前列腺癌刘新帆.ppt

1、前列腺癌中国医学科学院肿瘤医院刘新帆,一、流行病学,1.前列腺癌的发生前列腺癌成为老年男性的主要医疗问题，相当于女性的乳腺癌。80岁以上男性80%为BPH所困扰，其中25%需外科解除尿路梗阻;所有50岁以上男性10%30%已隐匿发生了前列腺癌，多表现为蛰伏状态，某种分子事件可活化其恶性进程，致临床发病。亚洲人可能有同样多的隐匿癌，但发病非常少，移居美国后，则临床发病显著上升。,同样的遗传背景和位置环境，精囊腺极少异常增殖，认为前列腺起源于泌尿生殖窦，而精囊源于Wolffian管（中肾管），但尿道球部腺（Cowper)亦源于泌尿生殖窦，却不生肿瘤，难予解释。生存于同样的环境，只有人类和狗有BPH

2、和前列腺癌的高发生率，其它有前列腺的动物均低发。发生比率人类BPH1/2前列腺癌1/11马、牛、猫、兔、鼠等1/106,2.发病及死亡资料世界恶性肿瘤新病例数（万）及发病构成（%）男性女性1肺癌66.7(17.6)乳腺癌71.9(19.1)2胃癌47.2(12.3)子宫颈癌43.7(11.6)3结直肠癌33.1(8.6)结直肠癌34.6(9.2)4前列腺癌29.1(7.6)胃癌28.2(7.5)5口咽癌27.0(7.0)肺癌21.9(5.8)6肝癌21.4(5.6)卵巢癌16.2(4.3)7食道癌19.6(5.1)口咽癌14.3(3.8)8膀胱癌18.2(4.7)子宫体癌14.0(3.7)9淋

3、巴瘤18.1(4.7)淋巴瘤13.5(3.6)10白血病12.1(3.1)食道癌10.8(2.9),世界男性恶性肿瘤新病例数（万）比较发达国家发展中国家中国1肺41.5胃28.0胃17.632结直肠22.5肺26.1肺11.543前列腺21.8口咽18.7肝9.694胃19.3肝16.8食道8.935膀胱11.0食道15.3结直肠4.50我国前列腺癌发病占第13位，发病构成为0.6%,前列腺疾患占据美国第二大医疗消费（NKUDAR1990）就医住院死亡费用（亿）BPH1,709,053482,3492,33918.2前列腺癌887,341246,20136,2049.7前列腺炎1,850,59

4、3108,0246722.9总计4,446,987836,57339,21530.8,前列腺癌的进程和危害相当于乳腺癌（美国癌症协会）前列腺癌乳腺癌新病例数1992132,000181,0002001198,000（占男性恶性肿瘤31%）终身发病几率1/111/95年生存率74%77%年死亡病例数195814,07122,460198828,98242,172199234,00046,300200131,500（占男性恶性肿瘤11%）病患死亡率25.7%25.5%,不同国家年龄调整死亡率（1/10万）（美国癌症协会1992）前列腺癌乳腺癌瑞士22.03.0挪威21.23.2冰岛19.82.9瑞

5、典19.03.2丹麦17.728.3荷兰17.726.8法国17.319.6德国16.723.2加拿大16.724.2澳大利亚16.620.6美国15.722.4英国15.629.4意大利11.820.6,前列腺癌乳腺癌墨西哥9.37.2以色列9.222.9希腊8.015.4新加坡4.814.3香港2.98.4日本3.56.0韩国0.52.6中国2.44.7我国前列腺癌发病占第13位，发病构成为0.6%，占男性恶性肿瘤死因第14位，死因构成为0.5%，发病率占男性人口60年代0.48/10万90年代2.40/10万,美国不同种族人群前列腺癌的发病率(GreenleeRT,2001)黑人225.

6、0/10万白人145.8/10万西班牙裔人101.6/10万亚太地区裔人80.4/10万印地安人45.8/10万,目前欧美多数国家，前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤，发病超过肺癌，36.081.9/10万，占据第1、2位。亚洲国家前列腺癌的发病率普遍较低，2.39.8/10万北京地区前列腺癌(19851987)年标化发生率为2.14/10万，死亡率为1.19/10万；1997年全国30个省、市、自治区187所医院调查结果提示前列腺癌的发生率上升了23倍。,二、病因学,1.遗传因素，地域环境与社会生活方式相关于CaP的发生386例丹麦，258例日本BPH/CaP患者比较，日本人血清睾酮、雌二醇、性

7、甾类物质结合球蛋白和二氢睾酮水平均低于丹麦人。CarterHB报告，尸检所发现隐匿型CaP的年龄发病专率在美国和日本是相同的，但进展为临床癌，美国是日本的4倍。,宦官和被去势的囚犯极少发生CaP;输精管切除术和镉的职业暴露可能CaP相关;健美运动员大量摄入甾类物质可能成为病因。,2.家族性前列腺癌,9%CaP与家族遗传相关；遗传承递符合孟德尔规律，常染色体显性遗传模式；风险因素：先证者(Proband)发病年龄较早和多个家系成员患病；43%者在55岁前发病，85岁前已有88%者患病。,3.细胞遗传学异常,晚期CaP有较高del(10q)或del(7q)出现的几率；Carter报告标本的61%发

