《医学生物学》十二多基因遗传群体遗传染色体病PPT课件

1、.,1,第四节 多基因遗传,.,2,一、数量性状与多基因假说 质量性状（qualitative character）： 单基因遗传中所涉及的遗传性状都是由一对基因所控制，相对性状之间的差别明显，一个群体中的变异分布是不连续的，可将变异的个体明显地区分为2-3组，没有中间类型，这类性状称为质量性状。,.,3,完全显性,不完全显性,.,4,：多基因遗传性状在一个群体中变异的分布是连续的，呈正态分布。即不同个体间的差异只是量的差异，变异很小,称为数量性状。 大部分个体属于中间类型，极端变异的个体极少，而且个体之间只有量的差别而没有质的差别。,数量性状（quantitative character）,

2、.,5,.,6,二、多基因假说(polygene hypothesis or multiple-factor hypothesis) 1909年，瑞典遗传学家尼尔逊.埃尔(Nilsson-Ehle H.)对小麦和燕麦的籽粒颜色的遗传进行了研究。,.,7,小麦籽粒颜色受3对基因决定时的遗传分析,.,8,多基因假说（polygene hypothesis）要点:,数量性状的遗传基础是两对或两对以上的基因； 这些基因都是共显性的； 这些基因对表型的作用较小，所以称微效基因（minor gene），但它们有累加效应，称为加性基因（additive gene）或多基因（polygene）； 数量性状受多

3、基因遗传基础和环境因素的共同影响。,.,9,多基因假说的特点,1、两个极端变异（纯种）个体杂交后，子1代都是中间型，具有一定变异范围，是环境影响。 2、两个中间类型子1代杂交后，子2代中大部分仍是中间类型，但是，其变异范围比子1代的更为广泛，有时会出现极端变异的个体。除去环境因素的影响外，遗传基础则起了重要作用；,.,10,极高个体 AABB,极矮个体 aabb,.,11,3、第一、 在一个随机杂交的群体中，变异范围很广泛，但是，大多数个体接近中间类型，极端变异的个体很少。,.,12,多基因表型：肤色,.,13,多基因表型：身高,.,14,多基因表型：体重,.,15,三、人类的多基因遗传病,.

4、,16,一些常见的先天畸形（congenital maiformation）和常见而病因复杂的疾病。 其发病率一般都超过1/1000。 疾病的发生都有一定的遗传基础，并常出现家族倾向，但不是单基因遗传，患者同胞的发病率不遵循1/2或1/4的规律，大约仅1%-10%。 疾病有多基因遗传基础，故称为多基因病（polygenic disease）。正因为它们的遗传基础很复杂，属于复杂遗传病（complex genetic disease）。,.,17,易患性（liability）：在多基因遗传病中，遗传基础和环境因素共同作用决定了一个个体是否易于患病，称为易患性。,、易患性变异与发病阈值,.,18,

5、阈值（threshold）：在一定条件下，阈值标志着患病所需的、最低的易患性基因的数量这就是阈值学说。,二、易患性变异与群体发病率 虽然就一个个体来说，易患性难以测定，只能依其婚后所生子女病情况作出粗略估计，但一个群体的易患性则可由该群体的发病率（即超过阈值部分）作出估计。 估量的尺度以正态分布的标准差为单位 以平均值为0。,.,19,80 70 60 50 40 30 20 10,变 员 数,平均值,阈值与平均值距离越近，其群体易患性的平均值越高;阈值越低，则群体发病率也越高。 阈值与平均值距离越远，其群体易患性平均值越低；阈值越高，则群体发病率越低。,.,20,三、遗传率（heritabi

