药临床试验的生物统计学指导原则

1、新药临床试验生物统计指导原则，上海第二医科大学生物统计学系苏教授，北京化学药物与治疗性生物制品研究指导原则(试行)主编郑筱萸。中国医学科学技术出版社，2002.5，第一版，P85-P97。根据国家药品监督管理局的要求，该指导原则应引入先进理念和现代方法，与国际标准接轨，并结合中国实际，具有连续性、前瞻性和可操作性。临床试验的统计原则。1998.2 (5)。申请的临床和统计部分的格式和内容测试指南。1988.7 (6)美国食品和药物管理局-文件编号97D-0188。国际协调会议；临床试验一般考虑指南草案；生物统计学在临床试验中起着重要的作用。新药临床试验必须符合中华人民共和国药品管理法、新药审批

2、办法、临床试验管理规范等相关规定。适用范围本指导原则适用于新药临床试验，可参照执行。生物统计专业人员的职责新药临床试验中的所有统计工作应由合格的生物统计专业人员承担。他们在临床试验中与研究人员合作，以确保这一原则的实施。1。前言，具体职责：试验方案的制定和修订，病例报告表的设计，数据管理等。负责制定统计分析计划，1。前言：完成临床试验数据的统计分析，提供统计分析报告和试验结果的解释，并协助主要研究者完成临床研究报告。统计方法和统计软件新药临床试验中使用的统计方法必须得到国内外的认可。统计软件必须是国内外通用的统计分析软件。1.前言1。观察指标是指能够反映新药疗效或安全性的观察项目。数字变量被分

3、类为变量。第二，整个临床试验中需要考虑的问题。(1)主要变量和次要变量。主要变量也称为目标变量或主要终点。次要变量(次要变量)。2。在整个临床试验中要考虑的问题，(2)复合变量如果很难从与试验的主要目的相关的多个指标中确定单个主变量，可以根据预定的计算方法将多个指标组合起来形成一个复合变量。临床上常用的评分标准是一个复合变量。2。在整个临床试验中需要考虑的问题，(3)整体评估变量通过将客观指标与研究者对患者病情及其变化的总体印象相结合而设定的指标称为整体评估变量，通常是有序分类评分的尺度。2.整个临床试验中需要考虑的问题。偏倚，又称偏倚，是指在设计临床试验方案、实施临床试验以及分析和评价临床试

4、验结果时，相关影响因素的系统性倾向，导致疗效或安全性的评价偏离真实值。随机化和盲法是控制偏倚的重要措施。第二，在整个临床试验中要考虑的问题，(1)随机化。包括随机分组和随机试验序列，并与盲法结合使用，有助于避免在选择和分组受试者时由于加工分配的可预测性而可能导致的偏差。临床试验中可以使用分层和分组随机化。2。整个临床试验中需要考虑的问题。整个临床试验中需要考虑的问题。盲法是控制临床试验和结果解释过程中有意或无意的偏倚。临床试验根据失明程度分为双盲、单盲和开放标记。双盲临床试验必须注意以下问题。安慰剂(安慰剂)。就剂型和形状而言，它应与模拟药物完全一致，且不含任何活性成分。双虚拟技术。也就是说，

5、为试验药物和对照药物制备安慰剂，以实现试验组和对照组在外观和给药方法上的一致性。第二，在整个临床试验中需要考虑的问题，胶囊技术。试验药物和对照药物被包装成相同形状的胶囊，以达到双重盲的技术。因为改变剂型可能会改变药代动力学或药效学特征，所以需要相应的技术数据来支持。第二，整个临床试验中需要考虑的问题，药物的编写和盲目保存。不参与临床试验的人根据生成的随机数分配和编码试验药物的过程称为药物致盲。随机数、产生随机数的参数和试验药物代码统称为双盲临床试验的盲基。盲底应一式两份密封，并提交国家药物临床研究基地的主要研究单位和主办单位保存。二。在整个临床试验中需要考虑的问题，e)紧急信件和紧急信封，其中

6、包括具有该号码的受试者的组和药物使用。在紧急情况下，研究者应按照测试计划中规定的程序阅读。一旦打开，编号的病例将停止试验，研究者应在病例报告表中记录暂停的原因。2。整个临床试验中需要考虑的问题。在整个临床试验中需要考虑的问题，f)当治疗组和对照组病例数相等时，一般采用两次解盲。两次盲揭均由保持盲底的相关人员进行。1、实验设计类型：平行分组设计、交叉设计、析因设计；3.实验设计中考虑的问题：平行分组设计为实验药物设置一种或多种参照药物，实验药物也可以根据不同的剂量分组设置。受试者被随机分成不同的组。他们在实验前处于相同的条件下，除了不同的药物外，其他条件都是相同的。交叉设计，按照预先设计的测试顺

7、序，在每个周期对受试者逐一进行各种治疗，比较各种治疗的差异。最简单的是22交叉设计。2多中心试验(多中心试验)。在一个或几个主要研究人员的全面负责和多个单位研究人员的合作下，根据同一试验方案同时进行临床试验。第三章。试验设计应考虑的问题，多中心临床试验应注意的问题当主要变量可能受到主观影响时，有必要进行一致性检验。当中心实验室检验结果差异较大或参考值范围不同时，应采取相应措施，如中心实验室统一检验、统一检验方法和步骤培训、一致性判定等。3.试验设计中应考虑的问题。在多中心临床试验中，主要变量的分析应考虑中心效应，可采用CMH方法或混合效应模型。多中心临床试验中样本量的估计是基于中心间治疗效果相

