抗心律失常药物的研究进展

1、第十章抗心律失常药的研究进展，第一节抗心律失常药的作用原理，临床大部分的抗心律失常药影响心肌电兴奋期间不同相的离子通道和离子流，通过改变电生理特性的兴奋性、传导性等发挥作用。 虽然以各种药物为对象的离子通道和离子流及其作用强度不同，但其整体药理学机理具有以下特征。 一、选择性抑制作用、抗心律失常药主要对出现诱发心律失常症状(缺血、牵引等)的组织细胞有选择性作用，对正常的组织细胞作用弱。二，受体的调节作用，药物和兴奋性膜通道受体(钠通道等)结合的亲和力和其后产生的效果，由影响膜间电位和离子流量的栅极位置来调节。 以钠通道为例，整个心周期出现了预备(安静)、开放(活性化)和封闭(不活性化)三种不同

2、的状态，这三种不同的状态随着心周期的变化而循环变化。 一般来说，药物(例如膜稳定剂等)在钠通道开放时，与受体的结合能力最强，因此此时出现的钠通道的阻断作用最强钠通道受体失活时(相当于动作电位的平台期)，药物与受体的结合能力也很强 .二、受体的调节作用、不同药物对钠通道受体的结合和释放速度也不同。 以利多卡因为代表的Ib类膜稳定剂的动力学速度最快，被认为发生在约1秒左右的以氟卡尼为代表的Ic类膜稳定剂的动力学速度最快，以约16秒左右发生的奎宁为代表的Ia类膜稳定剂在中间为5-10秒。 因此，心率越高，药物发生的通路阻断作用就越强(所谓的药物应用依从性的特征)，同样，不同药物表示的电压依从性和时间

3、依从性的特征也由此而产生。三、西西里战略Sicillian Gambit原本是国际象棋的开局法，作者引用的是他们提出了抗心律失常药的分类和治疗学的新概念，第一次会议在西西里的Taormina城召开。 西西里战略的基本内容是“治病求书”。 根据该策略，医生治疗心律失常时，必须首先明确其心律失常的机制和部位(解剖或功能性)，找到其容易纠正的参数(vulnerable factor )，并给与该参数。 例如，某些发作性室上性心动过速患者，应明确什么机制。 如果是房室结的折返性心动过速者，其发生部位为房室结(慢通路)或旁路(慢通路)，其容易修正的参数是改变房室结的动作电位，“治疗目标”为l型Ca2通路

4、(Ica-L )，因此Ca2拮抗剂或.三、西西里战略，这个战略需要临床医生丰富的电气生理学和药理学知识。 实际上，由于这些知识很复杂，所以至今Sicillian Gambit还没有制定分类法。 在临床实践中，许多心律失常很难确定具体的发病机制，也很难找到其容易纠正的参数，因此该策略的理论性很强，实用性受到很大限制，临床医生必须大力掌握，其最终完善对临床电生理诊断学的发展从1930年奎宁被介绍到临床以来很长一段时间，临床抗心律失常药可以说是凤毛麟角。 60年代以后，随着电生理学和药理学研究的发展，抗心律失常药的开发有了飞跃的进展，目前临床上使用的抗心律失常药已达数十种。 为了帮助临床医生更好地认

5、识和掌握这些药物，有必要对其进行分类和总结。以下介绍一些分类法。一、临床应用分类法，该方法主要通过抗心律失常药的临床应用作用于室性或室性心律失常和(或)两方面，可分为窄光谱和宽光谱的抗心律失常药。 因此，利多卡因等药物在临床上主要治疗室性心律失常，维拉帕米等治疗室性心律失常，所以被称为狭窄谱抗心律失常药的奎宁、胺碘酮、普萘洛尔等多种药物是广泛谱的抗心律失常药。 该分类法的主要缺点是很多药物的作用范围与剂量成比例，在某些特殊情况下药物的作用特征可以发生变化。 例如维拉帕米临床上多用于室性心律失常，但对晚发后去除极而导致室性心律失常的患者，效果非常好。二、膜反应效应法是Arnsdorf在1976年