6、lity ）,遗传率（heritability）：多基因遗传病的发病受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传因素所起作用的大小称为遗传率。遗传率一般用百分率（%）来表示。 遗传率=100%， 遗传率70%80%， 遗传率30%40%， 遗传率=0,.,21,一些常见多基因遗传病的遗传度比较,.,22,先天性巨结肠,唇裂,癫痫,脊椎裂,.,23,四、多基因遗传病的特点,1）发病有家族聚集倾向，患者亲属的发病率高于群体发病率，但同胞发病率远低于1/4； 2)同一级亲属的发病风险相同；如患者的父母、同胞和子女均为一级亲属，其发病风险相同； 3)随着亲属级别的降低，患者亲属的发病风险迅速降低； 4）近

7、亲结婚时，子女的发病风险也增高，但不及常染色体隐性遗传显著； 5）发病率有种族差异。,.,24,多基因病复发风险估计,.,25,2）一个家庭中患者数越多，患者亲属的发病风险越高；,例如一对夫妇已有一个唇裂患儿，再次生育的再发风险为4%； 若生育两个患者，再次生育的再发风险将增加2-3倍，即近于10%。 3）患者病情越重，其亲属的发病风险越高； 例如，只有一侧唇裂的患者，其同胞的再发风险为2.46%， 若一侧唇裂合并腭裂的患者，其同胞的再发风险为4.21%， 而两侧唇裂合并腭裂的患者，其同胞的再发风险则高达5.74%。,.,26,4）当发病率有性别差异时，发病率低的性别的亲属发病风险高。尤其是与

8、其性别相反的后代 。,先天性幽门狭窄患者，男性发病率是女性的5倍 （男0.005，女0.001）。 男性患者，儿子发病风险为5.5%， 女儿风险为2.4%； 女性患者，儿子发病风险为19.4%，女儿风险为7.3%。,.,27,.,28,第六节 人类染色体和染色体病,.,29,(一)、人类染色体标本的制备 1、人类外周淋巴细胞培养及染色体标本制备 采血接种培养秋水仙素处理收集细胞低渗固定制片染色观察 2、羊水细胞培养及染色体标本制备 抽羊水最佳时间妊娠1620周,一、人类染色体研究的常用技术,3、骨髓细胞染色体标本制备,.,30,二、 人类染色体形态与核型特征,（一） 、人体染色体数目、结构和形

9、态,染色单体,次缢痕,短臂（p）,长臂（q）,随体,主缢痕（初级缢痕）,.,31,（二）、正常人类染色体核型,核型（Karyotype） ：一个体细胞（somatic cell）中的全部染色体称为核型。,核型分析（karyotype analysis）：将待测细胞的全部染色体按照Denver体制配对、排列后，分析与正常核型是否一致叫做核型分析（karyotype analysis）。,.,32,人类体细胞的正常核型（Denver体制）,A组 B组 C组 D组 E组 F组 G组,亚中着丝粒染色体,中央着丝粒染色体,4 5,亚中着丝粒染色体、无随体,6 12、X,亚中着丝粒染色体,13 15,近端

10、着丝粒染色体、有随体,亚中着丝粒染色体,中央着丝粒染色体,19 20,中央着丝粒染色体,2122、Y,近端着丝粒染色体、有随体 Y染色体略大、长臂平行伸展、无随体,.,33,图 61 人类染色体核型模式图（非显带）,.,34,正常男性：46，XY,正常女性：46，XX,.,35,.,36,在丹佛体制中，作为惟一例外，22号染色体实际上大于21号。这是因为在此之前，先天愚型患者多出的一条染色体已被定为21号，而且已被广泛接受。,X染色体的大小介于7、8号染色体之间。在非显带标本中，X染色体难于与第7和第8号染色体相区分。但一般认为，女性的X染色体比男性的易于识别，这是因为女性中有一条X染色体边缘