8、现有等位基因的丢失(LOH),多发生于10q和16q；20%出现del(17p),(18q)和(13q);肿瘤抑癌基因P53,DCC和RB恰位于上述区域；CaP的致癌基因可能位于10q24-qter区；RB基因失能或p53基因突变可能为CaP的活化因素。,4.影响雄激素生成、活性和代谢的基因均密切相关于CaP的发生,种族差异的遗传基础在于基因单核苷酸多态性的差异SNP(singlenuclearpolymorphism)合成酶CYP17和SRD5A2基因雄激素受体（AR）基因维生素D受体（VDR）基因,5.CYP17基因的多态性,位于chr.10，编码细胞色素p450c17酶，介导由胆固醇合成

9、睾酮过程中两个关键酶的活性：17羟化酶和17，20裂解酶。在CYP17基因5，端启动子区翻译起始点上游第34个碱基或转录子起始点下游第27个碱基处，存在一个T-C多态位点，决定等位基因A1或A2。认为A2可增加基因转录效率，提高酶的活性，促进睾酮合成。,StanfordJL（2002）报告携带A2等位基因的白人更多发生CaP；GsurA（2002）报告奥地利A2/A2基因型男性发生CaP的危险性明显上升。北京大学泌尿外科研究所报告A1/A1、A1/A2、A2/A2三种基因型血清睾酮无显著差异，与CaP的发生无相关，但在68.8岁年龄组，A1/A1型与CaP的发生密切相关。日本报告等位基因A2与

10、CaP的发生无相关，而A1/A1型CaP的危险性明显高于其它型。,6.SRD5A2基因的多态性,位于2p23SRD5A1编码5还原酶I表达于肝脏和皮肤；SRD5A2编码5还原酶主要表达于前列腺组织,将活性低的睾酮转化为高活性双氢睾酮（DHT），与雄激素受体的结合率是睾酮的45倍。SRD5A2存在两个多态位点A49T，第49密码子丙氨酸（Alanine）为苏氨酸（Thresnine）取代，表达于美国人和西班牙人，与CaP发生，高TNM分期、PSA值和Gleason评分密切相关。V89L，第89密码子缬氨酸（Valine）为亮氨酸（Leucine）取代，多表达于亚洲人，编码低活性5还原酶。,中国人

11、群，CaP和BPH组间A49T和V89L表达频度无显著性差异；日本人群，V89L基因型在CaP和对照组的表达频度分别为29.3%和24.6%，无统计学意义。,7.AR基因CAG的重复长度,DHT-AR复合物与特定DNA区域结合，调控特定mRNA的转录，表达DHT对前列腺上皮细胞的生物活性。AR基因N-端转录激活区可有CAG、GGN、GCA等多种三核苷酸重复序列的变异形式，其中CAG的重复长度与AR的转录活性负相关，从而与CaP危险度及TNM分期，Gleason评分负相关。,InglesSA（1997）报告CAG重复墨西哥人美国白人美国黑人。中国汉族CAG平均重复长度为23；20者仅占10%；2

12、2者，CaP危险度上升2.39倍。,8.VDR基因的多态性,Vit.D缺乏相关于CaP危险度。1,25(OH)2D3与VDR结合调控靶基因表达，相关于多种肿瘤的进程。VDR基因位于12q12-14,3,端可能存在的Bsm1、Apa1和Taq1三种多态性形式与CaP的发生显著相关。Bsm1和Taq1基因型频度与欧美CaP高发群体显著相关。VDR基因Bsm1、Apa1和Taq1多态性与中国人CaP风险无相关。,9.其它CaP相关多态性基因,HSD17B3、A1B1/SRC-3、E-cadherin、hOGG1、ecNOS、HPC2/ELAC2、XRCC1、cyclinD1、CCND1等,10.垂体

13、瘤转化基因（PTTG）,以基因芯片技术对去势大鼠及去势后补充外源睾酮大鼠筛选雄激素应答基因，表达高于2.3倍的上调表达基因162个，下调基因143个。美国PeiLin1997，首先于大鼠垂体瘤中分离PTTG，编码202个氨基酸构建的蛋白质，多种肿瘤细胞中高表达，睾丸组织低表达，正常组织无表达。PTTG基因转染NIH3T3细胞，高表达，致恶性转化。,PTTG基因是c-myc的转录激活因子；PTTG可使细胞VEGF、EGF2上调表达。促进肿瘤的血管形成；非雄激素依赖性CaP细胞系PC3、DU145的PTTG表达明显高于依赖性细胞系LNCaP。临床治疗中，CaP均会发生向非激素依赖性的转化，可能与P

14、TTG上调表达有关。,三.关于前列腺特异性抗原（PSA）,PSAprostatespecificantigenPSMAprostatespecificmembraneantigenPAPprostaticacidphosphatase最重要的前列腺标志性特异蛋白；并非CaP的特异性标志，BPH和前列腺炎时，亦会上升；认识始于1977年RoswellParkMemorialInstitute的工作，1986年应用于临床，成为BPH/CaP的敏感检测指标；检测CaP的敏感性为7578%，特异性为4060%。,1.PSA的生理及分子生物学特性,前列腺腺泡及导管上皮细胞合成PSA，储存于胞浆小体，粗面

15、内质网和溶酶体，以胞吐作用分泌入前列腺导管腔内；射精时，大部分PSA释放入精液，构成浓度达0.25g/L;精液中含有的凝素、纤溶酶，形成精液凝块，射精时发挥集聚精子的作用；PSA的蛋白水解作用则解聚精子使之运动。,少量PSA可通过上皮基底膜和前列腺间质弥散入血；CaP后，PSA的合成并未增加，只是基底膜屏障破坏，大量PSA释放入血；另外CaP细胞极性消失，胞吐PSA直接进入前列腺间质，亦使血清PSA上升。除前列腺组织，PSA可在尿道旁腺，肛腺，顶泌汗腺，乳汁及唾液腺肿瘤中发现。,PSA是一种丝氨酸蛋白酶，属腺激肽释放酶类，亦称人类激肽释放酶3（humanKallikrein3）编码基因位于19

