空调净化技术

1、,GMP实施过程中的净化空调技术,第一节 空气处理的目的及处理系统的功能,洁净室（区）空气处理的目的,随着制药工业的发展，对药品生产的工艺环境的洁净度、温度、湿度、空气排放、防止交叉污染等各个方面提出了各自特殊的要求。药品，特别是静脉注射的药物，必须确保不受微生物的污染，悬浮在空气中的微生物大都依附在尘埃粒子表面，进入洁净室的空气，若不除尘控制微生物粒子，药品的质量就难以保证。,洁净室（区）空气处理的目的,药品生产过程中也会产生各种粉尘，必须除去，以防止药物交叉污染和污染大气环境。药品生产中产生的有害、高温、高湿气体也需要及时排除，以保证生产人员的健康，保证生产不受影响，保证产品质量,洁净室（

2、区）空气处理的目的,调节、控制空气至合适的温度和湿度不仅是为生产人员提供舒适的生产环境，而且也是药品生产质量保证的需要。,药品生产对洁净技术的要求,防止生产过程中药物粉尘造成不同药物相互污染（即交叉污染）和防止污染环境；,药品生产对洁净技术的要求,防止空气中粉尘、微生物粒子污染药物； 符合GMP对药品生产洁净厂房的规定。,药品生产对洁净技术的要求,因此药品生产洁净厂房的空气处理系统即净化空调系统必须具备通（排）风、除尘、调节温度和湿度的功能。,洁净室（区）有害物质的来源,粉尘来源 粉尘是指悬浮在空气中的固体颗粒，洁净室内的粉尘除来自外界之外，生产中固体物料的机械粉碎、研磨、粉状物料的混合、筛粉

3、、收集、包装、运输、物质的燃烧等都会产生粉末状微粒子。,洁净室（区）有害物质的来源,粉尘来源 机械运动产生的气流，受热设备表面产生的热空气上升、操作人员和固体物料在空间运动等都带动着周围空气运动，运动着的空气流带动粉末状的微粒子扩散，从静态变成悬浮于空气中的粉尘.,洁净室（区）有害物质的来源,粉尘来源 据研究，一般的洁净室内，人是最大的污染源，约占80。主要是人体把外界的尘粒入,人体本身散发大量的皮屑、衣服也带进尘粒。,洁净室（区）有害物质的来源,有害蒸汽和气体来源 药品生产中使用的原辅料、溶剂如乙醚、酒精、盐酸等，具有一定的毒性，由于空气的流动，造成在室内扩散。,洁净室（区）有害物质的来源,

4、余热和余湿的来源 加热设备、热物料等散发出的热量以及蒸煮、洗涤等散发的蒸汽是车间余热、余湿的主要来源，影响室内空气的温度和湿度。人体亦散发热量和水汽。外界通过外墙、门窗和隔断等护围结构向洁净室（区）传递热量。,第二节 洁净室（区）的 净化设施,药品生产质量管理规范（1998年修订）规定,进入洁净室内的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分空气洁净度级别，,药品生产质量管理规范（1998年修订）规定,洁净室（区）的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应，温度应控制在1826，相对湿度控制在4565%。,洁净室（区）空气洁净度级别的划分,药品生产洁净室（区）空气洁净度级别分四级：100级、10,0

5、00级、100,000级和300,000级。,净化空调工程,大气尘粒 自然界空气中含有大量灰尘，对洁净室（区）的生产很不利，为了达到洁净室（区）对空气洁净度级别的要求，必须对空气进行净化处理。,净化空调工程,含尘浓度有表示方法 质量浓度单位体积空气中含有的灰尘质量（kg/m3 ）,净化空调工程,含尘浓度有表示方法 计数浓度单位体积空气中含有的灰尘颗粒数（粒/m3或粒/L）,净化空调工程,含尘浓度有表示方法 粒径颗粒浓度单位体积空气中所含的某一粒径范围内的灰尘颗粒数（粒/m3或/L)。,净化空调工程,一般洁净室的洁净度采用计数浓度。药品生产洁净室（区）的空气洁净度级别是按粒径颗浓度划分。 。,净

