治疗充血性心衰药.ppt

1、1,Chapter 26,Drugs Used in the Treatment of Congestive Heart Failure,治疗充血性心衰的药物,药理学教研室 蒋国君,2,教学目标:,掌握：1. 治疗心衰的药物分类及代表药。 2. 地高辛（digoxin）的作用、 用途、不良反应及防治。 3. ACEI治疗心衰的作用机制。 熟悉：1. CHF的病理生理学。 2. 纠正CHF的其他类药物。,3,一、充血性心力衰竭 Congestive Heart Failure, CHF,心脏泵血功能降低，在静息或一般体力活动的情况下，不能有效将静脉回流的血液充分排出以满足全身组织代谢需要的一种病

2、理生理状态及临床综合征。,定义( definition ), 1 Introduction,4,评价心脏泵血功能的指标：,心脏输出量,(Cardiac output，CO),5,force of myocardial contraction (收缩力)： preload (前负荷) ：舒张末期压力或容积 afterload ： TRP HR：Cardiac output (每分输出量 ) = stroke volume(每搏输出量 ) HR,影响心输出量的因素,Factors affecting the cardiac output,6,心肌收缩力,心输出量,心脏排空,静脉淤血,肺循环淤血,咳

3、嗽、咯血 呼吸困难,体循环淤血,颈V怒张、肝脾肿大、下肢浮肿、胃肠淤血、肾淤血等,肾血流量,水钠潴留,血容量,静脉压,醛固酮,临床表现,7,8,(一) 心脏的改变,基本病理生理学,1. 功能变化 影响心功能的因素： 收缩性 (Ca2 + 收缩性 ) 心率 前负荷(左室舒张末压) 后负荷（TRP） 耗氧量,收缩功能 CO组织器官灌注 舒张功能 心室充盈，心室的正常顺应性,9,2. 结构变化 心肌细胞凋亡心肌细胞数量 心肌细胞外基质堆积胶原、纤连蛋白等增加，心肌组织纤维化 心肌肥厚与心室重构 形态和功能改变,10,1. （+）交感神经系统 CAs 心肌收缩力 HR CO TRP,短 期,(二) 神

4、经内分泌的变化：,长 期,耗氧 ,TRP 组织器官血供 代谢、功能和结构改变,11,2. RAS （+）,ACE,Ang,血管紧张素原,Ang,肾素,生长激素样作用,心肌肥厚心室重构,收缩血管,醛固酮,血容量,12,3. 精氨酸加压素分泌: 收缩血管 4 . 内皮素释放： 收缩血管 5 . 肿瘤坏死因子( TNF )： 负性肌力 6 . NO ：扩血管,13,(三) 心脏肾上腺素受体变化：,严重CHF时，心肌1受体密度下调，数目可降低约50%左右，对心肌是一种保护机制，可使心肌免受过量NA的损伤。,心功能不全 （收缩功能，舒张功能） CO 血管收缩 神经激素 心肌1R （CAs、RAS） 血管

5、顺应性 水钠潴留 心缩力 后负荷 顺应性 血容量 血管肥厚、重构 心肌肥大、重构 静脉淤血 前负荷 图1 心功障碍的病理生理学与药物作用的环节,正性肌力药, -R 阻断药,RAS抑制药,扩血管药,利尿药,ACEI,15,CHF药物治疗的演变,心、肾模式 （强心和利尿药，4060年代）,心循环模式 （强心，利尿+扩血管药，7090年代）,神经、体液综合调控模式 (受体阻断药，ACEI，AT1-阻断药，醛固酮拮抗药，90年代后),16,传统治疗目标：缓解症状，改善血流动力学,现代目标：除以上目标，还应防止并逆转心室肥厚，延长患者生存期，提高生活质量、降低死亡率、改善预后。,17,正性肌力药,强心苷