8、同的假设，因此当中心间治疗存在差异时，主要效果的检验效率会降低。3.试验设计中需要考虑的问题。在双盲多中心临床试验中，盲底一次产生。当中心数量较少时，应根据中心进行分层和随机；当中心的数量很大而每个中心的病例数量很小时，没有必要根据中心进行随机化。，3。实验设计中应考虑的问题。比较型优势测验、等价测验、非劣势测验。实验设计中需要考虑的问题，可分为优势测试、等效测试和非劣势测试。(1)优势试验的目的是表明试验药物优于对照药物，包括安慰剂和阳性对照药物，并且剂量之间的差异优于比较。H0:或h:双边试验；(2)等效性试验的目的是确认两种或多种治疗的效果之间的差异在临床上不显著，即试验药物在治疗中与阳

9、性对照药物等效。(3)非劣效试验的目的是表明在同等和非劣效试验中，试验药物的治疗效果不低于阳性对照药物。应广泛使用，并已确认相应适应症的疗效和剂量。可以安全地预期在阳性对照试验中显示出类似的效果，并且阳性对照药物的原始用法和剂量不应任意改变。当测试等效性和非劣效性时，应事先确定等效极限(上限和下限)或非劣效极限(下限)。该限值不应超过临床可接受的最大差值范围，且应小于阳性对照优势试验中观察到的差值。等效或非劣效阈值的确定已被主要研究者临床认可，且不依赖于生物统计学。-试验药物均值-阳性对照均值是阳性对照和H0之间差值的下限和上限：或h0: h:一般=0.05，0.20，4组顺序设计。组序贯设计

10、的盲底需要生成一次，并分批揭开。因为重复假设检验会增加第一类误差，所以有必要调整每个检验的标称水平，以控制总的第一类误差不超过预设水平(例如=0.05)。支出函数的计算方法应在实验设计中说明。3.实验设计中应考虑的问题在以下两种情况下常采用分组序贯设计：实验药物与对照药物疗效差异较大，但病例少，临床观察时间长。怀疑试验药物不良反应发生率高，采用分组序贯设计可提前终止试验。3。实验设计中考虑的问题。样本大小。样本量的确定与以下因素有关：设计类型、主要变量的性质(数值变量或分类变量)、临床显著性差异检验统计、检验假设、类型和类型误差等。第三章。试验设计中需要考虑的问题，选项1:根据SDA新药评价方

11、法的临床试验，试验组和对照组至少有100个病例，因此目标病例数为200例(根据试验和对照组，其中一半)，考虑脱落因素，入选病例数为240例。0.90630，0.09370，0.05，80，160，0.88608，0.11392，0.05，75，150，0.86201，0.13799，0.05，70，140，0.83464，0.16536，0.05，65，130，0.80134，0.1988实验组和对照组按2:1设计，H0:P1=P2考虑脱落因子，n1=200，N2=100，按20%计算。实验组有效率为P1=0.60，安慰剂组有效率为P2=0.35。进行了双侧测试。样本量估计如下：等效试验，参比

12、药物有效率为0.7，试验药物有效率为0.7，D0=0.07(约为p的10)，双边试验=0.05=0.20 n1=N2=734=0.10 n1=N2=927，非劣效试验，参比药物有效率为0.6，试验药物病例原始记录应准确、清晰地逐项记录，效果指标应按试验设计的定义填写。对效果的判断要有统一的认识、理解和标准，并提前培训相关人员。审核员的任务之一是检查案例报告表，一旦发现问题，及时纠正错误。，3。测试设计中考虑的问题，1。测试的审核或检查。包括：测试是否按照测试计划进行，收集的预期病例数是否准确可靠，受试者是否完成测试等。测试中需要考虑的四个问题。中期分析。是指在临床试验正式完成前，根据预先制定的

13、分析计划，对治疗组之间的有效性和安全性进行对比分析，以检验原试验方案中的假设是否恰当，样本含量的估计是否正确。中期分析的时间表、安排和消耗功能应提前计划，并在测试计划中说明。4.测试期间要考虑的问题；3.测试方案的修改。在正常情况下，测试方案不应改变。但是，在以下两种情况下，可以考虑修改：在试验过程中，如果发现难以按照原纳入标准选择合格病例，则有必要分析原因并采取相应措施，在不打破盲目性的前提下修改原纳入/排除标准。4.实验过程中需要考虑的问题。当在信息不准确的假设下估计原设计的样本量，中期分析结果表明该指标的估计值与期望值不一致时，应修改假设，重新计算样本量。修订后的计划必须由道德委员会重新批准。4.对于测试中要考虑的问题，在数据管理中应认真考虑以下步骤，以确保测试数据的正确性。1.研究者应根据受试者的原始观察记录，确保数据正确、完整、清晰、及时地载入病例报告表。5.数据管理，2监督试验是否按照试验计划进行(如检查是否有符合纳入/排除标准的情况等)。)，并确认所有病例报告表正确、完整，与原始数据一致。如有错误和遗漏，应要求研究者及时纠正。修改时，原始记录应保持清晰可见，修改应由研究者签名并注明日期。5.数据管理。病例报告表经主管审核后，应及时发送给临