16、q，编码237个氨基酸构成的单键糖蛋白，具糜蛋白酶样活性；PSA分子量34000Daltons，半衰期2.23.2天。,女性尿道后部腺体在胚胎时期与男性前列腺同源，亦受内分泌的影响与调控。女性血清中有微量PSA的存在。临床可发生慢性炎症或结节性瘤样增生，导致女性前列腺残迹增生肥大，女性前列腺性闭塞综合征。,2.PSA的临床检测,(1)PSA界值（nadir）标准正常和异常的临界值4ng/ml04.0ng/ml（Hybritech）02.5ng/ml（Yang）05.0ng/ml（DPC,diagnosticproductscorp）PSA具有前列腺组织的特异性；诊断CaP的敏感性为75%，而特

17、异性仅40%；410ng/ml值域为前列腺良、恶性病患的重叠区。,约45%的早期CaP，PSA4ng/ml男性，前列腺穿刺活检50%为阴性；PSA410ng/ml时，对CaP诊断的敏感性为25%；前列腺活检致PSA升高，中值7.9ng/ml，约15天后回复；TURP致PSA升高，中值5.9ng/ml，约17天后回复；非那甾胺（保列治，5-还原酶抑制剂），5mg/天，3个月，PSA可下降50%。,(2)PSA在血清中的分布两种形式：与血浆蛋白结合或游离存在。PSA形式百分构成与蛋白结合的PSA6095%1抗糜蛋白酶（ACT）6090%2巨球蛋白（A2M）1020%1蛋白酶抑制物（API）15%游

18、离PSA540%临床总PSA，不包括A2M-PSA，其分子的空间排列屏蔽了特征性抗原，无法为免疫化学法检测。,（3）以PSA为基础引申的临床相关指标年龄标准化PSAPSA速度（PSAV，PSA-DT）PSA密度（PSAD，PSACV）游离PSA/总PSAPSA半值时间,（4）年龄标准化PSA1993年Oesterling根据随年龄增加，由于前列腺亚临床感染或微小非典型增生病灶，致PSA水平相应提高，提出年龄标准化PSA概念。年龄标准化PSA参照值（ng/ml）及其特异性（%）年龄域黑人白人亚洲人404902.0(93)02.5(95)02.0(95)505904.0(88)03.5(95)03

19、.0(95)606904.5(81)04.5(95)04.0(95)707905.5(78)06.5(95)05.0(95),对5059岁男性CaP检出率可提高15（818）%但同时增加了45%的活检操作；对60岁男性检出率下降422%活检率减少21%；对70岁男性减少了44%的活检因此约50%的局限性CaP可能漏诊。实际应用价值有待改进。,（5）PSA速度（PSAVelocity）1992年Carter首先提出；CaP前57年，PSA随年龄增长缓慢线性上升，PSAV正常值0-0.3ng/ml年，CaP快于BPH；PSAV0.75ng/ml年诊断CaP的敏感性为72%，特异性为95%；当PSA

20、4ng/ml时PSAV正常值调整为0.4ng/ml年；,两年内检测3次PSAPSAV=(PSA2-PSA1)+(PSA3PSA2)/2（年）3次PSA检测超过2年，或检测间隔1.01.5年PSAV=（1/2）(PSA2PSA1)/时间1-2+（PSA3PSA2）/时间2-3生理性PSA缓增掩盖了CaP的发生;长时间PSA的监测可能延误CaP的确诊；BPH，尿路梗阻，生理差异，检测方法可能造成误差；,PSAV不适于CaP筛查，但可用于低风险群体检测；可用于70岁，不适宜根治性治疗的群体；对于第一次活检（-）者，决定何时再次活检。,（6）PSA密度（PSAdensity)正常参考值PSAD0.15

21、PSAD=血清PSA值/0.5（前列腺长宽厚）cm3前列腺癌PSAD一般较BPH高10倍；PSA4ng/ml时，PSAD不具诊断特异性；PSA410ng/ml时，PSAD敏感性为52%，特异性为81%；当DRE(-)时，PSAD并不优于PSA，亦不降低活检率；,DRE或TRUS正常，PSAD0.15，可予临床及PSA监视；DRE或TRUS正常，PSAD0.15，应予前列腺活检；经直肠超声测定前列腺体积难于精确；前列腺移行带PSAD可能更有应用价值。PSA癌体积（PSACancerVolume）计算每cm3癌组织所产生的癌特异性PSA值。,（7）游离PSA（fPSA）与总PSA（tPSA）的比值

22、CaP血清tPSA的主要构成是复合PSA（cPSA）CaPfPSA明显低于BPH，原因尚不明确；参考界定值为：f/tPSA0.15c/tPSA0.25,CatalonaWJ1998年报告DRE（一）PSA4-10ng/ml773例f/tPSA界定为0.25敏感性为95%免除20%活检；f/tPSA界定为0.22敏感性为90%免除29%活检；DjavanB2000年报告PSA4-10ng/ml首次前列腺活检(-)820例f/tPSA界定为0.3时敏感性90%免除50%的第二次活检。,（8）前列腺特异膜抗原（PSMA）750个氨基酸组成的前列腺上皮细胞跨膜糖蛋白；在正常前列腺上皮细胞，CaP癌细胞

