放射毒理 4 第四章学习资料

第四章放射性核素内照射的损伤效应放射化学与放射毒理教研室刘晓梅liuxiaom@2014.03.11§1.放射性核素内照射的毒性和损伤特点一、概念

内照射(internalexposure):内污染的放射性核素作为辐射源对人体的照射，称内照射。

内照射效应(biologicaleffectofinternalexposure)：内照射引发某些生物指标的变化(如染色体畸变)，称为内照射效应。

放射性核素内照射损伤：放射性核素通过内照射所致具有临床意义的病理学损伤的总称。包括内照射引起的器官或组织损伤、内照射放射病和内照射诱发的恶性肿瘤。二、放射性核素的毒性

放射性核素的毒性：放射性核素电离辐射作用所致机体损伤的性能在实验研究中，常以LD50表达放射性核素的急性毒性，以全身或靶器官与靶组织的吸收剂量或单位体重的放射性比活度来表示。

LD50(LC50)：在一般毒理学中，常以一定时间内引起实验动物50%死亡所需的剂量或浓度，作为衡量化学物质急性毒性的尺度。毒性分级大鼠经口LD50(mg/kg)大鼠吸入4h死亡1/3~2/3浓度(PPm)兔经皮时LD50(mg/kg)对人的可能致死剂量(g)(人按60kg算)剧毒1或＜1

＜10

5或＜5

0．06高毒1~5010~100

5~434中等毒50~500100~100044~34030低毒500~50001000~10000350~2810250

微毒5000~150001000~1000002820~225901200无毒15000以上＞10000022600以上＞1200表毒性分级表某些放射性核素静脉注入时大鼠的LD50/30（一）极毒组钋210，镭223225226228，锕227，钍227228229230，镤231，铀230232233234，镎237，钚236238239240241242，镅241

242243，锔240242243244245

246247248锎248249250251252254，鎄254255，铅210（二）高毒组钠22，氯36，钙45，钪46，钴60，锶90，钇91，锆93，铌94，钚106，银110m，镉115m，铟114m，锑124125，碘124125126131，铯134，钡140，铈144，铕152（T1/2＝13年）154，铽160，铥170，铪181，钽182，铱192，铊204，铅212，铋207210，砹211，镭224，锕228，钍232，天然钍，镤230，铀236，钚244，镅242，锔241，锫249，锎246253，锿253254，镄255256放射性同位素的毒性分组根据：生物效应，导出空气浓度，相应的比活度放射性同位素的毒性分组(续)（三）中毒组铍7，碳14，氟18，钠24，硅31，磷3233，硫35，氯38，氩41，钾4243，钙47，钪4748，钒48，铬51，锰5254，铁525559，钴55565758，镍6365，铜64，锌6569m，镓72，砷73747677，硒75，溴82，氪74778788，铷86，锶8385899192，钇909293，锆8688899597，铌9093m9595m96，钼909399，锝9697m9789，钌97103105，铑105，钯103109，银105111，镉109115，铟115m，锡115125，锑122，碲121121m123m125m127m129m131131m132133m134，碘120123130132132m133135，氙135，铯132136137，钡131，镧140，铈134135137m139141143，镨142143，钕147149，钷147149，钐151153，铕152m（T1／2＝9h）155，钆153159，镝165166，钬166，铒169171，铥171，镱175，镥177，钨181185187，铼183186188，锇185191193，铱190194，铂191193197，金196198199，汞197197203，铊200201202，铅203，铋206212，氡220222，钍226231234，镤233，铀231237240240＋，镎240239，钚234237245，镅238240244m244，锔238，锫250，锎244，镄254放射性同位素的毒性分组(续)（四）低毒组氢3，氧15，氩37，锰5152m5356，钴58m60m6162m，镍59，锌69，锗71，氪76798183m85m85，锶808185m87m，钇91m，铌8889（66m）89（122m）9798，钼93m101，锝98m99m，铑103m，铟113m，鍗116123127129133，碘120m121128129134，氙131m133，铯125127129130131134m135135m138，铈137，锇191m，铂198m197m，釙203205207，镭227，铀235238239，钋235238239，钋236243，镅237239245246m246，锔249三、内照射损伤的特点病程分期不明显损伤部位的选择性进入和排出途径的局部损伤放射性核素在体内滞留过程中，按其衰变规律持续地释放粒子或射线，组织或器官的剂量是逐渐累积或叠加的过程。病程分期不明显，无初期反应或初期反应不明显，潜伏期长短不一。出现症状的时间依剂量大小而定，一般较晚，持续时间较长，极期后延，且症状不典型。（一）病程分期不明显白血病：10-13年；甲状腺癌：20年；乳腺癌：23年；一般潜伏期取25年（二）损伤部位的选择性在体内非均匀性分布的放射性核素，常选择性分布、滞留或沉积于某器官或组织内。放射性核素内照射损伤具有一定的部位特异性损伤部位的选择性1亲骨性分布与滞留的核素Ca、Sr、Ba等骨髓的造血功能和骨骼的损伤严重，常引起持续性中性粒细胞减少，严重的贫血，骨质疏松、骨坏死、骨肿瘤等。亲内网状内皮系统分布与滞留的核素Ac、Th、Am等亲网状内皮系统的放射性核素对肝、脾、淋巴结等损伤严重，淋巴细胞减少明显，并可发生急性弥漫性中毒性肝炎及肝硬化，晚期可引起肝肿瘤。损伤部位的选择性2亲肾性分布与滞留的核素U、Ru

