ESMO结直肠癌指南更新解读

1、2015ESMO结直肠癌指南更新解读 mCRC整体治疗策略的优化之路,广东医学院附属医院肿瘤中心 李土华,1,.,参考资料,.,参考资料,.,2015年更新的mCRC指南，其核心内容是什么？ 与2014版相比，又改变了什么？,.,改变1：疾病分类代替患者分组,1. 不再使用传统的分组方法。因为分组的主要依据，除了转移瘤可切除性这个核心标准（甄别组0与其他组别）外，还纳入了肿瘤进展快慢、肿瘤相关症状等因素（甄别组2和组3），而后面这两个因素主要是肿瘤生物学行为的外在体现，从而使得临床界定变得异常困难，因为，目前尚未有公认的标准在肿瘤初诊时对其生物学行为做出准确预判。这也是传统ESMO患者分组的局

2、限之处。,.,ESMO2014版mCRC分组,.,将mCRC分为两大类：局限性mCRC和广泛性mCRC,寡转移性疾病（oligometastatic disease(OMD) ：OMD是近几年在肿瘤学领域新兴的一个名词，与中文“寡”对应的“孤立”意思并不同的是，肿瘤学领域的寡转移，业界的定义一般指转移灶数目少于5个的特殊时期，其含义是指肿瘤转移过程中的一种中间状态,它是介于局限性原发瘤及广泛性转移瘤之间生物侵袭性较温和的阶段。,.,新版ESMO指南用“疾病分类”来取代“患者分组”，一方面更加客观，临床实践中更具可操作性，另一方面，新的疾病分类对治疗目标和临床治疗策略具有更强的指向性：局限性mC

3、RC治疗目标是达到治愈意向的无瘤状态（NED），更要考虑局部治疗，而广泛性mCRC则更要以全身治疗为主，主要目标是疾病控制。,.,遗憾的是，ESMO指南中并没有对OMD进行详细阐述，因此，指南中何为局限性何为广泛性疾病，是不是以5个转移瘤为标准？并不是十分清晰。,.,改变2：患者状况分类,新版指南更加强调患者本身因素，根据年龄、体力状态、器官功能及合并症等情况将其分为临床适合(fit)和不适合(unfit)两类。 且在这两类之间还存在临床不适合但能仍从临床治疗中获益的中间类别，继而根据患者分组制定后续诊疗策略。,.,对于Fit/Unfit的标准，尽管指南里是以身体状况为标准，但我个人认为也要考

4、虑其他情况，比如因为经济状况、家庭支持、医保状况、医疗资源/治疗手段的可获得性等，因为临床实践中这些因素明显的制约着治疗决策。,.,2015版指南将身体状况分类作为治疗决策中第一个考虑的问题，优先于疾病分类，能让后续制定的治疗方案更加贴近临床和患者及家庭状况，临床上更具可实践性。 在既往指南中，推荐的考量顺序是首选根据疾病分类拟定治疗方案，然后再来考虑患者是否能耐受/适合治疗。,.,指南要点：基于治疗目标的初始治疗决策,2015年新版指南依旧维持了四个治疗目标： 1.达到NED（无瘤状态）或治愈； 2.缩瘤或转化； 3.疾病控制； 4.最佳支持；,.,1. 局限性mCRC（OMD）,核心是选择

5、最佳的围手术（或局部治疗）期治疗方案。所有患者首选应该面临的问题就是“是否适合进行初始手术/局部治疗”？并依此而进行后续的相关治疗,.,局限性mCRC（OMD）处理流程,.,需要强调的是，新版指南中一旦将疾病归为局限性mCRC（OMD），即意味着患者的治疗目标将是通过手术/局部治疗全身化疗达到NED，除非是在进行局部治疗前疾病已经进展为广泛期疾病。 也许这正是2015版ESMO指南将该类疾病单列的重要意义所在：只要肿瘤转移局限，均应积极争取根治。,.,1）初始可切除者： a) 治疗目标：维持NED，争取治愈 b) 治疗策略/方法：手术+围手术期化疗（术前新辅助和/或术后辅助）,.,而对于围手术