6、类：地高辛,非苷类：磷酸二酯酶抑制药,降低心负荷药,扩血管药,利尿药,RAS抑制药,ACEI,AT1-R 拮抗药,抗醛固酮药, -R blockers,2 治疗心衰的药物分类,Classification of drugs used for CHF,18,3 RAS inhibitors (RAS 抑制药),Ang,强烈收缩血管,醛固酮水钠潴留,促进心室肥厚及构型重建,一、 血管紧张素转化酶抑制药( ACEI ),ACEI,19,【Mechanism】,（-）ACE,(1) Ang, NA,收缩血管,(3) 醛固酮 血容量,(2) 缓激肽失活,NO、PG 扩血管,1.,减轻心脏的前后负荷,20

7、,2.抑制心肌及血管重构 Inhibit myocardial and vessels remodeling. 3.抑制交感神经活性 (-)交感神经突触前膜AT1-R Inhibit sympathetic nervous system activity. 4. 改善血流动力学 舒张血管 , preload and afterload CO , LVEDP , renal blood 醛固酮, Na+、 H2O retention,21,ACEI is used in combination with diuretics、digoxin. They are basic drugs to tre

8、at CHF.,消除、缓解CHF症状，提高运动耐力，防止和逆转心肌肥厚，降低病死率，延缓CHF进程。,【Indication】（适应症） 各种心衰。,22,二、 AT1-R blockers: 氯沙坦，缬沙坦 三、 抗醛固酮药：螺内酯（spironolacton）,醛固酮（aldosterone）：,（1）引起水钠潴留水肿； （2）使K+丢失，诱发心律失常和猝死； （3）加强NA致心律失常的作用； （4）促进心血管重构 。,螺内酯 + ACEI,螺内酯,23, 4 正性肌力药物,非强心苷类： 氨力农、米力农,强心苷类： 地高辛,24,一、强心甙类正性肌力药,甾核,内酯环,苷元,糖基,图1 强心

9、苷的化学结构,来源于玄参科和夹竹桃科植物，如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，又称洋地黄类(digitalis)药物。,25,【Paramacokinetics】,26,【Pharmacological actions】,一、对心脏的作用（ effects on the heart ）,1.正性肌力作用 (Positive inotropic action ),特点：,(1) 直接加强心肌收缩力,缩短收缩期 Increase the force of myocardial contraction directly and shorten the systolic phase.,舒张期相对延

10、长,27,(2) 增加心衰病人的CO Increase the cardiac output in patients with CHF.,强心苷,force of contraction (收缩力) ,Peripheral resistance (外阻) ,CO不变,normal,28,强心苷,CO,Sympathetic activity (交感活性) ,force of contraction (收缩力) ,CO,vasodilation (血管扩张),Peripheral resistance (外阻) ,heart failure,29,(3) 降低衰竭心脏的耗氧量 Decrease

11、the myocardial oxygen consumption,衰竭心脏,强心苷,儿茶酚胺类,心肌收缩力,HR,室壁张力,总耗氧量,拟肾上腺素药如Adr能否治疗CHF？,Question,30,Mechanism of positive inotropic effect （正性肌力机理）,强心苷 （-）心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶细胞内Na+ Na+- Ca2+交换 细胞内Ca2+ 心肌收缩力,强心苷作用机制,细胞外,细胞内,Na-K-ATPase,Na-K-ATPase,K+,Na+,Ca+,Na+,Na+ ,强心苷正性肌力作用机制,Ca+ ,digoxin,32,强心苷 （-）N

12、a+-K+-ATP酶,适度：therapeutic effect (治疗作用),重度： toxicity (毒性),细胞内失K+自律性、传导 细胞内Ca2+ 后除极,心律失常,33,(2) 心肌对迷走N的敏感性,2. 负性频率作用,(1) 反射作用 :,HR,心衰,心肌收缩力,CO ,交感活性,迷走功能,窦房结（+）,强心苷,（-）,34,3.对心脏电生理的影响,(1) Automaticity (自律性) 窦房结的自律性 浦氏纤维 (Purkinje fiber )自律性,(2) Conduction(传导) 负性传导作用 房室结的传导 (3) ERP：心房、浦氏纤维的ERP,35,二、其他