6、化空调工程,大气含尘量表 地点 浮游尘粒数量0.5m（粒/L） 农村 （0.31.0）105 大城市 （1.22.0）105 工业中心 （2.53.0）105,净化空调工程,大气尘粒径分布表 尘粒粒径（m） 比例%（按粒数计） 3010 0.05 105 0.17 53 0.25 31 0.07 10.5 6.78 0.5 91.68,净化空调工程,空气过滤器 过滤器是实现空气净化的主要手段，是洁净空调的主要组成部分之一。,净化空调工程,滤尘机理 静电过滤器滤尘：使含尘空气流经放电电场，致使尘粒带电，被阴极吸住除去，而将空气净化。,净化空调工程,滤尘机理 干式纤维过滤器滤尘：过滤器筛滤比滤材孔

7、径大的尘粒，使空气净化。,净化空调工程,滤尘机理 粘性填料（滤料）过滤器滤尘：含尘空气流沿填料（滤料）空隙的曲折通道运动，尘粒在惯性力作用下，偏离气流方向，碰到粘性油料上被粘住，而使空气净化。,净化空调工程,过滤器分类 初（粗）效、中效、亚高效、高效和超高效（0.1m）,净化空调工程,过滤器性能 效率、阻力、容尘量以及风速和滤速,净化空调工程,过滤器性能 效率：在额定风量下，过滤器进、出口空气含尘浓度之差与过滤器进口空气含尘浓度之比的百分数。 过滤效率n= C1-C2/ C1100%=（1- C2/ C1 ）100% 式中：C1、C2分别为过滤器进、出口处空气含尘浓度。,净化空调工程,过滤器性

8、能 阻力：过滤器未粘尘时，通过额定风量的阻力为初阻力；粘尘后阻力随粘尘量增加而增大。需更换（清洗）时的阻力为终阻力。终阻力通常定为初阻力的两倍。,净化空调工程,过滤器性能 容尘量：在通过额定风量，过滤器的阻力到过终阻力时，过滤器容纳的尘粒量为该过滤器的容尘量。,净化空调工程,过滤器性能 过滤器的面风速：指过滤器迎风面通过气流的速度，滤速是指滤料面积上气流通过的速度。 过滤器的风量即为该过滤器的面风速与过滤器有效截面积的乘积。,净化空调工程,空气过滤器形式 初效空气过滤器：主要有平板式、袋式、自动卷绕式、油浸式等,净化空调工程,空气过滤器形式 中效空气过滤器：最常见的有平板式、袋式、自动卷绕式、

9、分隔板式、静电式等。,净化空调工程,空气过滤器形式 亚高效空气过滤器：常见的有分隔板式、管式,净化空调工程,空气过滤器形式 高效空气过滤器：主要分有分隔板式、无分隔板式 超高效空气过滤器形式与高效过滤器基本相同,净化空调系统,净化空调系统是在空气调节系统中加入空气净化设施而成,净化空调系统,药品生产对净化空调系统的要求： 对进入洁净室（区）的空气进行过滤除尘处理,达到生产工艺要求的空气洁净级别。 调节进入洁净室（区）的空气温度、相对湿度。 在满足生产工艺条件的前提下，利用循环回风，调节新风比例，合理节省能源，确保并排除洁净室（区）内在生产中发生的余热、余湿和少量的尘粒。,净化空调系统,净化空调

10、系统的分类: 按送风方式分类:集中式、半集中式和分散式三种净化空调系统 按使用的空气来源分类有：直流式、封闭式、回风式三种。,净化空调系统,净化空调系统 集中式净化空调系统由空气初、中效过滤器与热湿处理设备（风机、冷却器、加热器、加湿器）组成空调箱，置于空调机房，并用风管与洁净室进风口的静压箱及箱内的高效过滤器连接组成的系统。,净化空调系统,半集中式空调系统 半集中式空调系统：除有集中空调机房的空气处理设备处理部分空气外，还有分散在被调节房间的空气处理设备，对其室内空气进行就地处理，或对来自集中处理设备的空气再进行补充处理，如风机盘管系统、局部层流、局部除湿系统等。,净化空调系统,分散式空调系

