心肌标志物及其临床意义

1、心肌标志物及其临床意义,姚文娟,第三部分,第二部分,第四部分,第五部分,第一部分,关于心肌梗塞,心肌酶谱检测,心肌蛋白检测,心脏标志物,利钠肽（Natriuretic Peptide,NP）,目录,心肌梗塞（MI）,心肌梗塞（acute myocardial infarction，MI）： 是由于冠状动脉闭塞，血流中断，使部分心肌因严重的持久性缺血而发生局部坏死。临床上有剧烈而较持久的胸骨后疼痛、发热、白细胞增多、红细胞沉降率加快、心肌标志物增高及进行性心电图变化，可发生心律失常、休克或心力衰竭。属冠心病的一种严重类型。,急性心肌梗塞（AMI）： 是冠状动脉供血急剧减少或中断，引起相应的心肌细

2、胞发生严重而持久的急性缺血性坏死。临床上可有严重而持久的胸痛、急性心力衰竭、休克、严重心律失常等表现，伴有低热、白细胞升高、血沉加快等，常可见特征性的心肌标志物及心电图动态改变。一般将发病4-8周以内的急性心肌缺血性坏死称为急性心肌梗塞，病情危重，死亡率高。中老年人的常见急症。急性心肌梗塞的急救时间为降低死亡率的关键。AMI致死的重要原因是不能早期诊断而延误了治疗时机。因而，研制高灵敏度、高特异性的早期诊断试剂，是目前提高急性心肌梗塞诊断率与提高治疗效果、降低病死率的迫切需要。,心肌梗塞（MI）,心肌标志物,心肌标志物(cardiac biomarkers)： 是指在循环血液中可测出的生物化学

3、物质，能够敏感、特异地反映心肌损伤及其严重程度，因而可以用作心肌损伤的筛查、诊断、评定预后和随访治疗效果的标志。心脏标志物正常情况下，主要或仅存在于心脏，在心脏或心血管异常情况下由心脏大量释放。,心肌酶谱检测,心肌酶谱检测,天门冬氨酸氨基转移酶,天门冬氨酸氨基转移酶（AST），又称谷草转氨酶（GOT）,广泛存在人体各组织（心，肝，骨骼，肾，胰，红细胞内AST约为血清10倍，故轻度溶血就会使测定结果升高）。,心肌酶谱检测,临床意义:,在AMI发生后6-12小时升高，24-48小时达峰值，持续5天或一周。 但不具备组织特异性，而且敏感性不高（AST诊断AMI敏感性77.7,特异性53.3 ）,故单

4、纯AST升高不能诊断心肌损伤，而且分子较大，612h才升高，24h才达峰值，远不能满足尽早干预，恢复血液灌注的要求，当今医学界已不主张AST用于AMI诊断。,心肌酶谱检测,肌酸激酶 CK ：,CK是心肌中重要的能量调节酶，主要存在于需大量耗能的器官物质中，红细胞中几乎没有，是由M和B两个亚基组成的二聚体。其同工酶有：CK-MB、CK-BB、CK-MM。不同肌肉内同工酶的比例不同，CK-MB占心肌总CK的15 -25 。各个同工酶存在的分布表:,心肌酶谱检测,现在测定CK的主要方法是连续监测法：在CK的催化下，生成ATP使葡萄糖磷酸化为葡糖-6-磷酸，再在葡糖-6-磷酸脱氢酶催化下，氧化NADP

5、+为NADPH，340nm下监测NADPH的生成率代表总CK。 血清CK-MB测定用免疫抑制法：在测定血清总CK活性后，加入M亚基抗体，抑制CK-MM和CK-MB中M亚单位活性，再测定残余CK活性，即为CK-BB和CK-MB中的B亚单位活性.此法忽略血清中少量的CK-BB。,心肌酶谱检测,日常中经常会碰到CK-MB大于CK的情况，主要是由于抑制法检测CK-MB活性原理,当血清中CK-BB升高或存在巨CK1、巨CK2（巨CK1、巨CK2其活性不受抗CK-M单体的抗体抑制）时，其B亚基活性同CK-MB中B亚基一起被检测，检测活性结果自然明显高于真实值，甚至出现CK-MB活性大于CK总活性的可能。现

6、在推荐用抗CK-MB单克隆抗体测定CK-MB同工酶。,心肌酶谱检测,心肌酶谱检测,临床意义：,CK-MB对AMI的敏感性和特异性均较高，是诊断AMI的最佳血清酶指标。AMI发病后38小时血清中CK、CK-MB增高，24h达到高峰，23日恢复正常。 CK-MB的特异性和敏感性都高于总CK，故CK-MB和CK常同时测定，这样更有助于疾病的诊断和病情进展的分析。 用于较早期诊断AMI，也可以用于估计梗死范围大小或再梗死。CK升高的程度与梗死的面积成正比。 而且CK-MB高峰出现时间是否提前有助于判断溶栓是否成功。 肌营养不良，多发性肌炎CK-MB活性也升高。,心肌酶谱检测,CK作为AMI标志物的缺点