6、期治疗模式的选择，2015版指南做了比较大的更改，明确提出要从“手术技术标准”和“肿瘤学预后因素”两个维度进行考量。 其中手术技术分为“容易切除”和“困难切除”两个标准。 肿瘤学预后信息则分为“极好”“好”和“差”三个标准,.,肿瘤学预后信息主要衡量参数涉及肿瘤生物学行为，目前最好的还是复发风险评分的五个参数：转移瘤数目、大小、转移瘤出现的时间、原治疗目标发瘤区域淋巴结是否转移及血CEA（癌胚抗原）水平。 总体来说，越容易切除、预后越好的肿瘤越不需要围手术化疗，尤其是术前化疗；反之，切除越困难、预后越差的患者，不但需要术前化疗，而且化疗方案的强度也应增强，而不仅仅局限在FOLFOX。,.,可切

7、除肝转移患者的治疗,是否需要术前新辅助治疗？ 新辅助化疗的潜在风险在于化疗造成的肝损害会增加肝切除术后的合并症的发生，如化疗无效，造成肿瘤进展，会使患者失去手术切除的机会，另外若化疗后肝转移病灶消失，手术可能达不到 0 切除。,.,ESMO 对可切除肝转移患者的意见是，具备以下 1 个以上复发高危因素，则推荐进行新辅助化疗: ( 1) 多个转移灶; ( 2)转移灶直径5 cm; ( 3) 原发肿瘤淋巴结阳性; ( 4) 原发肿瘤切除至出现肝脏转移的时间小于 12 个月;( 5) 癌胚抗原( CEA) 值升高。,.,对于具有复发高危因素的肝转移灶可切 除患者，可先给予 2 3 个月( 4 6 个

8、周期) 新辅助疗后再手术切除。 在 4 周期内及时复查，对于化疗效果较好、病灶迅速减小的患者应尽快行手术切除，以减少并发症的发生，避免继续化疗导致病灶消失。,.,在没有高危因素的情况下，推荐手术直接切除。尤其单发、直径小于 2 cm 的肿瘤，为避免上述情况发生而贻误手术，可采用先手术然后辅助化疗的治疗方案。,.,对于初始可切除的患者，FOLFOX 方案是围手术期标准新辅助化疗方案。 在可切除结直肠癌肝转移的 K-ras 基因野生型患者中，如在手术前后应用化疗联合西妥昔单抗进行围手术期治疗，会导致无进展生存期缩短。 对于未接受新辅助化疗的肝转移灶 0 切除患者，术后可进行 6 个月的辅助化疗。

9、目前对于术后辅助化疗及其药物选择仍缺乏有力证据。,.,2）初始不可切除者 a） 治疗目标：缩小肿瘤，争取转化 b） 治疗策略/方法：最强烈的全身治疗方案,.,转化性治疗的目的是获得最佳反应率，而不是获得最大反应率。故应该在转移灶消失前进行切除，避免完全缓解( C) 发生，术前转化性化疗应选择高效化疗方案，并尽量缩短疗程。,.,化疗与手术之间的时机选择是患者获得最佳疗效的关键因素之一。 因为术前化疗时间越长、方案越多，术后患者存活率越低，也增加肝毒性及手术并发症的发生。 因此，需要多学科治疗协作组讨论来决定最佳治疗的时间窗，即一旦转移灶转化为可切除就应该立即手术。,.,转化性治疗使用的药物主要包

10、括两大类，第一类是细胞毒药物，包括 5-FU( 氟尿嘧啶) 、伊立替康、奥沙利铂等，以此为基础的 FOLFOX 和 FOLFII 等化疗方案。 第二类是靶向药物，主要是西妥昔单抗、帕尼单抗和贝伐珠单抗等。,.,目前，仅有 K-ras 基因的疗效预测价值被证实，K-ras 基因突变排除了对 EGF 单抗治疗的有效性，ESMO 推荐应早期确定 K-ras 基因状态以为后续治疗方案的选择提供依据。 尚未发现预测贝伐珠单抗疗效的生物标记物，无论肿瘤组织属 K-ras 基因突变型还是野生型，患者均可从贝伐珠单抗治疗中获益。,.,抗EGFR单抗在缩小肿瘤方面对比贝伐单抗效果更好,在肿瘤 K-ras 基因野