11、统 分散式空调系统：又称局部空调系统。是指将空气处理设备分散在各个被调节的房间内的系统。,净化空调系统,直流式空调系统 直流式空调系统：使用的空气全部来自室外，经净化及热湿处理的空气在洁净室（区）收余热、余湿、尘粒、毒害气体后，全部排出室外。在排出过程中处理到符合排放标准。,净化空调系统,封闭式空调系统 封闭式空调系统：只使用室内再循环的空气。这种系统最节能，但缺乏新鲜空气，适用于只需保持空气温、湿度，无需人操作或很少有人进入的房间、库房。,净化空调系统,回风式空调系统 回风式空调系统：系统使用的空气部分是新风，一部分是室内回风。,净化空调系统,净化空调系统的划分 以主生产区域、辅助性区域划分

12、 以不同剂型区域划分； 以防火、防爆、产生剧毒有害物质区域划分；,净化空调系统,净化空调系统的划分 以不同洁净度级别区域划分； 以运行班次和使用时间不同的区域划分； 特殊药物的空气净化系统应符合规范要求。,第三节 气流组织,气流组织,气流组织：就是为了在药品生产洁净室内达到特定的空气的洁净级别，以限制和减少尘粒对药品、直接接触药品的包装材料、设备、容器、用具的污染而采用的空气流动状态和分布状态。,气流组织,气流组织形式 洁净室的气流组织形式按气流流动状态有乱流和层流。层流又分垂直层流和水平层流。,气流组织,气流组织作用 合理地组织进入洁净室内的洁净空气的流动，使室内空气的温度、湿度、速度和洁净

13、度能满足工艺和人们的舒适感的需要。气流组织合理与否关系着空调效果与能耗,气流组织,影响气流组织的主要因素 送风口的形式、位置、回风口位置及洁净室的形状,气流组织,气流组织送风、回风的常用形式 上送下回、上送上回、侧送侧回,空调净化系统自检验证,一操作确认 空调系统的操作确认的目的是确保系统操作是根据设计和规程进行的,几个重要的SOP,气流组织,洁净室分类 因气流组织不同，洁净室分为：乱流洁净室、垂直层流洁净室、水平层流洁净室。,气流组织,乱流洁净室 洁净空气从送风口经散流器进入室内后迅速向四周扩散与室内空气混合、稀释室内污染的空气，并与之进行热交换，混合后的气流带着室内的尘粒，在正压作用下，从

14、下侧回风口排走，室内气流因扩散、混合作用而非常杂乱，有涡流，故称为乱流洁净室。,乱流洁净室的特点 乱流洁净室自净能力较低，只能达到较低的空气洁净度级别，通常在10000级至300000级范围，换气次数一般在10次/时至100次/时，其一次投资与运行费用均较低。,气流组织,空调净化系统自检验证,(2)运行和日常检测总结 (3)验证数据的总结 空气粒子计数 气流方向 压差 温度与湿度 送风量和换气次数 高效过滤器PAO检漏测试 (4)结论与讨论 (5)附录 气流流向图 房间差压图 温湿度控制图 送风量 和房间换气次数图,空调净化系统自检常见缺陷,容易发生的缺陷 缺少关键的图纸(监测示意图) 洁净区

15、洁净度监测频次周期文件规定不明确 监测频次周期与产品质量控制不适宜 未按文件规定频次周期进行监测 对验证数据未进行汇总统计分析 空调净化的自净时间未进行验证 洁净度部分测试项目原始记录不全：如沉降菌测试记 录无房间编号、培养时间、培养温度、每皿菌落数、 平均菌落数；尘粒数测试值未进行UCL值计算等。,第三节 工艺用水实施要点 如何进行工艺用水的自检,“规范”对水的要求,第三十四条 纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能 防止微生物的滋生和污染储罐和输送管道所用材料应无 毒，耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死角、盲管储罐 和管道要规定清洗、灭菌周期。注射用水储罐的通气口应 安装不脱落纤维的疏水性除

16、菌过滤器注射用水的储存可采 用80以上保温、65以上保温循环或4以下存放 3402 注射用水的制备、储存和分配是否能防止微生物 的滋生和污染，储罐的通气口是否安装不脱落纤维的疏 水性除菌过滤器，储存是否采用80保温、65以上保温循 环或4以下存放。,工艺用水的实施要点,制水能力与工艺使用量相匹配 制水设备符合GMP要求 根据水源的水质状况选择预处理方式 材质符合GMP要求 。 贮罐、管道、阀门、泵材质：无毒、耐腐蚀(纯化水304不锈钢) 无毒，耐腐蚀、不锈钢(注射用水为316L不愣钢，阀门为隔膜 阀)，法兰垫片宜采用聚四氟乙烯 根据水的用途选择不同的工艺用水 。 纯化水用途：制备注射用水(纯蒸