7、：,早期诊断阳性率不高, AMI患者入院 后6h内，总CK活性最佳临界点仅能达到58%的敏感性和62%的特异性，CK-MB可用于AMI早期诊断 特异性较差，特别难以与骨骼肌疾病、损伤鉴别 对心肌微小损伤不敏感,乳酸脱氢酶（LDH）：,乳酸脱氢酶（LDH）是无氧酵解中调节丙酮酸转化为乳酸的极重要的酶，广泛存在于肝脏、心脏、骨骼肌、肺、脾脏、脑、RBC、血小板等组织细胞的胞浆和线粒体中。其同工酶有五种见表格：,心肌酶谱检测,心肌酶谱检测,总LD活性的主要测定方法为：LDH催化乳酸形成丙酮酸,同时使氧化型辅酶(NAD+)受氢形成还原型辅酶(NADH),后者在340nm波长下吸光度的增加与LDH的活力

8、成正比. 而测定LD1同工酶的活性是先测定总LD，以抗M亚单位抑制除LD1的其他同工酶，测出的即为LD1活性。还可以通过电泳法，扫描区带可以计算出各同工酶的比例。 临床上还常选用a-羟丁酸脱氢酶（HBDH）作为急性心肌梗死诊断指标。由于H亚单位和a-羟丁酸脱氢酶有较高亲和力，含H亚单位的LD同工酶可催化a-羟丁酸脱氢。所以a-羟丁酸脱氢酶可以代表除LD5外的其他同工酶（主要LD1和LD2）活性。,心肌酶谱检测,临床意义：,LDH增高主要见于急性心肌梗塞。在诊断急性心肌梗塞时，LDH水平的升高常于发作后6-10小时,2-3天达高峰，1-2周恢复正常.如果连续测定LDH，对于就诊较迟CK已经恢复正

9、常的AMI病人有一定的参考价值，故临床上常作为CK-MB的补充检测。 急性心肌梗死发作早期，血清中LD1和LD2活性均增高，但LD1增高更早，更显著，导致LD1/LD2比值升高。因而LD1/LD2 1作为诊断心肌梗塞的特异性指标。,心肌酶谱检测,不足之处：,血中升高时间较迟，同工酶检测周期较长 特异性低 血中升高持续时间长，并且溶栓时多伴有溶血，不能用于再灌注。,心肌蛋白检测,心肌蛋白检测,肌红蛋白（MYO）：,Mb是一种氧结合蛋白，广泛存在于骨骼肌、心肌和平滑肌，约占肌肉中所有蛋白的2 。 Mb分子量小，且位于细胞质内，故出现较早。到目前为止， Mb是AMI发生后出现最早的可测标志物之一。临

10、床上多采用单克隆抗体建立的免疫学方法测定其活性。,心肌蛋白检测,临床意义：,血清Mb是在急性心肌梗塞发生后出现最早的标志物，发病1-4小时开始升高，6-7小时达到高峰，24小时恢复正常。Mb的阴性预测价值为100 ，在胸痛发作2-12小时内，如Mb阴性可排除AMI。而且Mb消除很快，因此还是判断再梗死的良好指标，但同时也说明窗口期比较短。 Mb峰值的高度与心肌损伤或坏死的范围、预后成正比。峰值越高，表示损伤或坏死的范围越大，Mb2000ug/L为预后不良的指征。 升高还可见于缺血性心肌病、心绞痛、心肌损伤、心源性休克、出血性休克、肌营养不良症、多发性肌炎与皮肌炎、进行性肌萎缩、甲状腺功能减退、

11、药物所致肌病等。在肾功能不全、烧伤、乙醇中毒、糖尿病酸中毒时血与尿肌红蛋白水平也升高。由此可见，Mb特异性差。,心肌蛋白检测,肌钙蛋白(CTn)：,心肌肌钙蛋白CTn是由结构和功能各不同的3个亚单位(CTnT、CTnI、CTnC)组成,参与肌肉收缩和舒张过程中钙离子激活的调节蛋白。CTnT的作用是将肌钙蛋白复合物与原肌球蛋白结合在一起;CTnI是肌钙蛋白与肌凝蛋白横桥之间结合的有效抑制物。 CTnT和CTnI为心肌细胞特有,分游离和结合两种形式存在于心肌细胞中,当心肌细胞缺血受损时,游离型CTn迅速透过细胞膜释放入血,出现一个偏低的峰,所以CTn的早期阳性率较高。当发生持续性或不可逆损伤时,心