11、生型患者中，使用基于西妥昔单抗的双药化疗方案，在诱导肿瘤缩小继而手术切除方面具有明显优势。 According to cross trial comparisons in (K)RAS WT tumours with FOLFIRI/FOLFOX and to a prospectively planned assessment in the AIO/FIRE-3 trial. anti-EGFR antibodies appear to be more effective in terms of tumour shrinkage (and therefore, theoretically s

12、econdary resectability) than bevacizumab based combinations.II, B,.,而对于肿瘤 K-ras基因突变型以及无法使用抗 EGF 单抗的患者，考虑使用联合贝伐珠单抗的两药或三药化疗方案。,.,3）OMD中局部治疗手段的应用,寡转移治疗的关键是放疗、手术和射频消融等局部治疗，同时兼顾预防远处转移。这个治疗理念与策略对于mCRC尤其重要。,.,局部治疗方法中手术切除是最主要的，其在mCRC治疗中的价值已经在过去的20多年实践里得到验证，广为接受，但不仅限于此，近几年来，其他各种局部消融毁损技术（射频消融、微波消融、冷冻消融等）、立体定向

13、放疗、放射性元素标记的局部内放疗等对于局限性mCRC的治疗价值越来越得到肯定。,.,2. 广泛性mCRC,1）以疾病控制（disease control）为治疗目标的临床适合患者： a）推荐的一线治疗是：化疗+贝伐单抗，或化疗+EGFR单抗（RAS野生型）。 b）每2-3月评估一次肿瘤情况，只要有证据显示疾病得到控制，就应该继续治疗； c）在2次肿瘤评估后，如果疾病仍然得到控制，应该考虑进行有效的维持治疗。,.,2）以细胞减灭（cytoreduction）为治疗目标的临床适合患者： a）如果肿瘤为潜在可切除：RAS野生型患者应该接受两药化疗+EGFR单抗治疗；RAS突变型则优先推荐三药化疗（或

14、两药）贝伐单抗；,.,Potentially resectable metastatic disease with curative intention. The goal of a disease-free status after downsizing by chemotherapy, enabling secondary surgery, may give the potential of long-term survival or cure.,.,b）疗效最佳时进行肿瘤评估（通常在治疗后3-4个月），一旦出现肿瘤退缩，应考虑行潜在根治性的手术切除和/或消融治疗来消灭所有病灶，达到NED

15、状态； c）如果第一次肿瘤评估未见治疗应答，两药细胞毒化疗方案应该更换以争取手术切除的最大机会；一旦出现疾病进展，应该更换为二线治疗；,.,mCRC维持治疗,.,3）维持治疗的规约： a）诱导化疗为FOLFOX或CAPOX时，应在化疗3-4月后转入维持治疗； b）诱导化疗为FOLFIRI时，应该持续治疗直至不再出现肿瘤退缩或肿瘤已经达到稳定化状态；,.,c）5-FU/卡培他滨或+贝伐单抗（推荐）应维持治疗直到疾病进展； d）含贝伐单抗的诱导化疗后，最佳维持治疗方案是氟化嘧啶类+贝伐单抗；不推荐贝伐单抗单药进行维持治疗。 e）维持治疗全过程中，均可以考虑初始诱导化疗的再引入。,.,3. 基于分子

16、标志物的个体化治疗,1）推荐对所有患者均行RAS、BRAF等基因状态测定以便提供最佳诊断、预后及治疗决策。,.,应用抗EGFR药物治疗之前应该行全RAS基因检测,.,应用抗EGFR药物治疗之前应该行全RAS基因检测,codon 12 and 13 of exon2；codon 61 of exon3 and codon 117 and 146 of exon 4 of KRAS. Exons 2,3 and 4 of NRAS. Exon 2 KRAS mutations occur in 40% of CRC cases. The Other KRAS and NRAS mutations

17、in 10%15% of CRC patients.,.,The activity of the anti-EGFR antibodies is confined to RAS WT tumours (and not only KRAS WT tumours). This is true for the combinations of cetuximab or panitumumab alone or with irinotecan- and oxaliplatin-based regimens.,.,Treatment with anti-EGFR antibodies may even h

18、arm patients with a RAS mutation, especially when combined with oxaliplatin I, A.,.,BRAF突变,Approximately 6%8% of CRC tumours are BRAF mutant. RAS mutations and BRAF mutations are usually mutually exclusive. A BRAF mutation is a strong negative prognostic biomarker: indeed, patients with a BRAF mutan