17、汽)的水源；非无菌药品直接 接触药品的设备，器具,包装材料的最后洗涤水，注射剂、无菌药 品瓶子的粗洗；非无菌药品的配料；非无菌药品原料药精制 注射用水用途，无菌产品直接接触药品的设备，器具,包装材料的 最后洗涤水；注射剂、无菌冲洗剂配料；无菌原料药精制；无菌 原料药直接接触无菌原料包装材料的最后洗涤水,工艺用水的实施要点,贮罐、管道、焊接和连接符合GMP要求 储存，循环方式：呼吸器为不脱落纤维的疏水性过滤器。 注射用水储存：采用80以上保温、65以上保温循 环或4以下存放。 无积水、盲管 采用循环管路 消毒方式可靠、可行 消毒方法周期的选择 纯蒸汽：压力、温度、时间 臭氧：浓度、时间、(残留)

18、,工艺用水的实施要点,文件建立完善，运行记录符合文件规定 验证效果符合要求,纯化水系统,纯化水处理系统示意,源水 供水 系统,砂滤 器,碳滤器,软化器,保安过滤器,高压泵,加药系统,中间 水箱,纯水箱,紫外灯,各用水点,精密过滤器,膜清洗 系统,灭菌 设施,一级 反渗透,二级 反渗透,回水管路,工艺用水系统的实施与自检,设计 安装 运行 监测,日常维护/检修,现场,验证,SOP,记录,工艺用水系统实施的要点-水源问题,制药用水一般水源 械市管网用水 自备井水 水源附近的污染系统 水源附近是否使用有害物质 有当地防疫部门的证明资料 井水的处理装置或设施 相关管理规程和记录,工艺用水系统实施的要点

19、-现场安装,管道的设计和安装： 采用循环管路。管道应倾斜设计，确保不积聚并容易排尽。 应避免死角/盲管。 分配系统：内壁抛光并做钝化处理；采用热熔式氩弧焊；采用循环 布置；使用点的盲管段长度：加热系统不得大于6倍管径，冷却系统 不得大于4倍管径。 一般水的流速在2m/s以上. 材质： 纯化水贮罐及分配系统管道最好不低于304不锈钢；注射用水贮罐及 分配系统管道最好为316L不锈钢，注射用水阀门采用不锈钢隔膜阀 呼吸器：疏水性呼吸器，并可以加热消毒或有夹套。 采用不锈钢卫生泵。,工艺用水系统实施的要点设计,水滞留区域会形成生物膜，引起细菌繁殖从而造成微生物的污染。. 滞留点是指无水流动的滞留区域

20、。,应无过长的滞留点!,工艺用水系统实施的要点设计,水系统设计（2） 1、禁止使用球阀（主要指注射用水） 2、阀门关闭时细菌会生长 3、水通过阀门时会被污染 球阀的构造容易造成污染。首先它不易清洁，除非将其拆下。其次球体和腔室容易滋生细菌，当水经过阀门时就会遭到污染。 较适合的阀门包括隔膜阀(隔膜应由合适的材料制成，较理想的是特氟珑材料)和蝶阀。无滞留点的阀门现已应用于高纯水系统,工艺用水系统实施的要点一设计,水系统设计(3) 一卫生泵 隔膜阀 卡箍和O形圈 相对于螺纹联接 不得使用侧管水位测量装置 不得使用侧管水位测量装置，因为它们会带来污染 这种装置会形成一个滞留点，细菌和藻类容易在滞留

21、的水中生长,工艺用水系统实施的要点设计,热交换器 热交换器的类型应该是双管路或双外壳的，否则管内的 循环冷水或热水一经泄漏就会造成水系统的污染。如果 我们选择了单板的热交换器，就应连续地对板体前 后的压差进行监测和控制，双管路或双外壳的就不需要。,工艺用水系统实施的要点一水质标准,饮用水：卫生部生活饮用水检验规范（2001） . 微生物限度：细菌总数100CFU/ml 大肠菌群 不得检出/ml 纯化水：中国药典2005年版. 微生物限度：细菌总数100CFU/ml 电导率2m /cm . 注射用水：中国药典2005年版. 微生物限度：细菌总数10CFU/100ml . 内毒素：0.25EU/m