23、膜阳性表达；在高分级CaP淋巴结/骨转移CaP激素非依赖性CaP高表达；外周血PSMA难于为免疫组化方法检测，应予RT-PCR技术检测PSM-mRNA；,我院对CaP及对照群体298例PCR检测，CaP诊断敏感性为86.7%，特异性为96.5%；对高分期CaP和激素难治CaP更为敏感；作为血液中微量癌细胞的基因标志，可早期提示CaP血行转移；单抗mAbHuJ591可识辨PSMA的膜外部分，因而成为理想的单克隆抗体的治疗靶。,四.前列腺癌的治疗原则,前列腺癌（CaP）临床进程缓慢，自然病程长，对于部分早期诊断，无症状的高龄患者可予随诊观察。对于临床分期T1aT2bNOMO的患者，可选择根治性前列

24、腺切除术（RPT）或根治性放射治疗（EBRT，3D-CRT）。对于局部进展的T34患者，可选择放射治疗联合内分泌治疗（ADT）或单纯内分泌治疗。播散性CaP，应予内分泌治疗或联合以化疗，或新药物的靶向治疗，辅助以局部治疗。,1.D,AmicoAV1998年提出的CaP危险度评价系统及美国CaPSURE集合8685例临床资料的相应结果危险度5年生化无复发生存率低危PSA10ng/ml,GS6,T1-2a85%中危PSA10.0120ng/ml,GS7,T2b50%高危PSA20ng/ml,GS8,T3-4（T2c）33%JAMA280:969,1998,2.美国超过30个研究单位和大学泌尿系纵向

25、观测资料提示随时间进程，CaP危险度的构成在移动1989-19902001-2002低危31.2%47.7%中危28.0%37.5%高危40.9%14.8%（P0.0001）目前（20002002）这种移动仍在继续低危由45.5%上升为49.5%高危由17.8%下降为14.0%J.Urol170:S21,2003,分析认为1989-19902001-2002T1-288.2%96.5%其中T116.7%48.5%（P2032.8%7.2%（P0.0001）但GS677.1%66.4%其中GS2-433.3%1.6%GS712.9%24.8%GS8-107.2%13.8%（P=0.003）J.U

26、rol170:S21,2003,3.前列腺癌自然病程的观察受到伦理学的批评以局限CaP，单予RPT患者的回顾，描述转归预测JohnsHopkinsHospital1982-19971997例回顾10年15年肿瘤生存专率94%91%（95%CI.92%-96%)(95%CI.87%-94%)无转移生存率87%82%（95%CI.76%-88%)其中组织学分级低100%中91%高43%JAMA281:1591,1999,RPT后15年观察期内生化失败（BCF）15%（315/1997）BCF中发生转移34%（103/304）5年无转移生存率63%转移生存率43%生化失败到出现临床转移中值时间8年转

27、移发生后到癌死亡中值时间5年JAMA281:1591,1999,4.Cox比例风险回归分析，在生化失败后，下述因素对临床出现转移的风险预测，具有显著差异统计学的提示意义（P0.001)GleasonScore810vs.57PSA复发时间2年vs.2年PSADT10个月vs.10个月JAMA281:1591,1999,五根治性前列腺切除手术（RPT)的适应证心肺功能的储备能力较好，预期生命在10年以上；前列腺穿刺活检阳性或TURP病理证实为CaP；临床推断分期为T1b,T2a,b或低分化的T1a病变；无盆腔淋巴结转移及远位转移局部进展期CaP(T3-4NO-2MO)：扩展达包膜外，侵犯区域淋巴

28、结，浸润周围组织结构，但无远位转移。无手术（RPT+LND)治愈可能推荐EBRT+ADT,RPT的手术死亡率为15%术后主要并发症是性能力和尿控能力的丧失；以前阳痿发生率高达90%，但患者阴茎感觉正常，可达性高潮；1982年WalshPC和DonkerPJ描述了支配阴茎海绵体的盆神经丛及其分支结构，提出保留性神经的RPT术式，术后1年内，50%-80%的患者性功能可恢复正常。,盆神经丛位于肛管齿状线上方511cm直肠侧面，中心与精囊尖部相对；神经分支支配膀胱、输尿管、精囊及前列腺，其终末支穿出盆腔支配阴茎海绵体；终末支与被膜血管共同构成左右支血管神经束，走行于前列腺背外侧；CaP突破被膜，侵犯

29、血管神经束或RPT损伤，导致阳痿。,20年来RPT的其他改进经耻骨后入路较会阴切口，视野清楚，可整块切除前列腺，两侧精束，输精管壶腹部及膀胱颈部袖状切除，同时可探查切除盆腔淋巴结。前列腺尖部准确解剖，保留控制尿道横纹肌/平滑肌的神经丛分支，改善了术后的控尿能力。切除髂内与闭孔淋巴结，保留髂外动脉表浅淋巴管，缓解了术后的下肢水肿。背静脉丛精确解剖，创造无血视野，手术输血2%。输精管、精囊切除，避免切入前列腺尖部，降低手术切缘阳性率。,JohnsHopkins医院19821991T1-2RPT955例10年生化控制率70%生化失败，临床（一）23%局部复发率4%远位转移率7%UrolClinNor