12、肌细胞坏死,肌丝降解,引起结合型CTn释放,出现第2个峰且在血中持续时间长 。,心肌蛋白检测,临床意义：,心肌肌钙蛋白在AMI后2小时就能在血清中测出，12-48小时达高峰.临床上主要用于急性心肌梗死的诊断，而且能检测微小损伤。 有较长的窗口期，TnT长达7天，TnI长达10天，甚至14天，有利于诊断迟到的急性心肌梗塞和不稳定心绞痛、心肌炎的一过性损伤。 双峰的出现，易于判断再灌注成功与否。 肌钙蛋白血中浓度和心肌损伤范围的较好的相关性，可用于判断病情轻重，指导正确治疗。胸痛发作6h后，肌钙蛋白浓度正常可排除急性心肌梗塞。,不足之处:,心肌蛋白检测,由于窗口期长，诊断近期发生的再梗死效果较差,

13、C反应蛋白（CRP）：,心肌蛋白检测,CPR是一种急性时相反应蛋白,肝脏是其主要的合成器官,最近研究表明,人体其他部位如冠状动脉平滑肌细胞、神经元细胞、血管内皮细胞、脂肪细胞、肾小管上皮细胞等在炎症刺激或病理状态下都能合成和分泌CRP。,心肌蛋白检测,临床意义：,CRP在急性心肌梗塞的早期即可出现异常增高。 CRP能预测稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛再发缺血和死亡的危险性。 心衰 、急性心肌梗塞后心脏破裂CRP升高。 CRP升高还见于发热、肿瘤、细菌感染、组织损伤、风湿、外周血管病、移植排斥等多种疾病急性时，是全身炎症反应的一部分。特异性差。,新标志物,除了以上物质可以反映AMI，新的标志物也出

14、现 1.肌球蛋白轻链（MLC）：比较稳定，发病后3-6h即可升高，4天达高峰，持续10天左右，曲线也呈双峰 2.糖原磷酸化酶（GP）：胸痛2-4h开始升高，特性与CK-MB较相似许多 3.脂肪酸结合蛋白（FABP）：分子量（14-15KD）小，心肌中含量比骨骼肌含量丰富，敏感性跟Mb相似，但特异性比其高。,利钠肽（Natriuretic Peptide,NP）,利钠肽,NP: 起源和分泌刺激,利钠肽,心钠肽(AtrialnatriuretiePeptide，Anp）,由心房分泌 心房压增加，或心房扩张时刺激ANP分泌 脑内一些特定神经元、肺、肾上腺、唾液腺、神经节、垂体、消化道和泌尿生殖系统也

15、可合成、分泌,利钠肽,临床意义:,舒血管作用:ANP可使血管平滑肌舒张，且具有量效关系。 具有强大的利钠、利尿作用。 ANP对下丘脑室旁核(PvN)等处的神经元起明显的抑制效应，部分神经元表现为放电间期明显延长，部分神经元放电活动完全消失。,抑制肾素分泌，阻滞醛固酮的合成，拮抗醛固酮的钠储留作用 另外与黄体生成素、生长素 、孕酮和催产素等内分泌激素的分泌调节均有关，其具体机理尚待进一步阐明.,利钠肽,B-Type Natriuretic Peptide (BNP) (临床应用比较多),由心室分泌 心室压增加，或心室扩张时刺激BNP分泌 具有强大的利钠、利尿、扩血管作用,利钠肽,BNP的主要作用

16、机制,鸟苷三磷酸 BNP+ NPR-A cGMP(环鸟苷单磷酸） 血管扩张 NPRB主要作用于脑 NPR-C结合BNP 使其从血循环中清除,利钠肽,心室肌和脑细胞1号染色体上的BNP基因可表达134个aa的前BNP前体（prpproBNP）,在胞内水解下信号肽和108个aa的BNP前体释放至血中。在血中肽酶作用下，proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽（NT-proBNP）。,心肌细胞BNP释放,PreproBNP(134aa),proBNP(108aa),信号缩氨酸(26aa),NT-proBNP,BNP(32、76aa),分泌物,利钠肽,BNP半衰期仅20min，血浆中可降解失去抗原性，导致假阳性降低。NT-proBNP半衰期为120min，血浆中不易降解，故测定NT-proBNP反映BNP的分泌,临床意义：,辅助心力衰竭诊断和心功能分级及疗效评估：BNP500ng/L,心衰可能性极大,其阳性预测值为9