刘万红-第六章细胞因子

1、第六章 细胞因子（Cytokine）,第一节 细胞因子的共同特点 第二节 细胞因子的分类 第三节 细胞因子的生物学活性 第四节 细胞因子受体 第五节 细胞因子与临床,武汉大学免疫学系刘万红,细胞因子的概念,细胞因子(Cytokine,CK)是由细胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白物质的统称。 细胞因子是由免疫原、丝裂原或其他因子刺激细胞所产生的低分子量可溶性蛋白质，为生物信息分子，具有调节固有免疫和适应性免疫应答，促进造血，以及刺激细胞活化、增殖和分化等功能。 细胞因子介导多种免疫细胞间的相互作用。,细胞因子的命名,有多种其他名称：单核因子、淋巴因子、集落刺激因子等 单个核吞噬细胞产生的细胞因子

2、称为单核细胞（monokine）； 由淋巴细胞产生的细胞因子称为淋巴因子（lymphokine）； 可刺激骨髓干细胞或祖细胞分化成熟的细胞因子称为集落刺激因子（colony stimulating factor, CSF）。,第一节 细胞因子的共同特点,（1）多为小分子多肽（8-30kD）。 （2）在较低浓度即有生物活性。 （3）通过结合细胞表面高亲和力受体发挥生物学效应。,（4）通常以自分泌、旁分泌或内分泌形式发挥作用 *自分泌（autocrine） 某种CK的靶细胞也是其产生细胞，则该CK对靶细胞表现出的生物学作用称为自分泌。 * 旁分泌（paracrine） 某种CK的产生细胞和靶细胞并

3、非同一细胞，且二者邻近，则该CK对靶细胞表现出的生物学作用称为旁分泌。 * 内分泌（endocrine） 少数CK如TGF、IL 1和MCSF在高剂量时也作用于远处的靶细胞，表现为内分泌效应。,（5）具有多效性、重叠性、拮抗性或协同性。 一种细胞可产生多种细胞因子，不同类型的细胞也可产生一种或几种相同的细胞因子；一种细胞因子可对多种靶细胞发挥作用，产生多种不同的生物学效应，称多效性。 几种不同的细胞因子也可同一种靶细胞发生作用，产生相同或相似的生物学效应，称重叠性。 一种细胞因子可以抑制另一种细胞因子的某些生物学作用，表现为拮抗效应；可以增强另一细胞因子的某些生物学作用表现为协同效应。,一、按

4、产生CK的细胞类型分类 *单核因子: 单核巨噬细胞产生 (IL-6,TNF-) *淋巴因子: 淋巴细胞产生 (IL-2,IFN-) *集落刺激因子(CSF): 刺激骨髓干细胞or祖细胞分化成熟的CK,第二节 细胞因子的分类,二、按CK的功能分类 *白细胞介素（interleukin, IL） *干扰素（interferon, IFN）家族 *肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）超家族 *集落刺激因子（colony stimulating factor, CSF） *生长因子（growth factor, GF） *趋化因子（chemokine）家族,1、白细胞介

5、素 是一组由多种细胞产生的 、主要介导白细胞或其他细胞间相互作用、发挥免疫调节功能的细胞因子（IL-1IL-35）。 * IL-1 主要由活化的单核/巨噬细胞产生。能促进免疫应 答、参与炎症反应、促进伤口愈合和刺激造血功能。 * IL-2 主要由CD4+和CD8+T细胞产生。是参与免疫应答的 重要CK，促进Th细胞增殖并产生CK，促进B细胞增殖 及产生抗体，激活单核巨噬细胞，参与抗肿瘤效应和移植 排斥反应。增强NK细胞杀伤活性并产生CK，诱导LAK 细胞的形成。（LAK:lymphokine activated killer cells 淋巴细胞激活的杀伤细胞）,* IL-3: 又称多克隆集落

6、刺激因子，能促进多谱系 造血干细胞的增生、分化、成熟并形成集落。产生的细胞包括Th1、Th2、活化的NK细胞等。 * IL-4： 主要由CD4+T细胞产生。是B细胞生长、 分化因子，促进B细胞表达MHC-类抗原，促进 B细胞分泌IgE和IgG1。 * IL-5: 主要由活化的Th2细胞和活化的肥大细胞产生。能刺激嗜酸性粒细胞生长、分化，参与体液 免疫应答。 * IL-6: 主要由单核巨噬细胞及Th2细胞产生。能促进B细胞增殖、分化和分泌抗体，具有抗瘤效 应，能直接或间接增强NK细胞CTL细胞的杀瘤 活性。,* IL-8： 由单核巨噬细胞产生，属趋化性细胞因 子（CXC型）。对中性粒细胞有很强的