30、thAm20:713,1993,局部/区域病况（Jewett）RPT10年生化控制概率局限于前列腺85%被膜侵犯82%GS2-6，被膜（+），切缘（-）（C1）54%GS7-10，被膜（+），切缘（-）（C2）42%精囊（+）（C3）43%盆腔淋巴结（+）0%UrolClinNorthAm20:713,1993,血管神经丛RPT后性能力保持的概率保留双侧58%切除一侧部分22%广泛切除一侧20%广泛切除双侧1%UrolClinNorthAm20:713,1993,RPT后性能力保持的概率血管神经束年龄总率（%）保留双侧（%）切除一侧（%）7025220Urology32:498,1988,St

31、einerMS593例CaPRPT后保持完全控尿能力的概率全部92%70岁以上者86%保留双侧血管神经束94%保留单侧92%双侧切除81%阳萎者94%J.Urol142:1227,1989,六前列腺癌放射治疗的历史回顾,1910Paschkin奥地利镭源膀胱镜1911Pasteau法国镭源导尿管1915Young和Frontz美国镭源置于尿道、膀胱或直肠1922Barringer美国镭针植入1934Widmann美国高压X射线1946Hultberg瑞典镭射线1941Huggins和Hodges发现CaP的激素依赖性，开始睾丸切除术和内分泌治疗，放疗被搁置。,1962Bagshaw美国直线加速

32、器高能X射线1964Budhraja英国Co60射线远距离照射1965Stanford300例CaP，EBRT采用360度旋转或120度两侧弧形照射，88cm限于前列腺及其周围。1970照射范围扩展，包括精囊及第一站引流淋巴结，四野箱式设计，4550Gy，前列腺精囊小野加量照射20Gy，三明治技术，降低直肠膀胱损伤。,1952Flocks美国胶体金-198组织间1972Carlton美国金-198粒子1972Hilaris美国碘-125粒子1977Court法国铱-1921979Shipley美国质子1979VonEssen美国负介子1985Laramore美国中子,1.前列腺癌放射治疗的适应

33、证,临床推断分期为T1b-4NxMo；前列腺癌RPT证实；包膜或精囊受侵；淋巴结受侵；切缘阳性；术后PSA未控或生化失败；RPT术后局部或区域复发；晚期前列腺癌盆腔扩散，或淋巴结转移（可能导致疼痛、血尿、尿路梗阻和下肢水肿等）；广泛骨转移（可能导致疼痛、病理骨折和脊髓压迫征等）。,对于局限性CaP，根治性放疗可取得与根治性前列腺切除术同样的长期疗放生存率（%）5年10年15年RPT689544882275EBRTT1b-2519341703133T33877145020HematolOncolClinNorthAm15:423,2001SeminUrolOncol15:230,1997,T1T

34、3CaPEBRT生存率（%）局部控制率（%）n5年10年15年5年10年15年HanksGET160845451969683(1994)T2312744322837165T3216563223706560BagshawMAT1335856540908570(1988)T2242835535807065T3409683820766340IntJRadiatOncolBiolPhys28:39,1994NatlCancerInstMonogr7:4760,1988,2.3D-CRT、IMRT高精度治疗靶区的确定(ICRU50)对于T1-T2，GTV规定为前列腺；CTV同于GTV;对于T1c和T2c

35、，CTV为前列腺周围0.5cm范围；对于T2b-c或前列腺外侵病变，CTV为前列腺和精囊周围0.7cm范围；PTV设计为CTV外延0.50.8cm范围；当3D-CRT附加挡块时，PTV边缘向挡块方向扩大0.7cm以消除半影效应。,3D-CRT靶体积分期(AUA)GTVCTV=GTV+PTV=CTV+A1前列腺0.0cm0.5cmA2前列腺0.5cm0.7cmB1前列腺0.5cm0.8cmB2前列腺+精囊0.8cm0.8cm（后缘0.5cm）C1-2前列腺，精囊+周围病变0.8cm0.8cm,前列腺位置的变异及移动幅度前列腺底部宽大，横径4cm，矢径2cm，达尖部纵径2.53.0cm;前列腺顶部

36、95%在坐骨粗隆以上1.5cm或稍高范围以内；前界位于耻骨联合前部骨皮质投影后方1.5cm处；平均位移，颅尾向10mm；腹背向510mm;侧向12mm;中值幅度15mm。受膀胱直肠影响，精囊位置变化明显，于腹背向可达1020mm。,3.CaP的局部控制正相关于照射剂量PollackA2000常规照射67Gy6777Gy77Gy4年bNED54%71%77%(P70Gy7年局控率64%68%76%ZelefskyMJ19983D-CRT2.5年64.8Gy70.2Gy75.6Gy81Gy活检阳性率57%48%45%7%(P0.05)IntJRadiatOncolBiolPhys48:507,20

37、00SemiRadiatOncol8:107,1998IntJRadiatOncolBiolPhys15:1299,1988,放射治疗剂量的设置推荐采用1018MV高能X射线T1a.不低于6465GyT1b-T2.6870GyT37075GyT46065Gy盆腔、腹主动脉旁淋巴结4555Gy,4.精确治疗的实现及效应评价HappersettL.（RadioandOncol66:263,2003）报告MSKCCNewYork20例局部晚期CaP疗程中器官形状和位置的平均移动；相对于计划CT构成系统误差；重复性摆位构成随机误差。于计划CT影像，设置三套3D-CRT/IMRT计划；于治疗开始，中间，

38、结束予三次模拟CT扫描；图象重叠于原计划CT影像，判断治疗计划实现度。,约束条件CTV前列腺和精囊PTVCTV+10mm边缘区（在直肠边界仅6mm）CTV应在PTV95%剂量线面范围内,方案1.3D-CRT6个共轴野PTV75.6Gy直肠壁V7530%;方案2.同上设置72Gy后遮挡直肠和精囊6个修饰野加量9Gy；方案3.IMRTPTV与直肠重叠区，剂量梯度从81Gy到76Gy，逆向剂量计算，野边缘提高510%强度，消除半影效应。,相对于计划CT一个SD位置的移动左右（mm）前后（mm）上下（mm）病灶中心-0.60.8-1.22.9-0.53.3精囊中心-0.83.1-5.