22、l . 电导率：1m /cm . 设置警戒标准（报警限）,工艺用水系统实施的要点一水质标准,设置警戒限、行动限. 增加监测指标（如TOC） . 提高检查项目限度值. 警戒指标表明纯化水已偏离正常运行条件，应采取纠偏措施，使系统恢复到正常的运行状态。处理程序按偏差处理规程执行。,供参考的微生物限度,热原与内毒素,任何注射进入哺乳动物体内会造成发烧的物质统称为“热原” 。即使无菌水也可能是热源物质。. 内毒素是热原物质，来自于革兰氏阴性菌的细胞壁片段。大肠杆菌被证明是产生内毒素的主要来源。. 内毒素对哺乳动物细胞有很高的毒性，是一种对免疫系统刺激很大的物质。如果注射到哺乳动物体内，会引起发烧。检测

23、内毒素采用脂多糖测试法，包括兔热源检测和鲎试剂检测法。 超滤、蒸馏和反渗透可以去除热原。,工艺用水系统如何实施自检,设计 安装 运行 监测,日常维护/检修,现场,验证,SOP,记录,工艺用水自检要点,水系统循环示意图. 现场/演示效果 文件. 纯化水/注射用水系统使用SOP. 纯化水/注射用水系统清洁消毒SOP. 纯化水/注射用水质量标准. 纯化水/注射用水验证. 警戒限/行动限. 工艺用水使用管理. 工艺用水监控程序. 偏差处理. 验证文件,工艺用水系统自检要点一现场,自检检查表要点. 是否符合安装设计和规范？ 水系统循环示意图 相关证明资料：材质、设计制水能力、合格证明等. 验证档案. 现

24、场运行是否正常？ SOPs. 制水设备的运行记录. 制水现场的监测条件和记录. 清洗消毒方式与现场条件的适宜性？ 清洗消毒周期效果与测试记录. 水质监测能否达到要求？ 水质的日常监测和取样. 统计和趋势分析. 超出警戒限的纠偏措施,现场检查的一个重要方面 验证资料,工艺用水系统的验证检查,检查表要点. 饮用水、纯化水、注射用水系统；. 饮用水应符合国家饮用水标准，企业自制饮用水系统要查系统验证报告，并看水质定期测试的结果； 纯化水及注射用水系统循环取样示意图. 纯化水及注射用水系统要检查安装确认(IQ）、运行确认(OQ)、性能确认(PQ)记录，特别要检查验证期间纯化水使用回路的微生物监控结果，

25、贮罐呼吸过滤器的完好性. 验证完成后是否有系统操作规程及监控计划，应有制水工艺流程图、包括各功能段设置、使用管路(回路)、取样点位置及编号、各段水质控制标准、警戒限度及纠偏限度、监控频率（SOPs）,工艺用水系统的验证检查,检查表要点. 检查年度总结报告(如运行超过一年)，看系统运行是否稳定可靠，看偏差原因及纠正措施，要查系统出现偏差时，是否对受影响的批作过增补试验，并从结果评价偏差对产品质量的影响；. 工艺用水系统的微生物指标及检查统计分析。. 纯化水系统要查防污染措施，如何对贮罐及管路进行清洁及消毒，采用的方法、频率和实际效果,工艺用水系统的验证检查验证大纲,1.验证纲要的起草和审批 起草

26、人-个人或小组 审批人-验证委员会 2.纲要的内容 (1)验证的范围 （2）职责 （3）概述 依据生产、储存和供应纯水的SOP,通过验证来证实生产、 储存和供应纯水的SOP的生效是符合某一标准(美国药典、中国药典、 某一企业),工艺用水系统的验证检查验证大纲,纯水系统的构成（活性炭过滤器,阴阳离子及混合离子床,超滤器,纯水储罐和循环系统等）循环系统,紫外杀菌器,循环水泵,使用点等。 (4)验证的内容. 设计确认 检查设计文件系统完全一致的符合用户要求和预先确定的标准 安装确认 安装确认的目的是证明纯水系统设备是按照设计和规定进行安装的,工艺用水系统的验证检查验证大纲,文件系统检查 设备安装图、