6、提出的。 抗心律失常药分为5种，第I类以钠内流抑制剂、奎宁为代表，主要抑制膜反应性，延缓传导。 第类是钾流出促进剂，以利多卡因等为代表，主要增强钾的传导性，提高膜反应性，改善传导性。 第iii类是阻断剂，例如普萘洛尔等，兼具第I、第ii类的作用，但主要抑制膜反应性。 第iv类是动作电位延长剂，例如溴苄基胺、氨基碘酮等，被认为对膜反应性没有明显的影响。 第v类是维拉帕米等钙拮抗剂，一般认为对膜反应曲线没有明显的影响。 基于这个方法，加入洋地黄成为vi类，也有扩大适应范围的人。 其缺点是以膜反应为分类基础并不科学，大多数药物(包括利多卡因)只要药物浓度达到一定范围，膜反应就得到抑制。三、选择性抑制

7、分类法的方法主要基于心律失常的发生机制，将药物的作用分为异常自律性、降低传导性、减少复发期异源性、降低窦房结频率、抗颤作用5种。 其缺点是单一药物的多种作用特征，该分类法实际上没有药物分类作用。四，Vaughan Williams的分类法，70年代Voughan Williams最初提出的分类法具有相当大的理论基础，摘要性强，特征突出，临床医生的记忆和应用容易，因此仍被公认为国际上很好的分类法。 把许多化学结构不同的药物归纳为四种。 第二节各种抗心律失常药的作用特点，第一、I种钠通道阻断剂被称为膜稳定剂或高速通道阻断剂或局部麻醉剂，因为钠通道阻断剂的作用机制主要抑制INa，抑制心肌细胞的工作电

8、位振幅和超声波宽度，降低其传导速度，应激反应同时，抑制大部分自律细胞舒张期的自动极化，自律性抑制作用是药物具有宽频谱抗心律失常的必要条件之一。 有些钠通道阻断剂能延长工作电位时间，此作用除抗心律失常作用外，还可能引起心律失常(proarrhythmIas )，Q-T之间的持续时间长而引起的尖端扭转型室性心动过速常见于ia和Ib类。一、I类钠通道阻断剂、钠通道阻断剂分为a、b、c三个亚类。 PS类包括奎宁、普鲁卡因、丙烯酰胺、罗哌卡尔等。 其特点除了抑制钠通道作用外，在室复极期还有延长作用，在大部分心肌细胞(房室结、希浦系及心室肌组织)的有效不应期还有明显的延长作用。 这些临床电生理效果是临床上

9、光谱广泛的抗心律失常药，用于抑制传导速度、消除折返机制和抑制自律性。 同时，竞争性抑制心脏胆碱能神经受体，阻断迷走神经的兴奋作用，影响心脏电生理活动。 这个作用的强度取决于心脏被迷走神经支配的范围及其张力水平。例如，窦房结一般以迷走神经支配为优势，应用Ia类药物时，窦性心率一直不降低，且稍快。 除非窦房结功能受损。 PS类药物有抑制心肌恢复的作用，能引起Q-T期间的延长，容易诱发和恶化心律失常。一、I类钠通道阻断剂，Ib类药物含有利多卡因、墨西哥律、苯妥英等，此类药物的特征是Na内流抑制作用弱，k外流抑制作用大，不影响心肌的恢复。 他们通常只作用于浦肯野纤维，在临床上属于光谱狭窄的药物，多为治

10、疗室性心律失常的常用药物。 其中苯妥英能抑制洋地黄中毒时发生的触发活动，改善洋地黄中毒时常见的传导阻滞，因此成为洋地黄中毒发生心律失常时的优先药物。 Ic类包括氟卡尼、卡尼、孕酮等，它们的特点是它具有很强的钠通道抑制能力。 对心肌自律性和传导性有很强的抑制作用，有助于明显延长有效的不应期，消除冲动的形式和传导异常。 临床上属于广泛光谱的抗心律失常药。 由于消除室性早博的效率高，临床上很期待，但在CAST试验中，这种药物能明显增加心肌梗塞后患者的死亡率，其正确机制还不明确，被认为与心律失常的原因有关，因此其使用明显减少。 虽然在国外只能看到这种药物的零星报道，但在中国孕酮(心律平)仍在使用。一、

11、两种钠通道阻断剂，自1964年临床上第一种受体阻断剂普萘洛尔应用以来，至今临床上应用的受体阻断剂已有20多种，其中普萘洛尔是至今应用最广泛的药物，其发明者这些主要通过竞争阻断肾上腺素受体来发挥作用。 是心肌梗塞后最好的保护药。 受体阻断剂的另一个特征是促进心脏复极过程，表现出QT期间的缩短，对先天性或后天性(由药物引起)的Q-T延长综合征、受体阻断剂有重要的治疗价值。三. iii类是延长动作电位时间的药物，延长动作电位时间的药也叫复极化抑制药，含有氨基碘酮、溴苄铵、索塔洛尔等。 这些主要的作用机制是抑制电压依赖性钾通道，抑制Ik，特别是Ikr。 这些电生理效果表现为延长动作电位时间和抑制心肌复

