遏，促进肝细胞再生。 提高肝细胞内CAMP水平抑制磷酸酯酶对肝细胞损害。 抑制内毒素诱导单核-巨噬细胞释放TNF等炎性细胞因子以减轻肝细

13、胞损害。 拮抗血拴素，扩张小血管，改善肝、肾循环，降低肝肾综合症的发生率。,.,甘草素制剂 通过抑制磷脂酶A 2 的活性，阻断花生四烯酸在起始阶段的代谢水平，抑制前列腺素、白三烯等炎性介质的释放，保护肝细胞膜。 甘草甜素抑制经典途径的激活而具有抗补体活性的作用。 甘草甜素是一种具有多种生物活性三帖皂苷，有较强的促肾上腺皮质激素(ACTH)样活性。 其衍生物甘草次酸具有抑制112HSD 酶的作用，从而使血浆氢化可的松的水平提高，发挥其类固醇样作用。,.,（四）、抗病毒治疗治疗,HBVDNA定性阳性或定量为5log以上。 应早期、及时用药 应选择作用快速强效的核苷类似物,如:拉米夫定、恩替卡韦、替

14、比夫定。 阿德福韦因起效慢不适合重肝治疗。 干扰素因其免疫活化作用，可能导致病情加重，不建议使用。,国际流行病学传染病学杂志2006年第1期,床内科杂志2008年第5期,.,（五）、免疫调节治疗,免疫抑制剂：肾上腺皮质激素 近年有否定的趋势 免疫增强剂：胸腺素a 1、转移因子、免疫核糖核酸、淋巴因子激活杀伤细胞（LAK细胞）等。,.,（六）、防治并发症,肝性脑病 去除诱因：如严重感染、出血及电解质紊乱等。 限制蛋白质饮食。 酸化肠道：乳果糖或拉克替醇口服或高位灌肠，可酸化肠道，促进氨的排出，减少肠源性毒素吸收。 减少毒性物质吸收。 降血氨：精氨酸、鸟氨酸门冬氨酸等。 支链氨基酸治疗。 纳络酮治

15、疗。 人工肝支持治疗。,.,脑水肿 有颅内压增高者，给予高渗脱水剂，20甘露醇或甘油果糖，但肝肾综合征患者慎用； 襻利尿剂; 人工肝支持治疗。 肝肾综合征 大剂量襻利尿剂冲击，可用呋塞米持续泵入； 限制液体入量，24 h总入量不超过尿量加500700ml； 肾灌注压不足者可应用白蛋白扩容或加用特利加压素(terlipressin)等药物，但急性肝衰竭患者慎用特利加压素，以免因脑血流量增加而加重脑水肿； 人工肝支持治疗。,.,感染 肝衰竭患者常见感染包括自发性腹膜炎、肺部感染和败血症等。 感染的常见病原体为大肠埃希菌等革兰阴性杆菌、葡萄球菌、肺炎链球菌、厌氧菌、肠球菌等细菌以及假丝酵母菌等真菌。

16、 根据经验用药。,.,出血 对门静脉高压性出血患者，首选生长抑素类似物，也可使用垂体后叶素(或联合应用硝酸酯类药物)；可用三腔管压迫止血；或行内窥镜下硬化剂注射或套扎治疗止血。内科保守治疗无效时，可急诊手术治疗。 对弥漫性血管内凝血患者，可给予新鲜血浆、凝血酶原复合物和纤维蛋白原等补充凝血因子，血小板显著减少者可输注血小板，可酌情给予小剂量低分子肝素或普通肝素，对有纤溶亢进证据者可应用氨甲环酸或止血芳酸等抗纤溶药物。,.,（七）、人工肝,人工肝的作用： 为肝衰竭时患者的肝细胞再生创造时间，使可逆性肝损伤患者肝功能得到恢复，从而避免肝移植。 为肝移植创造条件-桥梁作用，还可协助治疗肝移植后的最初

17、无功能状态。 作为辅助措施有助于行肝极量切除术，或作为肝脏特殊或应激情况下的辅助治疗手段。,.,人工肝适应证： 各种原因引起的肝衰竭早、中期，PTA在2040之间和血小板5010 L为宜； 晚期肝衰竭患者也可进行治疗，但并发症多见，应慎重； 未达到肝衰竭诊断标准，但有肝衰竭倾向者，也可考虑早期干预。 晚期肝衰竭肝移植术前等待供体、肝移植术后排异反应、移植肝无功能期。,中华肝脏病杂志2006年9月第14卷第9期,.,MARS模型,血液循环,白蛋白循环,透析液循环,透析器,离子交换器,活性炭吸附器),透析器,.,吸附剂的吸附谱,活性碳可吸附物质：尿素氮、肌酐、肾上腺素、叶酸、胃泌素、胍类、吲哚、尿酸、有机酸、中分子物质、胰岛素、胰高血糖素、芳香族氨基酸、胆汁酸、胆红素、多巴胺、中短链脂肪酸、硫醇、酚类、蛋白结合物质、白介素-6、TNF-、苯二氮类、