27、说明书、报告书及各种手册、仪表管道图、管道系统图、管道连接及剖面图检查 仪表校准检查 所有的工艺控制仪表都要校准，保证其准确度和精度的误差在允许的范围内（电导率/电阻率仪/有机碳分析仪/温度记录仪和控制器/ 紫外线强度仪/温度表和压力表）如有超限仪表及时调整更换，建立好仪表校正档案 材质及制造证书检查. 洁净管道及管件检查 管件合格证书 管道清洗、钝化报告,工艺用水系统的验证检查验证大纲,操作确认 纯水系统的操作确认的目的是确保系统操作是根据设计和规程进行的 重要的SOP 纯化水系统使用维护操作程序 纯化水系统清洁消毒操作程序 纯化水质量标准 纯化水监测操作程序 纯化水取样操作程序 纯化水检验

28、操作程序,工艺用水系统的验证检查验证大纲,性能确认 几个重要的SOP 纯水的取样和检验规程 碳滤器的消毒规程 纯水系统的操作规程 纯水 系统的生产使用规程 纯水系统的消毒操作规程 超滤器化学清洗操作 规程. 水系统验证包括三个阶段：不同阶段不同的取样频率. 第一阶段：2-4周，建立SOP。每天每点取样. 第二阶段：3周，确认SOP。同第一阶段. 第三阶段：1年，确认水系统运行的稳定性及季节变化的影响。每周取样,工艺用水系统的验证检查验证大纲,在线监测：操作人员. 定期监测：QC、防疫站. 清洗与消毒周期. 年度统计分析. 警戒限、行动限. 纠偏. 注射用水：微生物指标、内毒素,工艺用水系统自检

29、容易发生缺陷,无水系统循环取样示意图. 图示取样点与现场取样点不符合. 现场标识不完善. 流向、名称 过滤器的型号、更换/消毒时间. 现场发现有盲管、空管. 现场无水质监测的试验条件（试剂、仪器）. 现场计量器具未检定. 生物制品注射用水的配液使用无GMP相关规定内容 现场记录与文件规定不一致. 清洁消毒周期. 水质监测指标、周期,工艺用水系统自检容易发生缺陷,关于工艺用水的各文件关于监测的频次规定不一致. 验证文件中，未对消毒周期进行验证。 验证报告中，对消毒方式（温度、压力、时间、流速、循环时间等）无明示性结论。 无水质的年度统计趋势分析。 发生偏差时，无处理文件和记录,如何对验证系统进行

30、自检？,验证实施要点,对产品进行分类（剂型）、分组（产品特性等）. 清理设备清单. 对照设备清单建立验证总计划. 验证项目分类. 公用系统. 厂房、设施. 空调系统. 工艺用水. 气体介质. 设备验证,验证实施要点,关键生产设备（对照清单清理） 相同设备有多台问题. 工艺验证 按品种/规格进行. 清洁验证 相同设备用于不同特性产品生产的问题. 检验方法验证,制造工艺流程与验证要点分析,验证检查的范围,检查表要点. 验证的组织文件. 验证总计划. 验证内容：是否包括空调净化系统、工艺用水系统、关键设备、生产工艺及其变更、设备清洗、主要原辅材料变更。关键设备及无菌药品的验证内容是否包括灭菌设备、药

31、液滤过及灌封(分装)系统。 检查验证文件：验证方案及报告，内容是否符合要求。 . 是否按照验证计划进行验证. 尤其无菌制剂生产过程的环境控制、灭菌设备、清洗消毒及效果、存放时限等是否符合要求,验证检查的范围,验证方案： 验证的目的和实施的前提条件； 验证采用的方法或程序； 取样方法和检测方法、合格标准； 生产过程所使用的检测设备的校准；. 验证原始检测数据记录、结果；是否真实、完整； 批准项目，必要时可注明再验证的周期； 验证报告。 验证结果的总结报告、验证结论等。. 验证文件是否具有可追溯性：查验证文件是否有编号系统，保证验证的各种资料可互相查证。. 验证文件应有验证资料一览表。. 产品验证