39、5负值提示移动方向为向左、向右、向下当PTV设计有均匀的剂量分布时，CTV都接受了处方剂量的照射。,根据GoiteinM（IJROBP12：701，1986）模型，将计划与治疗的剂量分布转换为计划TCP与治疗TCP；相应于方案1，2，3分别有10%、20%和30%患者的治疗TCP较计划TCP下降超过2.5%；提示，方案2和3受器官移动和摆位误差的影响更大。,治疗TCP的相应提高值方案2VS方案19.0%（P0.001）方案3VS方案18.1%（P0.001）提示，提高剂量的照射，完全弥补了误差的影响，获得更优的局部控制。,根据Lyman（IFROBP21:123,1991）模型，将直肠壁受到的

40、剂量转换为NTCP，计划NTCP治疗NTCP平均差异度方案110.42.9%10.04.0%0.0%方案28.12.2%8.64.2%1.1%方案36.51.9%7.64.3%2.2%提示方案2和3相对于方案1使直肠的NTCP分别下降14%和24%，如果放松一下V75的约束条件，将获得更高的TCP。,膀胱计划V75治疗V75平均差异度方案127%21%-6.6%方案231%24%-6.6%方案38%9%+1.1%提示IMRT在正常组织的防护方面明显优于3D-CRT。,5.关于盆腔淋巴引流区域的照射（1）当放疗应用于CaP时，CT影像重建尚未实现，诊断时多局部晚期，因此早期照射范围多包括前列腺，

41、精囊及其周围站淋巴结。（2）PSA时代，多病变限于前列腺即获诊断，患者多50+/60+岁，希望有效治疗且最低并发症。（3）临床CaP综合治疗方案各异。能够清爽判断LN预防照射价值的资料较少。RTOG75-06和RTOG77-06证实对于T1b-T2期，选择性LN预防照射未获利益，但实验设置有缺陷。目前多数中心执行分期超过T2a和高危患者给予盆腔照射的方案。,层析局部-区域淋巴结阳性率分期T1a,T1b,T2a6%T2b25%T360%GS2415%5740%81060%,（4）pN+强烈提示潜在骨转移已发生和高局部复发几率，但也共识认为放疗具有治愈的意义。报告全组生存率临床RFSHanks(R

42、TOG)5yr64%30%Anscher(Duke)10yr29%8%Leibel(MSKCC)10yr27%12%Lawton(Wisconcin)10yr33%48%IJROBP39:671,1997,pN(+)CaP不同治疗方式的PFS5年10年延迟激素治疗2030%5%即时激素治疗55%2025%外科(RPT+LND)2040%1030%放疗(EBRT)5060%3050%pN(+)CaP的自然病程显示高度侵袭性，预后不良;推荐外科手术/放射治疗联合以即时内分泌治疗IJROBP39:671,1997,（5）理论认为CaP转移机制分为四型A.无淋巴系侵犯；B.盆腔淋巴结侵犯；C.血管侵犯

43、；D.淋巴结和血管侵犯；A.B.导致局部-区域播散，盆腔照射可能获控。C.D.可能导致广泛播散。CT可对93.7%的LN(+)作出诊断，但影象和病理均不可能100%诊断隐匿性淋巴结转移。,临床低分期但为中,高度恶性CaP的比例在上升1989199220002002中危T1-T2a57.1%58.5%高危T1-T2a44.4%49.7%中危PSA1038.4%64.7%高危PSA1014.6%32.5%中危高危PSA49.7%3.3%CaPSUREJUrol170:S21,2003,（6）对于淋巴结阳性的推测California大学侵犯危险度判断公式LN(+)=(2/3)PSA+10(GS6)J

44、Urol170:S35,2003,PartinAW基于4133例局限性CaP资料制作了LN受侵概率系列Partin表网址：例如：LN受侵可能性T1cGS6PSA51%T2bGS7PSA917.8%,Gleason24567810T1a03-18-T1b25132440T1c013816T2a1-4917T2b14101729T2c14101829T3a-7182637Urology58:843.2001,什么是临床可以接受的盆腔LN假（）率认为，如果25%实际LN（）的CaP被遗漏，而5070%的患者因此而免除了盆腔淋巴结的预防照射，那么就是

45、可接受的，有价值的。,（7）RTOG9431报告（RoachM，Jclinoncsl21:904，2003）高危CaP盆腔照射新辅助激素治疗大随机实验N=1296PSA100中值22.8；T2c占67%;GS710占72%；LN（）概率15%;前列腺照射（P-RT）vs前列腺+盆腔照射（W-RT）辅助激素治疗(A-HT)vs新辅助/同期激素治疗（N-HT）Goserelin联合FlutamideA-HT放疗结束后,使用4个月N-HT放疗前2个月开始,使用4个月,中值随诊59.3个月4年PFSW-RT（n.648）56%P-RT（n.648）40%P=0.014W-RT+N-HT（n.325）6