11、往往呈绒毛状，特别是短臂更为明显。,Y染色体一般略大于21、22号染色体，长臂的两条染色单体比较靠拢，常平行伸展，且其界限较模糊，短臂末端无随体，有时可见次缢痕，因此易与21号和22号染色体相区别。,.,37,(三)、染色体的显带技术 用特殊的染色方法可使染色体在其长轴上显出一个个明暗交替或染色深浅不同的横纹带（band）。,.,38,显带染色体：,用特殊的染色方法使染色体沿其长轴显示出明暗交替或染色深浅不同的横纹带。,3 2 1,1 2 3 4,.,39,.,40,常见带型的类型、特点及临床应用,.,41,1、 Q带（Q banding）： Q显带用芥子喹吖因（QM）或盐酸喹吖因（QH）等荧

12、光染料对染色体标本进行染色。 2、G显带（G banding）：染色体标本用热、碱、蛋白酶等预处理后，再用Giemsa染色，可以显示出与Q带相似的带纹。是目前进行染色体分析的常规带型。 3、R显带（R banding）：所显示的带纹与G带的深、浅带带纹正好相反，故称为R带（reversed band）。 4、C显带（C banding）：专门显示着丝粒的显带技术。C显带也可使第1、9、16号和Y染色体长臂的异染色质区染色。 5、 T显带（T banding）：专门显示染色体端粒的显带技术，用来分析染色体端粒。 6、 N显带（N banding）：专门显示核仁组织区的显带技术。,.,42,高分辨

13、显带（high-resolution banding）：分裂中期一套单倍染色体一般显示320条带。 70年代后期，采用细胞同步化方法和改进的显带技术，获得细胞分裂前中期、晚前期或早前期的分裂相，可以得到带纹更多的染色体，能显示550-850条带，甚至2000条带以上。高分辨显带技术，对染色体的分析达到了亚带（subband）的水平。使我们能够确认那些更为微小的染色体结构改变了。,.,43,.,44,是间期细胞核中性染色体的异染色质部分所显示出来的一种特殊结构。,三、性染色质,.,45,(一) X染色质,1949，Barr，在雌猫神经细胞核中发现浓缩小体，后在正常女性间期核中见到紧贴核膜内缘、染

14、色深，1m的小体即为X染色质（ Barr小体 ）。正常男性则无。,.,46,1、雌性哺乳动物细胞内仅有一条染色体有活性，另一条在遗传上是失活的，在间期核中螺旋化异固缩为X染色质。X染色体的剂量补偿效应(dosage compensation effect) X染色质的数目=X染色体数1 2、失活发生在胚胎早期，人胚16天左右 。 3、X染色体的失活是随机的。 4.X染色体失活是永久性和克隆式繁殖的。,Lyon假说要点：,.,47,Lyon假说示意图,.,48,Y染色体长臂远端部分为异染色质，被荧光染料染色后发出荧光，女性细胞中不存在。 细胞中Y染色质数目与Y染色体数目相同。,核性别：间期细胞核

15、中染色质的性别差异。,(二) Y染色质,正常男性在间期细胞，用荧光染料染色后，在核内出现一强荧光小体，直径0.3m，称Y染色质。,.,49,四、人体染色体畸变,染色体畸变(chromosome aberration)： 是指染色体数目或结构发生改变。,.,50,（一）、染色体的数目畸变,.,51,：染色体数目以染色体组为单位的增减 。 ：染色体数目只有少数几条的增减 。,三倍体（triploid） 多倍体（polyploid） 单倍体（haploid）,超二倍体（hyperdiploid） 三体（trisomy） 亚二倍体（hypodiploid） 单体（monosomy）,1.染色体数目畸变

16、的类型,.,52,2.染色体数目畸变的机制,多倍体产生的机制 （1）双雄受精(diandry),.,53,（2）双雌受精(digyny),.,54,（3）核内复制（endoreplication）,一般由于细胞被终止在G2期,.,55,非整倍体产生的机制,主要是由于细胞分裂时染色体不分离或丢失引起。 MI分裂同源染色体不分离:,.,56,MII分裂姐妹染色单体不分离:,.,57,46,嵌合体（mosaic）：一个个体存在两种或两种以上染色体数目不同的细胞群。,46,.,58,(二)、染色体结构畸变,.,59,1、染色体结构畸变产生的基础 染色体结构畸变的基础首先是断裂（breakage）及断裂

