林奇综合征ppt课件

1、复旦大学肿瘤医院 蔡三军 2016-4,Lynch综合征 复旦大学附属肿瘤医院工作介绍,1,.,2,.,结直肠癌分类,3,.,Lynch综合征,由于Lynch等人的突出贡献，HNPCC又被称为 林奇（ Lynch）综合征,可归纳为“3-2-1”： 3个成员 2代人连续 1例小于50岁,诊断标准-国际,5,.,筛检标准,6,.,中国标准,7,.,基因诊断,Lynch综合征相关的主要MMR基因： MLH1 定位于 3p21 MSH2 定位于2p16 MSH6 定位于2p16 PMS2 定位于7p22 其他相关的MMR还有 EPCAM、MLH3、PMS1、EXO1等,检测 MMR功能 微卫星不稳定

2、免疫组织化学 表观遗传 基因测序,8,.,1987,1993,1994,1997,2002,2007,2009,2014,发现MLH1、PMS2为Lynch基因位点，描述Lynch相关性结直肠癌的病理学,首次发现MLH1表现突变,EPCAM缺失能引起MSH2表观突变,MMR缺失导致的MSI在Lynch综合征中被描述，MSH2认定为首个Lynch基因位点,发现MSH6为Lynch基因位点，发表BG标准,发现MLH1表观突变的遗传性,标准化5层分类系统划分MMR突变的机制，总结遗传咨询方面的技术,国外基因研究发展,MMR突变的菌株中观察到微卫星序列的不稳定性增加,9,.,国外代表性研究,10,.,

3、对比国内研究,国外研究：病例数较多 检测开展： IHC结合MSI的开展 IHC开展MSH6, PMS2检测较早 半定量IHC在检测MMRP中的应用 测序普遍包含MLH1及MSH2突变检测，PMS2及MSH6突变检测开展较少，其它基因更是未见报道,11,.,复旦大学附属肿瘤医院,12,.,临床研究,1陈瑞武, 莫善兢, 蔡宏, 等. 遗传性非息肉病性大肠癌（附10个家族报告）J. 中华消化杂志, 1996(06):19-21. 2莫善兢. 遗传性非息肉病性大肠癌J. 腹部外科, 1996(02):50-52. 3许示心, 莫善兢, 蔡宏. 遗传性非息肉病结直肠癌附3个家族报道J. 中国癌症杂志,

4、 1998(01):61-63. 4徐烨, 蔡三军, 莫善兢, 等. 遗传性非腺瘤病性结直肠癌22个家族的报告: 2000全国肿瘤学术大会, 中国北京, 2000C. 5徐烨. 遗传性非息肉病性结直肠癌的临床特征与诊断原则 J. 2002(06):479. 6蔡三军, 蔡崎, 孙孟红, 等. 遗传性非息肉病性结直肠癌家系及临床病理特征分析J. 中华消化杂志, 2004(02):26-29. 7徐烨, 邓伟, 蔡三军, 等. 遗传性非息肉病性结直肠癌相关肿瘤累计危险度分析J. 肿瘤研究与临床, 2005(05):15-18. 8颜士岩, 周晓燕, 蔡三军, 等. 遗传性非息肉病性结直肠癌家系临床

5、病理特征分析J. 中华消化杂志, 2007(12):813-816. 9蔡宏, 董锐增, 吴江宏, 等. 多原发结直肠癌168例临床分析J. 中华外科杂志, 2008,46(5):370-374. 10李建胜, 俞美萍, 莫善兢. 遗传性非息肉病性大肠癌18个家系64例分析J. 中国中西医结合外科杂志, 2010(06):619-623.,13,.,临床研究,14,.,Amsterdamcriteria I:AC I;Amsterdamcriteria I: AC II;Japanesecriteria： JC; Bethesda guideline:BG;revised Bethesda g

6、uideline： rBG,临床研究,临床研究,临床研究,17,.,病理特征,临床特征,低分化腺瘤常见 粘液腺癌比例升高 多呈膨胀性生长 周围伴淋巴细胞浸润或淋巴样细胞聚集,肿瘤发生早， 平均发病在45岁左右 好发于近端结肠 同时或异时结直肠癌发生率升高 肠外肿瘤 ：子宫内膜、胃、小肠等,18,.,分子病理/遗传学研究,1.孙孟红等, 遗传性非息肉病性大肠癌患者癌组织的临床分子病理学特征. 中华医学杂志, 2001(20): 第55-56页. 2.蔡崎, 典型遗传性非息肉病性结直肠癌家系临床病理及分子遗传学分析. 中国病理学杂志, 2001. 5(30). 3.Cai, Q., et al.,

7、 Clinicopathological and molecular genetic analysis of 4 typical Chinese HNPCC families. World J Gastroenterol, 2001. 7(6): p. 805-10. 4.蔡崎等, 中国人遗传性非腺瘤病性结直肠癌家系hMSH2和hMLH1基因突变分析. 中华病理学杂志, 2003(04): 第23-28页. 5.蔡崎等, 中国人遗传性非息肉病性结直肠癌错配修复缺陷表型分析. 中华肿瘤杂志, 2003(05): 第8-12页. 6.Cai, S.J., et al., Clinical char