46、1%P-RT+N-HT（n.325）45%P=0.008W-RT+A-HT（n.323）49%P-RT+A-HT（n.323）47%P0.05高危CaP，全盆照射获益；先期/同期雄素阻断治疗获益。,6.局限性前列腺癌的放射治疗早期（T1-2）CaP，根治性放疗可取得RPT同样的疗效；T分期，疗前PSA和GS为其独立预后因素。ShipleyWU报告6个医疗中心1756例T1b-T2NXMO中值PSA10.1未接受ADTEBRT中值随诊4.1年箱式照射（49%）前列腺中值剂量69.4GyT2和高GS下半盆腔照射中值剂量46.5Gy3D-CRT（51%）中值剂量70.5Gy,5年（%）95%CI全组

47、生存率85.082.5-87.6肿瘤生存专率95.194.0-96.2bNED控制率65.862.8-68.0分指标层析5年bNED（%）T1b-T1c75PSA1081GS2-475T26510PSA20685-67320PSA30517-105330PSA31P=0.002P0.001P0.001JAMA281:1598,1999,局限性CaPEBRT后5年bNED（%）预测T分期初始PSAGS2-45-67-10T1b-T1c737966PSA10818675102076808320345326T2757050PSA10898169102066705320444928,7.根治性前列腺切

48、除术后的放射治疗病理证实肿瘤浸透包膜（T3a）或精囊微小受侵病灶（T3b）病理切缘未净，尤其是膀胱颈和尿道受侵，或广泛的手术切缘发现有微小病灶；淋巴结切除或清扫，病理证实微小病灶侵犯；组织分化程度差，GS810；RPT后PSA未正常或PSA复发。,RPT病理证实使临床分期下移报告者被膜（外）侵犯精囊侵犯OS由下降到ColbyFJ71%36%5年52%27%ByarDP11%12%5年58%33%BcxerRJ29%10年62%29%WalshPC49%15年51%5%ElderJC66%13%15年51%13%Cancer71:939,1993,JohnsHopkins医院T1-2955例RP

49、T10年病理bNEDPSA正常70%局限于前列腺85%生化失败，被膜侵犯82%临床（）23%被膜外侵犯局部复发4%GS2-654%远位转移7%GS7-1042%精囊侵犯43%淋巴结转移0%UrolClinWorthAm20:713,1993,RPT病理证实手术切缘未净病理切缘阳性较被膜受侵预后为差明确提示远位转移的发生CatalonaWJ报告T1-2保留神经RPTT分期病理切缘未净T1b10%T2a18%T2b5060%JUrlo152:1837,1994,8.RPT或EBRT后的生化失败（BCF）RPT或EBRT后10年内，35（2753）%的CaP遭遇BCF；BCF提示系统病况的失控；BC

50、F到临床出现转移的风险预测指标有：GS810PSA复发时间2年PSADT10个月；BCF至转移发生的中值时间为8年，5年无转移生存率为63%；临床转移至CaP死亡的中值时间为5-年，转移5年生存率为43%；许多患者在BCF后尚可多年保持无转移状态，提示CaP的异质性，存在一个亚群。,JchnsHopkins医院RPT1997例至远位转移发生前未接受放疗内分泌和化疗中值随诊5.3（0.515）年15%生化失败304例BCF构成分析：GS5618.4%限于前列腺10.2%749.7%穿透被膜GS79.9%81031.9%GS735.5%PAS2.944.7%精囊受侵17.1%39.951.3%盆腔

51、淋巴结（+）27.3%104.0%JAMA281:1591,1999,RPT后的医疗策略何时（BCF前，BCF后，转移出现）为宜，存在争议;何种治疗可有效推迟BCF时间，BCF至转移时间及转移至死亡时间，未达共识。10年15年PoundCRPCSS94%91%MFS87%82%ZinckeHMFS82%76%SgrigroliARRPTpLN（+）未接受其他治疗5年无进展生存率6075%JAMA281:1591,1999JUrol152:1850,1994JUrol152:1077,1994,RPT术后EBRT降低局部复发率报告者剂量（Gy）局部控制率无病生存率Hanks6073.35年100

52、%86%Forman655年100%91%Jacobson54705年100%69%Shevlin457210年100%64%Pilepich6070平均随诊6年96%63%Carter4555平均随诊9年97%94%Anscher556515年96%40%,七.前列腺癌内分泌治疗的生理学依据1.下丘脑弓状核细胞分泌黄体激素释放激素（LHRH）,进入垂体循环，激动垂体前叶性腺受体，释放黄体激素（LH）和卵泡刺激素（FSH）。2.LH激动睾丸间质细胞和肾上腺皮质网状细胞，以胆固醇为前体合成雄激素。血浆睾酮的9095%来源于睾丸，510%来源于肾上腺。LH/FSH作用于Leydig细胞和Serto

53、li细胞，致精子的发生。3.于前列腺，睾酮在5-还原酶作用下转化为双氢睾酮（DHT）；肾上腺产生的雄激素为雄烯二酮及脱氢表雄酮，通过3-和17-羟固醇脱氢酶转化为睾酮,再经5-还原酶转化为DHT。,4.DHT与雄激素受体结合的能力为睾酮的56倍，成为前列腺功能实现的主导。,前列腺癌内分泌治疗的病理生理学依据1.CaP从开始就是由激素依赖性CaP细胞和非依赖性细胞组成的异质混合体，雄激素完全阻断（TAB）将诱导依赖型细胞发生调亡，而非依赖型CaP细胞依然增殖，并克隆源性扩展，CaP逐步过渡向内分泌治疗抗拒，终至死亡。2.CaP治疗中，PSA的下降只表示PSA的产量减少或由雄激素介导配子依赖的、P

