新药设计与开发

1、、新药设计与开发、新药设计与开发的学习要点1。基本概念非特异性结构药，特异性结构药，生物靶及种类，药物的选择性和特异性，动力学上，药效学上的先导化合物。2.基础知识(结合案例学习)(1)影响药效的两个基本因素(第406页)(2)结构关系(药物的化学结构与活性的关系)药物理化性质对药效的影响(溶解度、p值、离解度)、药物立体结构对药效的影响()(4)如何发现先导化合物(第414页)，概述1。弱化学的根本任务是发现和设计新药。药物的发现、研究和发展历史经历了从粗糙到精密、从经验实验到科学合理设计的三个阶段。(1)发现阶段(19世纪末20世纪30年代)的特点是从动物、植物体内分离、纯化、测定很多天然

2、活性产物，直接用作药物。例如：吗啡(1804年)、凯宁(1820年)、可卡因(1860年)、利血平(1918年)(2)发展阶段(20世纪3060年代)的特征药物发现的黄金时期；以及新理论、新技术及相关学科的交叉渗透促进了药物化学(如靶向药物)的发展。主要发展包括氟喹诺酮类药物的研究(合成抗菌剂的重要里程碑)、dna拓扑异构酶抑制剂、新生血管抑制剂、基因药物等。继续寻找内源性活性物质，发现了很多活性多肽(edrf)心房肽(anf)药物设计目的(anf)等活性多肽和细胞因子，找到了高效、低毒、结构新颖的新化学物质。减少失明，减少消费，缩短周期。例如：链霉素(pc)经验随机筛选，氟尿嘧啶设计。新药发

3、现过程是困难复杂、周期长、风险大的过程。据国际统计，新药从开发到上市平均需要1012年，35亿美元，该费用每年增长20%。那么，如何加快研发速度呢？我认为降低投资成本，缩短开发周期是学界和企业界最关注的问题。焦点问题研究新药开发：加快速度，降低成本，缩短周期。2。药物的结构关系，药物作用方式结构关系(sar)药物的化学结构和活性关系药物从药物到生产药效的过程可以分为药剂上、药物动力学上、药效上三个阶段。药物的结构对各相有重要影响。1.非特异性结构药物的药理作用主要受药物理化性质的影响。一般认为，通过物理化学过程作用，稍微改变结构化学结构，对药理作用的影响不明显。第404页)例如：全麻药。根据药

4、物的作用方式，将药物分为以下两种类型：2.特异性结构药物(大多数药物)的药理作用依赖于药物特异性化学结构和特异空间结构。一般来说，与机体内三维结构的受体相适应，才能产生药理作用。化学结构稍有变化，就会直接影响药物活性(例如电子分布、分子结构等)。例如类固醇激素、止痛药等。，(2)探索性研究寻找新的先导化合物或设计新的分子结构。构效关系的研究是药物设计的基础。本节重点讨论药物结构对药效的影响。化学结构和药效关系(1)药物引起药效的决定性因素1。首先要以一定的浓度(有效浓度)达到作用部位。与作用部位的受体作用。407410页)这两个因素都与药物的化学结构密切相关，是结构关系研究的重要内容。一些药物

5、体外实验具有很强的活性(满足受体要求)，但体内几乎无效，其结构没有运输过程所需的最合适的理化参数，无法接近作用部位，因此体内几乎无效(药效与理化性质有关)。有些药物容易转移到作用部位，但受体上感或不良等功效不好(结构类型，与立体结构密切相关)。约50%无效原因，(b)理化性质对药效的影响口服，药物被胃肠道吸收并进入血液。药物在工作中必须通过各种生物膜(如人和细菌的细胞膜)，才能到达作用部位或受体部位。药物的药代动力学(吸收、运输、分布、代斯、排泄)直接影响受体部位的药物浓度，药代动力学性质由药物的理化性质决定。药物在作用部位达到有效浓度是药物与受体结合的基本条件。上述一系列过程都与药物的理化性

6、质有关。药物结构决定药物的理化性质，理化性质影响药物的有效浓度，影响活性(如青霉素)。另外，与药物的稳定性、毒性副作用也有密切关系。理化性质中对药效影响很大的主要是溶解度、分配系数、离解度。、1各种脂肪细胞膜和作用部位(受体、dn、酶)结合发挥作用，需要一定的脂溶性(亲水性)。因此，药物必须具有一定的水溶性和一定的水溶性，才能产生药效。否则没有效果。口服药物的强亲水性或强亲脂性都会显着减少药效或无效。，、r、r、(副作用)、418页药物是脂溶性分子，通过生物膜从最小分解为离子，起到离子型作用。(1)通过生物膜需要脂溶性分子式。(2)与受体结合，相互作用需要离子类型。(3)吸收、分布和保持有效浓

7、度需要混合形式。例如：磺胺类药物的解离常数与除菌强度有关，(1)解离常数在6.57.2之间抗菌活性最强。(2)抗菌活性最强，具有适当的分子、离子比。事实上，很多好的磺胺类药物(sd、smz等)的离解常数都在67.4之间。磺胺类药物的除菌作用是离子和分子的总效应。如：巴比妥类药物名称离解常数分子型%药效替代类巴比妥酸4。12 0.052无效的单齿类5-苯巴比妥3。75 0.022无效的乙巴比妥7。0 50.00苯巴比妥7。4 50腈纶巴比妥7.7 66.6 75。97 pentobarbital 8。0 79.92戊巴比妥8.4 90.00 1，3，5-三乙基-5-苯基巴比妥0。0 100.00无效，5，5-双替代类a型测试问题案例1，类固醇药物根据结构特征，包括a亚甲基甲烷类、雄性类、孕妇b ester、葡萄糖类、雄性类、c-葡萄糖类、雄性类、睾酮类d胆固醇、睾酮类b型考试题目1-4 a .孕酮b .睾酮c .雌二醇d .苯丙氨酸noron e .甲吉普洛格斯特龙1 .类固醇激素2，用于治疗雄激素缺乏症。恶性肿瘤围手术期或骨折后骨不连3