7、趋化性，并使之激活。 * IL-10：主要由Th2细胞产生。能抑制巨噬细胞的 抗原提呈，抑制Th1细胞的活性，促进B细胞分化产生抗体。 * IL-12：由p35及p40两条多肽链组成，p35由T细 胞、B细胞、NK细胞、及单核细胞产生； p40主要由活化的单核细胞及B细胞产生。可促进 CD4+ Th0细胞分化为Th1细胞，是最强的NK细 胞激活因子。 * IL-13：由活化的T细胞产生。与IL-4有共同的信 号传导途径。,2、干扰素 指宿主细胞受干扰素诱生剂（如：病毒、聚集胞 苷酸和丝裂原）作用后合成的一组糖蛋白，具有抗肿 瘤、抗病毒及免疫调节作用。 根据来源和理化性分为、三类。 IFN-/（

8、I型IFN）主要由白细胞、成纤维细胞和病 毒感染细胞产生；可增强NK细胞裂解靶细 胞的功能，刺激感染细胞表达MHC-I类分 子，从而增强CTL作用。 IFN-（II型IFN）主要由活化T细胞、NK细胞产生； 可刺激抗原提呈细胞表达MHC-I类分子， 促进CD4+细胞的活化；促进CTL成熟。,3、肿瘤坏死因子 指一种能使肿瘤发生出血坏死的物质。TNF超家族目前有19个成员。 根据其结构和来源不同，分为两类： * TNF- 主要由激活的单核-巨噬细胞产生。参与 炎症、免疫应答、抗肿瘤、参与内毒素性休克等 病理过程，引起恶病质等。 * TNF- 又称淋巴毒素（lymphotoxin, LT），主要

9、由激活的淋巴细胞产生。其生物学作用与TNF- 极为相似，最大不同在于LT在局部发挥作用。,4、集落刺激因子 指能刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血 干细胞进行增殖、分化，并能在半固体培养基中形成 集落的因子。 其成员为： 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF） 粒细胞集落刺激因子（G-CSF） 单核-巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF） 红细胞生成素（EPO） 干细胞生长因子（SCF） 血小板生成素（TPO） IL-3可作用于多种早期造血祖细胞，因此也具有集落刺激因子的功能。,5、生长因子 具有刺激细胞生长作用的细胞因子。 包括： 转化生长因子-（TGF-） 表皮生长因子（EGF）

10、 血管内皮细胞生长因子（VEGF） 成纤维细胞生长因子（FGF） 神经生长因子（NGF） 血小板衍生的生长因子（PDGF）,6、趋化因子 主要由白细胞与造血微环境中的基质细胞分泌，可结合在内皮细胞的表面，具有对中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞等血细胞的趋化、激活作用。 根据其氨基端含1个或2个半胱氨酸（Cys）以及排列方式，可分为4个家族：,（1） C （ ）亚家族： 以淋巴细胞趋化蛋白（lymphotactin）为代表， 对淋巴细胞有趋化作用。 （2） C-C （）亚家族： 以MCP-1（monocyte chemotactic protein-1）为 代表，可趋化

11、单核细胞； （3） C-X-C （）亚家族： 以IL-8为代 表，对中性粒细胞有强大趋化和 激活作用； （4）CX3C家族：比如Fractalkine对单核细胞和T淋巴细胞有趋化作用。 其中C代表半胱氨酸，X代表任一氨基酸。,一、调节固有免疫应答，参与抗肿瘤和抗感染。 二、调节适应性免疫应答，即调节T、B活化、增殖和分化，介导细胞免疫和体液免疫。 三、刺激造血，即刺激造血细胞增殖和分化。 * 干细胞因子（SCF）刺激造血干细胞增殖分化； * GM-CSF、G-CSF、M-CSF刺激粒细胞、单核细胞增殖； * EPO刺激红细胞增殖； * TPO刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板。,第三节 细胞因子