32、文件是否由质量保证部门(QA)按文件要求归档。,验证总计划的制定和检查,验证总计划是一份概括企业总体原则、目的及用来确定性能合格方法的文件，是对整个验证工作的总体描述。 包括： 验证的组织、范围、内容、验证事项、计划时间表等。,验证总计划纲要,1引言. 11公司简介. 12目的. 13范围. 2生产区域概述. 21设施说明. 22人流及物流. 23设备及工艺说明 3验证组织及其职责. 4支持程序,验证总计划纲要,5 验证方法. 51设备验证. 52工艺验证. 53清洁验证. 54检验方法验证. 6验证项目清单. 7可接收标准. 8验证文件要求. 81通用程序. 82验证草案及报告. 83文件编

33、号系统. 84文件归档系统,生产工艺验证检查,检查表要点 工艺验证的基础是工艺设备及辅助系统已经完成，符合设定要求。 在工艺验证中应对关键工艺参数进行监测并以正式记录形式存放在验证文件中。 查三批产品(有代表性)验证的完整记录，看工艺运行是否稳定，特别要看这三批生产过程中出现的偏差及处理意见 检查三批验证产品的批档案，看是否符合GMP 可追溯性的要求，是否存在某物料无标准生产的偏差。,生产工艺验证检查,检查表要点 无菌产品验证应检查验证试验产品灭菌的所有文件，该批产品用水的检验结果。 如系无菌操作的产品，应注意检查以下验证的内容和结果： 器具、设备(灌装器具、接受容器)灭菌程序验证的验证报告；

34、 容器干热灭菌验证数据； 生产人员无菌工作服的清洁、灭菌记录； 无菌生产环境的监控数据。 原料供货商可作为原料的项目来看待，主药供货商变更时，应按变更管理规程进行验证或必要的试验。必要时，查进货验收记录。 抽查工艺规程，看工艺改变时，有无变更的验证依据和记录。,工艺验证,验证 新工艺 再验证：周期性和变更后 无菌工艺: 无菌培养基分装(“肉汤分装”) 模拟实际的操作 适当的培养基 足够数量的单位包装 接受限度 调查 再验证：周期性和变更后,工艺验证包装阶段的验证,验证的密封工艺 检查完整性 （如适用）真空度的保持和检查 注射用产品: 单个检查 照明和背景 视力检查 休息 验证,工艺验证方案编制

35、方法,1. 确定工艺:明确完整的工艺过程 决定证明和测试什么； 决定如何证明和测试； 决定要做多少证明和测试；即用哪种显著性意义的统计试验，结果的可信区间是什么； 决定什么时间做证明和测试； 决定接受和否定标准； 决定对文件的要求水准。,工艺验证方案编制方法,2. 验证的持续时间：工艺的挑战需要模拟实际生产中遇到的情况。挑战需要包括的各种工作级别下的条件范围。 3. 工艺过程中用到的班次和设备：在无菌生产特别是无菌灌封和冻干工序中最重要。 4. 确定工艺设备的介质（空气、水、煤气、氮气、真空等）和介质质量。 5. 确定操作人员及其培训和资格的确认。,生产工艺验证检查方案大纲,验证方案大纲内容：

36、 适用范围：本方案适用的验证范围。 责任：必须明确。 概述：主要包括验证的背景、说明等。 验证目的：必须非常清楚地阐述为什么要进行此项目验证。 验证的内容（可包含以下内容） a验证要求及标准：针对每个验证项目，制定验证要求以及可接受的限度。 实施所需的条件 c取样：取样的位置、取样数量、取样频次 d测试方法及测试数据 e验证步骤 f验证偏差的处理 验证记录样表,工艺验证示例口服固体制剂的混合,方案起草： 方案批准：,工艺验证示例口服固体制剂的混合,1. 验证目的： 确认土霉素300mg片剂生产过程各工序的工艺条件的合理性和可靠性，在规定的文件范围内，能稳定的生产出符合质量标准的产品。 2. 责