亲肾性分布与滞留的核素，可以引起严重的肾损伤，如中毒性肾炎、肾功能不全、肾硬化等。亲甲状腺的放射性碘核素浓集于甲状腺内引起腺体的严重损伤。（三）进入和排除途径的局部损伤较大量放射性核素由呼吸道进出过程中，可引起咽喉炎、鼻炎、支气管炎和肺炎经口摄入和肠道排出时，可出现胃肠道功能失调、粘膜出血、炎症、溃疡和坏死性病变污染伤口可延缓伤口愈合，并发感染和出血，严重时可形成长期不愈的溃疡和肿瘤有些内照射损伤的早期症状与进出途径有关。一些放射核素尤其是难溶性或颗粒状核素在进入/排出途径滞留/沉积时间较长，可引起局部损伤。四、内照射损伤的分类

发生时间

近期效应：损伤效应在摄入核素后数周内发生远期效应：损伤效应在数月、数年或数十年后发生

效应发生的个体

躯体效应：受照射者自身的辐射效应遗传效应：发生在受照射者的后裔辐射防护角度随机性效应：发生概率与剂量大小有关的效应确定性效应：严重程度随剂量而变化的效应，并可能存在剂量阈值。急性亚急性慢性放射性核素实验动物重要器官最低致癌剂量（拉德）远期损伤效应90Sr狗骨骼4000骨肉瘤、骨髓增生、白血病137Cs狗全身1000～1400甲状腺瘤、卵巢瘤、乳房癌、膀胱癌、胆管癌、神经细胞瘤、椎骨网状细胞瘤、淋巴肉瘤144Ce狗肺、肝、骨4200290004200950肺腺瘤肝血管肉瘤、肝纤维瘤椎骨骨肉瘤、上颚磷状细胞瘤白血病210Po狗肝肾100530肝癌胃癌226Ra狗骨骼1.1μCi/kg骨肉瘤238U（UO2）狗肺空气中铀浓度为5μg/m３，每周5天，持续5.6年后肺癌表放射性核素对动物远期损伤的剂量与特点§2.内照射的确定性效应