17、后的重接（reunion）。 发生结构重排（rearrangement）的染色体称为衍生染色体。,染色体型畸变(chromosome-type aberration)：断裂发生在染色体复制之前（G1或S期）。 染色单体型畸变(chromatid-type aberration)：断裂发生在染色体复制之后 （晚S期或G2期）。,.,60,2、染色体结构畸变的类型,1）、缺失（interstitial deletion,del）,.,61,2）、重复（duplication,dup）,.,62,臂内倒位（paracentric inversion）,3）、倒位（inversion,inv）,.,6

18、3,臂间倒位（pericentric inversion）,.,64,4）、易位（translocation,t）,相互易位（reciprocal translocation）,.,65,罗伯逊易位（Robertsonian translocation）,.,66,5）、插入（insertion,ins）,.,67,.,68,6）、等臂染色体（isochromosome,I）,着丝点横裂,.,69,7）、双着丝粒染色体(dicentric chromosome,dic),.,70,8）、环状染色体（ring chromosome,r）,.,71,（三）、人类染色体畸变核型的描述,染色体结构畸变

19、的表示方法有两种 1、简式：在这一方式中，染色体的结构畸变只用断裂点来表示。 2、繁式： 在这一方式中，对染色体的结构畸变用改变了的染色体的带纹组成来描述。,简式：46，XX，del （1）（q21）,畸变 符号,染色体 总数,性染色 体组成,变化染 色体号,断裂点,繁式：46，XX，del（1）（pterq21：）,畸变 符号,染色体 总数,性染色 体组成,畸变 染色体号,改变了的染色体 带纹组成,.,72,四、 染色体病,染色体数目或结构畸变引起的疾病称为染色体病（chromosome disease）。 目前已发现的染色体异常核型达一万多种。 染色体病达100多种。 （一）、常染色体病

20、常染色体病是由于1-22号常染色体数目或结构异常引起的疾病。男女均发病。共同的发病机制是基因组失衡。 常染色体病的共同特征： 智力低下、发育迟缓、多发畸形。,.,73,1、21三体综合征（Down综合征）：,1）、临床表现：,.,74,.,75,2）、核型： 游离型： 47，XX（XY），+21。 易位型：46，XX（XY），14，+t（14；21）（p11；q11） 易位携带者（translocation carrier） 核型：45，XX（XY），14，一21，+t（14；21）（p11；qll） 嵌合型：46，XX（XY）/47，XX（XY）+21,.,76,3、实验室检查：过氧化物岐化

21、酶（SOD1）活性可增高50，该酶基因定位21q22，即具有基因剂量效应。,.,77,21-三体的分类：,A、游离型：大部分的21-三体为游离型 ，发病原因95%为母亲在形成卵细胞时发生了染色体不分离，且发生在减数第一次分裂。极少一部分为遗传的，既母亲为21-三体。,.,78,.,79,在胚胎发育中某一时刻发生了染色体不分离，形成嵌合体。嵌合体的临床表现较纯合体轻，发病程度与异常核型细胞比例有关。 C、易位型：易位型可以是D/G易位，也可以是G/G易位。 D/G易位型21-三体有45%是由平衡易位携带者遗传而得。55%为新发生的。 96% G/G易位型21-三体是新发生的。,B、嵌合型：,.,

22、80,图 616 t(14；21)易位携带者与正常人婚配后代子女核型分布图,.,81,2、18三体综合征（ Edward综合征 ）,发病率为1/25000，女性多余男性。发病率与母亲年龄有关。45%患儿在一个月内死亡，90% 患儿在六个月内死亡 临床表现： 严重畸形，出生不久死亡，宫内发育迟缓，羊水过多，平均出生体重仅2243克，头长、枕凸，眼距宽、眼球小，嘴小，颈短，皮肤松弛。,手呈特殊握拳状，摇椅足，智力严重低下 核型：47, XX(XY), +18 80%为纯合型，10%为嵌合型，其他为各种易位,.,82,3、13-三体综合征（ Patau综合征）,发病率为1/25000，女性多余男性。