37、任,工艺验证示例口服固体制剂的混合,3. 概述： 土霉素300mg片剂系xx制药公司生产的老产品。该产品自92年投入生产以来未进行过生产工艺验证。由于新的生产设备的引入及工艺参数的变化，现在按照新的工艺生产同时进行生产工艺验证。 该产品生产所使用的设备及检验方法均已进行了验证。 4. 文件依据 文件名称 编号 土霉素300mg片剂的工艺规程 xx1101001-00 该片的各岗位SOP 批生产记录 主要设备使用SOP 主要设备清洁SOP 物料、中间产品、成品的内控质量标准 检验操作规程 。,工艺验证示例口服固体制剂的混合,5. 验证方法及批次： 按照同步验证的方法进行3批次。批量：10万片 6

38、. 验证项目与内容： 6.1. 原材料粉碎处理：通过此验证，确认工艺过程按照工艺处方F000198 生产过程处理后的原材料符合产品生产工艺及质量标准要求并且稳定可靠。 物料消耗：药粉收率的稳定性 产品性能：药粉细度的符合性 A. 样品采集：在所有需粉碎处理的原材料通过粉碎机时，分别于过程前、 中、后分别取样100g，置于塑料取样瓶中并贴样品标签。 B. 检验方法：通过筛粉检测仪对样品进行检测。详见筛粉机标准操作方法 SOP001 A001。 C. 可接受限度： a. 符合土霉素300mg片中间产品检验控制标准SOP001B002中粒度要求，即：。 b. 批与批之间物料粉碎后粒度分布无显著性差异

39、。 c. 原材料通过粉碎处理工艺后，物料损失总计不得超过标准量的0.5%。,工艺验证示例口服固体制剂的混合,6.2. 原材料的混合： （目的） a. 样品采集： 物料在*容器中按照工艺处方要求混合30分钟后，按照图示取样点取样30mg， b. 检验项目： c. 检验方法： d. 可接受标准： 单个检验结果：90110 平均值：95105 相对标准偏差：小于等于6.0%。 7. 附件： 7.1. 工艺处方及流程 7.2. 设备验证结果确认 7.3. 检验方法验证结果确认 7.4. 计量校验结果确认 7.5. ,关于无菌制剂的培养基模拟灌封试验,无菌制剂 选择适宜的培养基 模拟实际的操作(甚至更差

40、条件) 机速、操作人员数量、环境条件 95置信限 最低灌装量：不低于3000支 染菌率:0.1% 再验证：周期性和变更后 验证失败的调查,清洁验证的实施与自检,清洁验证,清洗验证是指对设备、管道、容器具等清洗有效性的验证，目的是证明所采用的清洗方法确能避免产品及洗涤剂残留的污染。 对象 制剂设备、毒性药材生产设备，(如蒸、炒、炙、煅)以及提取、浓缩、干燥、粉碎等设备、管道及容器具等。 相关对象：消毒或灭菌的效果、环境监测等,清洁验证的检查,检查表要点 清洁验证的范围是否包括 工艺用水系统的清洁消毒 洁净区的清洁消毒效果 直接接触药品生产的设备/容器具 对生产过程有污染风险控制要求的 洁净服的清

41、洁消毒效果 清洁剂消毒剂的清洁效果 对无菌制剂尤其注意其生产工艺特性与质量风险控制要求 如果多个产品使用某些共用设备，且用同程序进行清洁，是否选择有代表性的产品做清洁验证。 清洁验证的合格标准是否根据溶解性、清洗难度，以及由活性、毒性和稳定性计算出的残留量作为合格标准。清洁验证的合格标准是否包括“目检合格”。,清洁验证的检查,检查表要点 清洁验证的效果是否包含清洁状态可以保持的最长时间。 新生产线的清洁验证如果在试生产(产品验证)阶段进行，应检查： 选择的清洁参照物及理由； 取样点位置； 清洁达到的标准； 取样的方法； 清洁验证规程中是否规定清洁方法(使用什么水或清洁剂、温度、压力、时间、经清洁后设备可贮存的最长时间)，同品种批之间的清洁、品种变更时的清洁是否有明确规定和记录。,清洁验证的检查要点,检查表要点 清洁验证采用的检验方法如不是药典规定的法定方法，应进行方法验证。 无菌制剂模拟与生产操作的相似条件（操作方式、环境、人员数量、门的开启次数等） 周期性的再评价,清洁验证的检查要点,重要的清洗SOP 1）明确清洁人员的职责及清洗过程中的注意问题； 2）明确清