54、SA表达的信号传导系统的关闭，并不表示CaP的治愈程度。,3.在Shionogi乳腺肿瘤模型证实，雄激素依赖CaP细胞克隆产生一种肽生长因子(PGF),可促进非依赖细胞的进展性增殖。4.雄激素可激发正常或CaP细胞产生血管内皮生长因子（VEGF），促进瘤体的生长。5.内分泌治疗有效但不可能根治CaP，亦难能使CaP的自然病程发生根本的改观。6.播散性CaP，通常内分泌治疗的有效时限为2年，3-5-10-年的生存率为50%、25%和10%。,内分泌治疗可选择的方式1.1941年HugginsC和HodgesCV描述了CaP的激素依赖性2.双侧睾丸切除术（ORT）或睾丸鞘膜内实质剥脱术循环中的睾酮

55、水平迅速减少95%并可维持;2448小时缓解疼痛等症状；13周前列腺收缩40%；由于老年男性雄激素6070%源于睾丸,3040%源于前列腺等其他组织，因此ORT疗效难于持久；可能诱导心功能不全（RobinsonMRG，1988）水肿13%心绞痛5%缺血性心脏病4%脑血管意外2%深静脉血栓1%去势可能导致：性欲下降性功能丧失乳腺增殖乏力潮热骨质疏松等,3.雌激素（DES）或孕激素反馈作用于下丘脑，致LHRHLH/FSHDHT轴向阻抑，或直接作用于前列腺上皮细胞雌激素受体,阻抑DHT与雄激素受体在细胞内的结合。VACURG、研究（ByarDP，caneer32:1126,1973）结论：DES1m

56、g/日可达到ORT同样的阻抑效果，增加剂量无收益，但心血管毒性作用上升，诊断后即可开始治疗，可使GS710者获益。,孕激素醋酸甲羟孕酮（Proveral）醋酸甲地孕酮（Megace）醋酸氯羟甲烯孕酮（Androcur，CPA）一项ORT+CPAVS.DES的随机实验，心血管毒性分别为0.3%VS.18%常用药物甲地孕酮40mg24次/日或160mg/日一次三个月后维持量40mg2次/日甲孕酮0.5g24次/日三个月后维持量0.5g/日一次612个月后，血清睾酮可能回升，可予DES0.1mg/日对抗。,4.内分泌治疗前的乳腺照射睾丸切除术或雌激素治疗可能导致男性乳房发育及相关的症状群。可采用Co

57、-60或4MV-X乳腺组织切线照射，或912MeVE野照射12Gy/4次。,5.促性腺激素释放激素拟似物（GnRH-A）为黄体生成素释放激素（LHRH）的拟似物，与垂体的亲和力更强，LH释放量增加1520倍，大剂量长期应用GnRH-A导致垂体GnRH受体调节功能迟钝，垂体促性腺激素耗竭，血清睾酮达去势水平,醋酸亮丙瑞林（Luprorelinacetate,Enantone）3.75mg/4周首先13天导致促性腺激素水平升高,23周血清睾酮达去势水平.醋酸戈舍瑞林(Goserelinacetate,Zoladex)3.6mg/4周为GnRHA长效缓释剂.为抵削睾酮的一过性升高,可联合应用抗雄激素

58、类药物,达到雄激素的完全性阻断(TAB,MAB),称化学去势.,5.抗雄激素类药物与内源性DHT竞争受体结合封闭受体；阻抑5-还原酶降低DHT浓度；分为甾体类（孕激素）与非甾体类氟硝基丁酰按（Flutamide，Fugerel，Eulexin）封闭睾酮与DHT在细胞内与雄激素受体的结合；阻断5-还原酶活性，抑DHT合成；阻抑睾酮对促性腺激素分泌的抑制，因而使血清LH和睾酮的浓度上升，保持生殖能力。250mg3/日常见副作用：腹泻乳房发育肝损伤比卡鲁胺（Bicalutamide，casodex）与AR亲和力更强毒性低半衰期长50mg/日渐增达200300mg/日,缓退瘤撤除综合征（FWS）对Fl

59、utamide反应良好的患者3年左右1550%出现PSA升高症状加剧可能雄激素受体发生了突变拮抗效应转化为了激励效应撤除抗雄素药物临床80%缓解并可持续中值时间5+（213）个月Casodex类似,氨基导眠能安鲁米特（Aminoglutethimide，Cytadren）抑制肾上腺皮质雄激素，糖皮质激素和醛固酮的合成，类似于肾上腺切除，可用于ORT无效或复发者。250mg34次/日同时氢可2040mg以对抗垂体后叶分泌ACTH对AG的拮抗作用酮康唑（Ketoconazole）24小时可使血清睾酮下降达去势水平可迅速缓解骨髓压迫症，但停药后睾酮即上升，且肝脏毒性大可与氢可同用200mg6/日,7.不同方式雄激素阻断治疗结果的比较睾丸切除术=GnRH拟似物DES=GnRH拟似物DES雌二醇氮芥醋酸甲地孕酮DES抗雄激素DES抗雄素治疗睾丸切除睾丸切除术+抗雄激素睾丸切除或GnRH-AGnRHA+抗雄激素睾丸切除或GnRH-A临床随机对照实验,推荐联合完全激素阻断（TBA）治疗LHRH-A抑制睾丸AG联合以Eulexin抑制细胞内DHT与AR的结合EORTC-30853期临床实验Zoladex+EulexinVS.ORTCaP进展时间71wk.VS.41wk.P=0.002总生存时间34.4mth.VS.27.1mth.P=0.02