23、发病率与母亲年龄有关。 45%患儿在一个月内死亡，90% 患儿在六个月内死,临床表现：发育畸形，较21-三体和18-三体更严重。小头、兔唇、腭裂、小眼、多指（趾）、宫内发育迟缓、出生体重轻、低耳位、摇椅足、智力严重低下等。 核型：47, XX(XY), +13 80%的病例为纯合型，其次为易位型，少数为嵌合型。,.,83,5p-综合征（ “猫” 叫综合征）,发病率为1/50000，在常染色体结构畸变中占首位，大部分患者能活到儿童期，少数可到成年 临床表现：患儿在婴幼儿时期的哭声似小猫叫，头部畸形、松弛，小头，鼻塌、低耳位、牙错位咬合，手足小，肾畸形，脑积水，肌张力亢进，智力严重低下。,核型：4

24、6, XX(XY), del(5)(5p15) 80%为纯合体，10%为不平衡易位，少数为环型染色体和嵌合体。,.,84,（二）、性染色体病,性染色体数目或结构畸变引起的疾病称为性染色体病。 性染色体病占所有染色体病的1/3。总发病率为1/500。大多数到青春期因第二性征发育时才显现出症状。 性染色体病的共同特征： 性征发育不全或畸形、智力较低。 1、先天性睾丸发育不全综合征（Klinefelter综合征） 发生率约占男性的1/8001/700，核型：47，XXY 在精神病患者中和收容所中达1/100，不育男性中1/10,.,85,临床症状,阴茎和睾丸小、身材高、第二性征差、四肢修长、有部分女

25、性特征， 胡须少、无/小喉结、部分伴有尿道下裂和隐睾。1/4患者有乳房发育。纯合体中97%不育，因曲精小管玻璃样变性，无精子。少数有先天性心脏病，大部分患者智力正常或轻度低下。易患糖尿病、甲状腺疾病、哮喘和乳腺癌。 嵌合型中正常细胞比例大时，临床表现轻，可有生育力。核型：46，XY/47，XXY 本病纯合体的产生原因1/2是因为父亲在形成精子时减数第一次分裂染色体不分离所致,.,86,2、XYY综合征,1961年Sandburg首次报道，发病率为1/900，核型为47, XYY，发病原因为父亲减数分裂产生了Y染色体不分离。 临床表现： 表型一般正常，身材高大，偶见尿道下裂、睾丸发育不良、生育力

26、下降，但大多数可以生育。具有攻击倾向和反社会行为。在监狱中调查发现本病患者较多。,.,87,3、先天性卵巢发育不全综合征（Turner综合征）,核型：45, X。 发病率在女婴中为1/5000，在自发流产中占18%20% 临床表现：性发育幼稚，身材矮小(120m-140m)，肘外翻，上眼睑下垂，后发际低，50%有蹼颈，乳间距宽，皮肤色素增多。性腺为纤维条索状，无滤泡，子宫、外生殖器和乳房幼稚型，轻度智力障碍。 55%的病例为纯合型，其他为各种嵌合型和结构异常（如46, X,i(Xq)）嵌合型表现轻者可生育。,研究表明，身材矮小和其他体征是由于Xp单体决定；卵巢发育不全和不育则与Xq单体有关。,