19、t mCRC have a very poor prognosis.,.,The data on the predictive value of BRAF for the anti-EGFR antibodies remain controversial. A subgroup analysis of an Italian randomised trial has indicated that it may be beneficial to use more intensive regimens to obtain a maximal benefit in this poor prognosi

20、s group IV, B,.,2）BRAF突变：根据既往临床研究数据，BRAF突变型患者的总生存期（OS）更短，接受后续治疗的比例更低，这部分患者的预后极差。因此，指南建议在一线治疗中给予高强度的治疗方案。,.,相关研究,近期TRIBE研究的亚组分析显示，三药化疗+贝伐珠单抗能给BRAF突变的患者带来生存获益； 既往OPUS研究与CRYSTAL研究的联合分析结果也表明，BRAF突变mCRC仍然能从表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂西妥昔单抗的治疗中获益。,.,TRIBE study,FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizu

21、mab as first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer. TRIBE was an open-label, multicentre, phase 3 randomised study.,.,patients (aged 18-70 years with Eastern Cooperative Oncology Group ECOG performance status of 2 or less and aged 71-75 years with an ECOG performance status of

22、 0) with unresectable metastatic colorectal cancer who were recruited from 34 Italian oncology units.,.,Patients were randomly assigned (1:1) via a web-based procedure to receive FOLFIRI plus bevacizumab or FOLFOXIRI plus bevacizumab.,.,Between July 17, 2008, and May 31, 2011, 508 patients were rand

23、omly assigned. At a median follow-up of 481 months (IQR 417-556).,.,median overall survival was 298 months (95% CI 260-343) in the FOLFOXIRI plus bevacizumab group compared with 258 months (225-291) in the FOLFIRI plus bevacizumab group (hazard ratio HR 080, 95% CI 065-098; p=003).,.,Median overall

24、survival was 371 months (95% CI 297-427) in the RAS and BRAF wild-type subgroup compared with 256 months (224-286) in the RAS-mutation-positive subgroup (HR 149, 95% CI 111-199) and 134 months (82-241) in the BRAF-mutation-positive subgroup (HR 279, 95% CI 175-446; likelihood-ratio test p00001).,.,T

25、reatment effect was not significantly different across molecular subgroups (pinteraction=052).,.,FOLFOXIRI plus bevacizumab is a feasible treatment option for those patients who meet the inclusion criteria of the present study, irrespective of baseline clinical characteristics and RAS or BRAF mutati

26、onal status.,.,pooled analysis of the CRYSTAL and OPUS randomised clinical trials.,Addition of cetuximab to chemotherapy as first-line treatment for KRAS wild-type metastatic colorectal cancer. analysed for overall survival (OS), progression-free survival (PFS) and best overall response rate (ORR) i

27、n patients evaluable for KRAS and BRAF mutation status.,.,In 845 patients with KRAS wild-type tumours adding cetuximab to chemotherapy led to a significant improvement in OS (hazard ratio HR 0.81; p=0.0062), PFS (HR 0.66; p0.001) and ORR (odds ratio 2.16; p0.0001).,.,BRAF mutations were detected in

28、70/800 evaluable tumours. No significant differences were found in outcome between the treatment groups in these patients. Prognosis was worse in each treatment arm for patients with BRAF tumour mutations compared with those with BRAF wild-type tumours.,.,confirms the consistency of the benefit obta

29、ined across all efficacy end-points from adding cetuximab to first-line chemotherapy in patients with KRAS wild-type mCRC. BRAF mutation does not appear to be a predictive biomarker in this setting, but is a marker of poor prognosis.,.,因此，尽管两个研究病例数都非常有限，但在BRAF突变型患者治疗中，三药化疗+贝伐珠单抗和双药化疗+抗EGFR单抗也许就是指南中提

30、及的“高强度治疗”应属可选方案。,.,2015 年 ESMO提出新的分型方法,A colorectal cancer classification system that associates cellular phenotype and responses to therapy. Nat Med(自然医学)：影响因子 27.363,Nat Med. 2013 May;19(5):619-25.,.,Salient characteristics of the six CRC subtypes.,Int, intermediate DFS; Either,either crypt top or b