12、极过程，特别是心房肌、浦肯野纤维。 复极期的延长是有助于抑制心律不齐，还是有可能诱发心律失常，这是争论激烈的理论问题，至今为止还没有明确的答案。 虽然有只通过抑制Ikr就能抑制Iks的理论，但是此时的工作电位即使变长，也可以避免早期后发生脱极。 但是，由于近年来类药物的临床应用增加，其毒性副作用也明显增加，应强调合理的低剂量治疗。三. III类延长工作电位时间的药物，表不同药物对钾通道的作用机制，注： (-)表示抑制，三. III类延长工作电位时间的药物，下一代III类抗心律失常药应具有以下作用：只抑制外向钾电流，钙和只对早搏、阵发性快速心律失常等异常兴奋发挥抑制效果的I种药具有使用依赖性，在

13、快速心律失常时能有效阻断异常传导。 类药物有逆转使用性，心率慢时，药物APD延长作用强，心率快，APD延长效果慢，心率慢，药物延长APD引起早期去极化和前端扭转型室速的危险性。 药物要求弱的RUD。钾通道开放剂有选择地作用于KATP，用于高血压和缺血性心肌保护，但KATP开放剂直接扩张血管，导致反射性心动过速、头痛、浮肿等其他系统副作用，即开放剂的组织选择性差，是产生多种副作用的原因。 应该提高对心肌、血管平滑肌的组织选择性。四.类钙通道阻断剂，这种药物近年来发展迅速，虽然达到了数十种，但主要在降低血压等方面，抗心律失常主要使用维拉帕米、噻氮平类、噻氮平类、吉尔等。 这些药物的电生理特征都可以

14、通过阻断l型钙通道变成Ica-L。 这是因为这个电流主要存在于慢的反应细胞中。 因此，电生理反应在窦房结和房室结扩张期自动极倾斜下降，极阈值上升，动作电位上升率下降，动作电位的时间延长，其临床效果是窦房结的兴奋性下降(临床上对抗扩张血管作用引起的交感神经张力的反射性上升，并不明显)，房室结传导性下降因此，这种药物主要用于室性快速型心律失常，是光谱狭窄的抗心律失常药。四.类钙通道阻断剂、作用于钙通道的药物分为钙拮抗剂和钙兴奋剂两种。 钙拮抗剂是选择性地阻止钙离子通过细胞膜上的慢通道进入细胞内，即减少钙离子内流的药物，也称为慢通道阻断剂或钙通道阻断剂。 基本作用：心脏有负肌力、负频率，有负传导作用

15、，但对心肌兴奋过程无明显影响；松弛血管及其他平滑肌；降低心肌耗氧和高能磷酸键(ATP、磷酸肌酸)分解。四.类钙通道阻断剂、钙拮抗剂一般被分类为心血管药物类，特别是在高血压的治疗中起着非常重要的作用，保护冠心病、室性心动过速等心律不齐、心绞痛、雷诺兹症、接受细胞生长抑制药物治疗的患者等在其应用范围内钙拮抗剂的作用原理：作用于钙通道外侧膜的细孔蛋白质，如苯平等二氢吡啶衍生物； 作用于钙通道的内侧膜孔蛋白质，与外侧膜孔蛋白质受体的亲和性极低，如维拉帕米等作用改变主司钙通道的结构部位，改变钙通道的构象，如硫、五、离子通道的药物设计， 离子通道是一种结构跨越复杂膜的高分子蛋白质，目前离子通道的三维结构还不完全清楚，只能作为一次结构的测定结果参考。 为了深入研究其结构和功能，阐明离子选择性渗透的机制，合理设计作用于通道的新药物分子，有必要利用分子力学、分子动力学、量子化学等理论计算工具，从以下三个方面开始研究。五、离子通道的药物设计，一、结构不明，但有一系列通道开放剂和阻断剂的通道从一系列小分子中推导出药效组模型，得到通道的结构特征，阐明一系列分子的可能作用机制。 在研究其三维定量结构效应的关系的基础上，设计了更有效的配体分子。 二、从分子肽开始，合成肽构成离子通道模型和通道相似物，作为作用研究对象。 因为模型的结晶结构容易得到，所以采用分子