27、.,88,4、多X综合征,1959年Jacob首先发现一例47, XXX女性，称为“超雌”。发病率在女婴中为1/1000。 临床表现：大多数正常，可生育，少数卵巢功能低下、原发或继发闭经、乳房发育不良，1/3患者患有先天性心脏病，部分有精神障碍。2/3患者智力稍低。 X染色体越多智力越低，畸形也越重。 多数为纯合体，少数为嵌合体，均为母方减数分裂染色体不分离。,.,89,5、脆性X染色体综合征（fragile X syndrome）,把Xq27处有脆性位点的X染色体称为脆性X染色体（fragile X，fra X）尤其所致的疾病称为脆性X染色体综合征。 男性发病率1/10001/1500，智力

28、低下10%20%，大睾丸、长脸、大头、大耳、前额突出，下颌大而前突，嘴大唇厚发音障碍。 核型：46，fra X（q27）Y,.,90,.,91,.,92,（三）、两性畸形,两性畸形（hermaphroditisim)是指患者的性腺或内外生殖器官、副性征具有两性特征者。根据患者体内性腺组成的不同，两性畸形可分为真两性畸形和假两性畸形两类。 1、 真两性畸形 患者体内兼有男女两种性腺者，称为真两性畸形。 约40%患者性腺一侧为卵巢，另一侧为睾丸； 约40%患者一侧为卵巢或睾丸，另一侧为卵巢组织和睾丸组织混合而成的卵巢睾； 20%的患者两侧均为卵巢睾。患者的内外生殖器及副性征不同程度地介于两性之间，

29、外观为男性或女性。核型有多种类型，不同核型的患者其临床表现有一定差异。,.,93,1）46，XX型 约占真两性畸形的50%以上。患者的一侧有卵巢，输卵管和子宫发育良好；另一侧有睾丸或卵巢，输精管发育不良。外生殖器为阴茎，但有尿道下裂，无阴囊或阴囊中空，阴毛呈女性分布。外观多呈女性，有的呈男性，但青春期出现女性副性征如乳房发育。 2）46，XY/46，XX嵌合型 患者的性腺可有以下三种情况之一：一侧为睾丸，另一侧为卵巢；一侧为睾丸，另一侧为卵睾；两侧均为卵巢睾。一般输精管、输卵管均可发育。,.,94,3）. 46，XY型 患者的性腺通常一侧为睾丸，另一侧为卵巢睾。 4）46，XX/47，XXY嵌

30、合型 两型细胞中多以46，XX占优势，故常见患者体内一侧为发育较好的卵巢，可有成熟滤泡排放；另一侧为发育不良的小睾丸，无精子发生。 5）46，XY/45，X嵌合型 两型细胞中多以46，XY型占优势，故常见患者体内一侧有发育良好的睾丸和输精管，另一侧为发育不良的卵巢和输卵管。,.,95,患者体内只有一种性腺，但外生殖器、副性征介于两性之间者，称为假两性畸形。根据患者体内的性腺是睾丸还是卵巢，假两性畸形又分为男性假两性畸形和女性假两性畸形两类。 1）男性假两性畸性 性腺为睾丸，外生殖器介于两性之间，副性征异常，部分有女性化表型。 (1)睾丸女性化综合征（testicular feminizatio

31、n syndrome） (2)不完全性雄激素不敏感综合征 2）女性假两性畸形 患者性腺为卵巢，但外生殖器及副性征发育有男性化倾向。核型向46，XX。X染色质阳性，Y染色质阴性。,2、 假两性畸形,.,96,.,97,.,98,.,99,第七节 群体中的基因 The gene in population,.,100,群体或种群（population）：是指生活在某一地区的、能相互杂交的个体群。这样的群体也叫孟德尔式群体（Mendelian population）。,.,101,一、基因频率与基因型频率 基因频率（gene frequency）是指群体中某一基因的数量即指等位基因的频率。 基因型频率（genotype frequency）是指一个群体中不同基因型所站的比率。,.,102,MN血型。有人在一个地区调查747人 M血型 基因型为MM 223人 占31.2% N血型 基因型为NN 129人 占17.3% MN血型 基因型为MN 485人 占51.