12、的生物学活性,四、促进创伤的修复，调节炎症反应。 五、促进或诱导凋亡，直接杀伤靶细胞。 IL-2可诱导抗原活化的T淋巴细胞凋亡，TNF可诱导肿瘤细胞凋亡。,细胞因子的网络特性,细胞因子间可相互诱生 IL-1能诱生IFN、IL-1、IL-2、IL-4等，IL-2能诱生TNF、IL-2、LT等。 细胞因子可调节细胞因子受体的表达 IL-1、IL-5、IL-6等可促进IL-2受体的表达；IL-1能降低TNF受体的密度。 细胞因子生物活性之间的相互影响 B细胞和T细胞活化过程中，常需要两种以上细胞因子的协同作用或彼此调节。,第四节 细胞因子受体,从细胞因子结合其受体开始，到某些基因转录的启动，要经历复

13、杂的细胞内分子间的相互作用，这样的作用过程称为细胞因子的信号转导。 细胞因子受体都是跨膜蛋白，由胞膜外区、跨膜区和胞浆区组成。,细胞因子受体的分类 免疫球蛋白基因超家族（Ig superfamily，IgSF）受体 受体的细胞膜外区有一个或多个免疫球蛋白样结构域。 I型细胞因子受体家族 其胞膜外区有两个不连续的半胱氨酸残基和WSXWS基序。 II型细胞因子受体家族 其胞膜外区有四个不连续的半胱氨酸残基。 肿瘤坏死因子受体超家族 有20多个成员，其胞膜外区有富含半胱氨酸的基序。 趋化因子受体家族 G蛋白偶联受体，由7个疏水性的跨膜区组成，和相应的配体结合后，经偶联GTP结合蛋白而发挥生物学效应。

14、,多亚单位受体和细胞因子受体共用亚单位 I型细胞因子受体家族的多数成员属多亚单位受体，其中一种亚单位是细胞因子结合亚单位，另一为细胞信号传递亚单位。多种I型细胞因子受体有共用的相同的信号传递亚单位。 可溶性细胞因子受体 检测可有助于某些疾病的诊断 细胞因子受体拮抗剂 如IL-1受体拮抗剂（IL-1R）,第五节 细胞因子与临床,一、细胞因子与疾病 * 感染后诱生的细胞因子既可参与机体抗感染免疫， 也能引起发热、参与急性期反应及感染性休克。 如：IL-1、6、8和TNF-具有趋化、激活白细胞，引起机体发热的作用 * 细胞因子对肿瘤的作用有双重性，既能杀伤肿瘤，也能促进肿瘤生长。 如：IL-6与多发

15、性骨髓瘤、何杰金淋巴瘤、慢性淋巴性白血病、急性髓样白血病的发病有关。,* 细胞因子与超敏反应 如： IL-4和IFN能调节IgE的生成和FcRII的表达；PAF参与型超敏反应。 *某些细胞因子能促进某些自身组织细胞表达MHC-II类抗原，从而使这些细胞具有抗原递呈功能，可激活T效应细胞导致自身组织的损害 如：IFN-；另外，类风湿关节炎滑液中IL-1、8明显升高；系统性红斑狼疮、硬皮病患者血清中IL-1、2、6明显增加。,* 细胞因子与移植排斥反应 如：在急性移植排斥反应中，血清中IL-1、2、6、TNF-水平升高，移植物局部升高更明显。 * 细胞因子与其他疾病 如：IL-3、CSF产生异常与造血功能异常的疾病有关。TNF可诱发急性肝坏死、恶液质。,二、细胞因子与疾病的治疗及预防,*细胞因子的补充/添加疗法：外源性CK注射、CK基因疗法联合应用，诱导内源性CK的产生。 *细胞因子的阻断/拮抗疗法：用抗细胞因子抗体中和，阻断CK与CK受体的结合 *预防 如：CSFWBC（白细胞计数）；EPORBC（红细胞计数）,细胞因子补充和添加疗法,IFN：IFN-2主要用于治疗病毒性感染和肿瘤。对病毒性肝炎，疱疹性角膜炎，带状疱疹，慢性宫颈炎等有较好疗效。 IL-2：目前多将IL-2与LAK/TIL合用治疗实体肿瘤，对肾细胞瘤，黑色素瘤，非何杰金淋巴瘤，结肠直肠癌有较显著的疗效。 TNF：局