确定性效应（deterministiceffects）是指严重程度随剂量而变化的效应。其生物学本质是较大剂量射线对细胞群体的损伤作用，即以细胞生存和增殖能力的丧失程度，表达辐射损伤效应的严重性。有剂量阈值效应的严重程度与剂量成正比确定性效应特点：剂量阈值剂量效应严重程度图确定性效应与剂量的关系内照射的确定性效应内照射急性放射病主要靶器官的损伤物质代谢异常免疫功能障碍体细胞染色体畸变致畸效应一、内照射急性放射病放射性核素滞留在靶器官或者靶组织对机体内照射引起的急性全身性疾病。从内照射剂量学上看，一次或短期内数次摄入放射性核素的量超过几十至几百个年摄入量限值，才有可能达到引起内照射急性放射病的内照射剂量。职业工业者即便受到严重内污染，多会及时采取防护救治措施，大大减少了内污染量，从而避免了内照射急性放射病的发生。动物种类造血型肠型心血管型脑型狗200～7001800～80008500～1500015000以上猴400～9002000～10000-15000以上大鼠400～10002000～1500020000～2500030000以上小鼠300～10002000～15000-30000以上表常用动物四型放射病造型选择剂量（rad）二、主要靶器官损伤骨髓损伤非亲骨性放射性核素加碘、铯、铷等亦对骨髓有损伤作用。骨髓损伤的同时，外周血出现相应的变化。放射性核素内照射可引起不同程度的骨髓损伤。其损伤的特点和严重程度与放射性核素的辐射特征和分布密切相关。二、主要靶器官损伤骨骼损伤放射性核素滞留于骨骼内可引起骨组织的破坏初期骨质更新过程增强，出现含大量破骨细胞的成骨组织，骨骼腔内小静脉及毛细血管扩张。后期，可出现骨质疏松，病理性骨折，特别是管状骨多见。骨折愈合缓慢，有时可出现异常骨痂，不易被吸收。有不成熟的骨组织。主要靶器官损伤肺损伤难溶性放射性气溶胶被吸入后，可滞留于肺泡壁上、肺淋巴结内，当累积剂量达l0Gy以上时可引起放射性肺炎、肺水肿，晚期出现肺纤维化。严重者可因呼吸功能不全，循环衰竭和窒息而死亡。由肺泡内转移到气管-支气管淋巴结的放射性核素，可引起淋巴结炎，淋巴结纤维化和萎缩。正常肺泡结构主要靶器官损伤胃肠道损伤放射性核素经胃肠道吸收、排除或在该部位滞留时，可引起胃肠道损伤。急性损伤时，出现胃功能紊乱、溃疡性胃炎、放射性肠炎及溃疡、便血与粘液、里急后重。严重时出现水电解质平衡紊乱、菌血症等。主要靶器官损伤肾脏损伤亲肾性放射性核素可引起肾组织早期间质水肿，晚期时肾曲管上皮萎缩、间质纤维增生。由皮质向髓质扩展，最终引起肾硬化。肾功能变化，轻者表现为蛋白尿、上皮脱落、管型，重者出现尿闭和尿毒症。损伤。部分肾曲管上皮细胞坏死、脱落，伴有肾小球的变化。主要靶器官损伤肝脏损伤亲网状内皮系统分布的放射性核素(如232Th)可引起肝损伤，其特点是灶性营养不良和坏死。出现肝索解离，肝细胞退行性变，空泡形成和内皮细胞肿胀，随后发展为肝脂肪变性和急性坏死，晚期出现间质纤维增生和肝硬化。主要靶器官损伤（续）甲状腺放射性碘可损伤甲状腺，组织学上见到滤泡的上皮细胞空泡形成，细胞肿胀和胞核崩解，继而出现滤泡上皮不规则生长，间质纤维增生，滤泡内胶体减少，甲状腺体积萎缩。甲状腺功能表现为吸碘率降低，131I在甲状腺内的有效半减期缩短。放射性碘损伤甲状腺的同时，可波及到甲状旁腺，使之肿大。亲骨性放射性核素的慢性损伤，可因磷、钙代谢异常伴有甲状旁腺肿大。主要靶器官损伤其他内分泌损伤放射性核素内照射时，也可因出现垂体-甲状腺系统的功能障碍，导致其它内分泌腺的变化。垂体可出现萎缩及营养不良性改变，腺体结构不规则、嗜酸性细胞增多等。三、物质代谢异常内照射损伤导致物质代谢异常，ATP合成受抑制在内照射作用下，核酸和核蛋白分解代谢增强较大剂量的内照射，可使蛋白质代谢的分解加强、合成抑制，体内氮代谢负平衡内照射损伤，可使糖代谢发生障碍内照射损伤可使脂肪代谢失常内照射损伤可以引起水、盐代谢障碍四、免疫功能障碍一些放射性核素长期滞留于免疫器官，会使其中的淋巴细胞长期受照射，引起免疫功能的变化。内照射损伤时，免疫反应具有时相性，抑制相与刺激相或正常交替出现。

免疫功能障碍是产生并发症、影响损伤转归和远期病变发展的一个重要因素。内照射能产生自身免疫现象。机体免疫系统最主要的效应细胞是淋巴细胞五、体细胞染色体畸变染色体畸变的后果取决于辐射作用的靶细胞辐射作用于体细胞，引起细胞突变，只影响受照射的个体，不影响后裔，与辐射致癌、致畸(胚胎接受照射)有密切关系。六、致畸效应致畸效应(teratogenesis)：放射性核素内照射致畸效应，是妊娠母体摄入放射性核素，使胚胎受到内照射作用，干扰了胚胎的正常发育所致。在受精卵(配子)植入前或植入后最初阶段受到放射性核素的内照射作用，可使胚胎死亡或不能植入。在器官形成期受照射则可能使主要器官发育异常，易发生畸形。胎儿期受照射，易发生出生后生长发育障碍和畸形，严重者可使成长后随机性效应发生概率的增加

§3.内照射的随机性效应辐射致癌和遗传效应都属于随机效应随机性效应(stochasticeffects)的严重程度是不受吸收剂量的大小影响。在一定的照射条件下，效应可能出现，也可能不出现，而发生的机率则与剂量大小有关，并且不存在剂量阈值。随机性效应特点:

损害程度与吸收剂量无关不存在剂量阈值发生的机率与吸收剂量有关几率随机性效应？剂量剂量阈值确定性效应严重程度致癌效应是人和动物受辐射后远期效应最严重的后果。放射性核素可诱发癌症机体受照射发生肿瘤有一定潜伏期内照射诱发肿瘤与放射性核素在体内的滞留部位具有一致性放射性核素内照射诱发肿瘤与化学致癌相比具有多发性和广谱性一、致癌效应（carcinogeniceffects）