8、acteristics and diagnosis of patients with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. World J Gastroenterol, 2003. 9(2): p. 284-7. 7.蔡三军等, 遗传性非息肉病性结直肠癌家系及临床病理特征分析. 中华消化杂志, 2004(02): 第26-29页. 8.王朝夫等. 基于外周血hMLH1和hMSH2 mRNA异常确立遗传性非息肉性结直肠癌家系的研究. in 中华医学会病理学分会2005年学术年会. 2005. 中国湖北宜昌.,19,.,分子病理/遗传学研究,9.Lu

9、o, D.C., et al., Clinicopathological and molecular genetic analysis of HNPCC in China. World J Gastroenterol, 2005. 11(11): p. 1673-9. 10.Wang, C.F., et al., Detection of germline mutations of hMLH1 and hMSH2 based on cDNA sequencing in China. World J Gastroenterol, 2005. 11(42): p. 6620-3 11.徐烨等, 检

10、测微卫星不稳在中国遗传性非息肉病性结直肠癌患者诊断中的应用. 中国癌症杂志, 2006(02): 第128-131页. 12.王朝夫等, 遗传性非息肉性结直肠癌家系的MLH1基因两个胚系新突变. 中华病理学杂志, 2006(02): 第68-72页. 13.王朝夫等, MLH1、MSH2基因mRNA突变分析与遗传性非息肉性结直肠癌的基因诊断. 中华医学遗传学杂志, 2006(01): 第32-36页. 14.颜士岩等, 遗传性非息肉病性结直肠癌家系临床病理特征分析. 中华消化杂志, 2007(12): 第813-816页. 15.Yan, S.Y., et al., Three novel m

11、issense germline mutations in different exons of MSH6 gene in Chinese hereditary non-polyposis colorectal cancer families. World J Gastroenterol, 2007. 13(37): p. 5021-4. 16.Wang, C.F., et al., Two novel germline mutations of MLH1 and investigation of their pathobiology in hereditary non-polyposis c

12、olorectal cancer families in China. World J Gastroenterol, 2007. 13(46): p. 6254-8.,20,.,分子病理/遗传学研究,17.Zhou, H.H., et al., MLH1 promoter germline-methylation in selected probands of Chinese hereditary non-polyposis colorectal cancer families. World J Gastroenterol, 2008. 14(48): p. 7329-34. 18.Sheng

13、, X., et al., Germline mutation analysis of hPMS2 gene in Chinese families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. World J Gastroenterol, 2010. 16(30): p. 3847-52. 19.Wei, W., et al., Distinct mutations in MLH1 and MSH2 genes in hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC) families fro

14、m China. BMB Rep, 2011. 44(5): p. 317-22. 20.Chen, W., et al., Identification of chromosomal copy number variations and novel candidate loci in hereditary nonpolyposis colorectal cancer with mismatch repair proficiency. Genomics, 2013. 102(1): p. 27-34. 21.Liu, F., et al., Clinicopathological and ge

15、netic features of Chinese hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC). Med Oncol, 2014. 31(10): p. 223. 22.Yuan, L., et al., Immunohistochemistry and microsatellite instability analysis in molecular subtyping of colorectal carcinoma based on mismatch repair competency. Int J Clin Exp Med, 2015

16、. 8(11): p. 20988-1000.,21,.,分子病理/遗传学研究,Amsterdamcriteria :AC Japanesecriteria： JC Bethesda guideline: BG; Fudan criteria: FD,22,.,分子病理-研究进展,肿瘤组织中检测到高度MSI； hMLH1基因第11个外显子检测到回复突变,hMSH2与hMLH1蛋白表达异常与错配修复基因生殖细胞突变密切相关,12个未经报道过的新突变；hMLH1突变集中于外显子14-16,hMLH1和hMSH2蛋白表达减低或缺失与HNPCC显著相关,23,.,分子病理-研究进展,mRNA 逆转录扩

17、增后测序,5个测序家系中发现3个病理性突变，2个未经报道的新突变,仅用BAT26可发现大部分高度微卫星不稳肿瘤,测序规模扩大，39个家系进行测序，发现3种未经报道的错义突变以及1种新的SNP 包括MSH6,24,.,分子病理-研究进展,对PMS2进行检测分析,MLH1-01495,MLH1-01496,MLH1-01497 3种MLH1基因的新的病理性突变 1个MSH2可能的新热点,进行拷贝数分析,大规模测序分析，并比较适合中国人群的诊断标准,袁，2015,优化IHC检测：PMS2与MSH6两者结合检测MMR,简便准确。,25,.,检测进展,检测病例数：1例（1996年）298例（2015年） 检测方法: 基于DNA基于mRNA扩增 免疫组化：MSH2,MLH1MSH6,PMS2 测序： 直接DNA测序拷贝数分析、表观遗传分析,26,.,27,.,28,.,29,.