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1、组合化学、高通量筛选与合理药物设计结合的经典范例,索拉非尼的发现,2,2majorisoforms:B-RafC-RaforRaf1,EGFR,VEGFR,Ras,Raf,MEK,ERK,VoieMAPK,VEGF,Ser/ThrKinase,PDGFR,PDGF,最初药物靶点：Raf激酶,EGF,expressionofupstreamgrowthfactoror/andtheirRTKsrenalcellcarcinoma(RCC)50%hepatocellularcarcinoma(HCC)100%,索拉非尼的发现1995年，Bayer公司和Onyx公司合作，开始Raf-1激酶抑制剂的发

2、现。通过200000个化合物的高通量筛选（HTS），发现一个活性微弱的3-噻吩基脲（1）。,索拉非尼的发现系统的变换取代基和环系统（传统药物化学方法），结果发现3-噻吩基脲（1）的苯环对位引入一个甲基，可以提高活性10倍。,索拉非尼的发现继续传统药物化学研究，未发现IC50低于1M的化合物。于是，利用组合化学的平行合成技术，基于先导化合物（1），设计一个大约1000个双芳基脲的小分子化合物库。目的：研究3-噻吩基脲化合物的构效关系改善对Raf-1激酶的抑制活性。,索拉非尼的发现通过组合库的高通量筛选（HTS）发现了一个对Raf-1激酶IC50为1.1M的3-氨基异噁唑脲化合物（3）。,索拉非尼

3、的发现将3-氨基异噁唑脲化合物（3）尾端的苯基换为3-吡啶环，这个化合物（4）对Raf-1激酶IC50为0.23M。脂溶性降低，水溶性提高，体外对HCT116肿瘤细胞活性增加；抑制MEK和ERK激酶的磷酸化。HCT116移植动物模型口服给予（4）有效。,索拉非尼的发现尽管噻吩环对抑制Raf-1激酶是必须的，但是用苯环替换噻吩环成为双芳基脲，则有更好的耐受性。最后发现索拉非尼（sorafinib，5），被FDA批准治疗肾癌。,索拉非尼的发现和发展索拉非尼（Sorafenib）双芳基脲类化合物第一个口服有效激酶RAF抑制剂,索拉非尼的发现和发展索拉非尼（Sorafenib）三个水平的临床前评价第一个水平：激酶抑制作用（体外生化试验）,索拉非尼与激酶的相互作用,索拉非尼,Rafkinase,PDGFR,VEGFR,c-Kit,RET,etc,索拉非尼的体外抑制活性,索拉非尼：靶向于细胞增殖,ByinhibitingRafwhichis:CentraldownstreamofRasInhib

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