13、作用,1.CHF患者血浆肾素活性 （-）RAS Diuretic effect ( 利尿 ) 改善心功能CO 肾血流和肾小球滤过 (-)肾小管Na+-K+-ATP酶 Na+重吸收。 3. vasoconstriction (收缩血管),36,【Clinical Uses】,1. CHF,伴房颤或心室率快的CHF疗效最佳 瓣膜病、高心、先心所致CHF-效好 肺源性心脏病、严重心肌损伤、 活动性心肌炎所致CHF效差 缩窄性心包炎、二尖瓣狭窄所致CHF-无效,37,2. 某些心律失常,(1) 房颤,心房各部位发出的极 快而细弱的纤维性颤动 （400 600次/分）。,强心苷 （-）房室 传导心室率,

14、38,(2) 房扑 心房发出的快而有规则的 异位节律（ 240 340次/分），使心室率 强心苷 缩短心房不应期房扑转为房颤 心室率,(3) 阵发性室上性心动过速,Verapamil 维拉帕米,39,【Adverse reactions treatment】,1. 中毒原因： (1) 安全范围小 narrow margin of safety (2) 个体差异大 remarkable individual variation (3) 缺乏中毒早期诊断的敏感指标 (4) (与排钾利尿药合用) ：造成低血钾，诱发中毒,40,2. 毒性反应,(1) 心脏毒性,快速型心律失常： 室性早搏 室性心动过速

15、 室颤 缓慢型心律失常： 房室传导阻滞 窦性心动过缓,补K+,阿托品,41,(2) GI reactions The earliest sign of toxicity.,Anorexia (厌食), nausea (恶心)， vomiting (呕吐), diarrhea (腹泻),Notes(注意) ： （1）区别中毒与用量不足 （2）剧烈呕吐、腹泻 失K+ 诱发、加重中毒,42,(3) CNS反应 (CNS reactions),CNS ：眩晕、头痛、失眠、谵妄、视觉异常。 visual (视觉) disturbances ： 黄视、绿视、视物模糊等 -停药指针之一,43,3. 中毒防治

16、,中毒预防：,详细询问用药史； 减少诱发因素； 剂量个体化，血浓监测； 观察停药指针。 室早伴传导阻滞、窦性心动过缓、视觉异常,44,(1) 停药、补K+：,(2) 抗心律失常药,室性心律失常：苯妥英钠 利多卡因,缓慢型心律失常、房室传导阻滞： 阿托品,中毒治疗：,45,(3) 地高辛抗体 (digoxin-specific antibody),Question,Can isoprenaline (异丙肾上腺素) be used for the A-V block caused by cardiac glycosides？,对强心苷有高度选择性和强大亲和力，复活Na+-K+-ATP酶。,46,

17、衰竭心脏,强心苷,儿茶酚胺类,心肌收缩力,HR,室壁张力,总耗氧量,47,强心苷,三大作用,正性肌力,负性频率,负性传导,二大用途,CHF,心律失常,三大毒性,心脏毒性,GI毒性,CNS毒性及视觉障碍,三大防治措施,停药补钾,抗心律失常,地高辛抗体,48,二、非强心甙类正性肌力药,磷酸二酯酶抑制剂，PDE抑制药 Phosphodiesterase Inhibitors,氨力农 米力农,扩血管； 正性肌力； Iv.仅用于急性CHF、顽固性心衰或者不宜用强心苷者； 长期应用增加病死率。,49,5 Diuretics (利尿药) 治疗心衰的常规辅助用药,actions and uses excret

18、ion of Na+、H2O blood volume vasodilation 扩血管,噻嗪类 thiazides 呋塞米 furosemide 螺内酯 spironolactone,50,Selection of diuretics mild CHF: po. Thiazides 噻嗪类 middle CHF ： po. Thiazides 噻嗪类 or furosemide + spironolactone 螺内酯 serious CHF：iv. furosemide + spironolactone 螺内酯 recommend: diuretics + digoxin + ACEI, -R drugs,51,交感神经系统长期激活，对心脏的有害效应远超过其短期激活的有利效应。,6 R blockers,