（一）放射性核素诱发的癌症（二）影响内照射致癌效应的因素影响放射性核素内照射致癌效应的因素有：放射性核素的辐射类型，摄入的放射性活度，摄入途径和方式，分布与滞留的特点，吸收剂量和剂量率，动物种属、性别和年龄，以及环境综合因素等。其中最重要的是受照射的器官或组织对辐射的敏感性、吸收剂量和剂量率。表224Ra内污染人员的骨平均剂量与骨肉瘤发生率的关系二、遗传效应（Hereditaryeffects）

（一）

基因突变(genicmutation)

基因突变是DNA碱基顺序中基因位点的改变，又称为点突变

基因突变可能改变遗传的特性基因突变有显性和隐性之分，前者在子一代即可出现，后者则在子二代后方有可能得到表达。哺乳动物生殖细胞发生突变后，不能使卵受精，或使受精卵在着床前死亡，或使着床后的受精卵不能成活而导致胚胎早期死亡。（二）生殖细胞的染色体畸变生殖细胞染色体是遗传信息的主要载体，它的畸变在遗传与变异中起着重要的作用。生殖细胞染色体对电离辐射具有高度的敏感性

当哺乳动物生殖细胞发生突变后，往往不能与异性细胞结合，即失去结成合子的能力。放射性核素对遗传危害的研究中，观察睾丸精原细胞染色体的损伤效应是一项很有意义的指标。表小鼠摄入氚水10d后诱发的初级精母细胞染色体畸变三、随机性效应的辐射危害评估评估的意义从辐射防护的角度出发，ICRP需要了解辐射致癌效应、预期辐射遗传效应的发生概率及这些效应的后果；为辐射防护剂量限值的确定和组织器官的权重因子提供生物学依据。辐射危害包括：全部致死性癌症的发生概率；致死性癌症的预期寿命损失；非致死性癌症的发生概率；全部后代严重遗传性疾病的发生概率与寿命损失辐射危害评价对象是全人群，尤其是长期受低剂量/率照射的职业工作人群所发生的致癌效应和遗传效应。（二）评估的指标危险（risk）：指特定个人接受特定剂量照射所诱发的特定效应的概率概率/危险系数：指单位照射剂量诱发的危险绝对危险(Absoluterisk，AR):一定剂量照射引起某种癌症的超额发生率，亦即癌症概率的增加额相对危险(Relativerisk，RR):是受照射和未受照射人群癌症发生率/死亡率之比或观察数与预期数之比超额绝对危险(excessabsoluterisk,EAR):照射组癌症发病率与对照组癌症发病率之差辐射致癌危险系数以EAR为指标

EAR系数：单位剂量的增加例数（三）评估的内容危险的定性评价危险的定量评价危险系数的确定剂量效应评价接触水平评价§4.辐射致癌的剂量效应与时间响应模型一、剂量效应模型(dose-effectmodel)剂量效应模型是描述效应对剂量的依赖关系的数学模式线性模型平方模型线性平方模型S曲线模型线性模型（linearmodel）此模型是假设辐射致癌的概率正比于靶器官(组织)所吸收的剂量。它表示效应是剂量的线性函数，是一种最简单的剂量效应模型。

E=a+bDE：效应；ab常数；D：吸收剂量图线性模型剂量效应概率高LET，低剂量率辐照符合此种模型平方模型（squadraticmodel）此模型表示辐射致癌效应与靶器官(组织)受照剂量的平方成正比

。

E=aD2E：效应；a常数；D：吸收剂量效应概率剂量图平方模型高LET，低剂量率辐照符合此种模型线性平方模型（linear-squadraticmodel）此种模型较复杂，低剂量时线性项为主，高剂量时以平方项为主

。

E=aD+bD2E：效应；ab常数；D：吸收剂量效应概率剂量图线性平方模型低LET辐射，低剂量率照射符合此种模型S曲线模型（linearmodel）此模型常在低LET，高剂量率照射时出现。

E=(aD+bD2)e-KDE：效应；ab常数；D：吸收剂量e-KD相当与高剂量时被杀死细胞所致下降部分效应概率剂量图S曲线模型二、时间响应模型时间响应模型的概念和内容时间响应模型(time-responemodel)：描述接受照射后至出现肿瘤的时间间隔（即潜伏期）和其概率分布，并对观察截止后继续发生的危险进行预测，故称为癌症危险的预测模型。内容：癌症潜伏期，癌症表达时间，即持续有限的期间内还是持续终身；效应的高峰期；发癌年龄；超额危险的时间分布及不同年龄对照人群肿瘤发生率的关系等时间响应模型及其对辐射危险系数的影响辐射致癌的最短潜伏期及癌症表达的持续时间，可因癌症种类而异。白血病和骨癌的潜伏期较短，一般为2~4年，效应的持续时间也较短，大约在l0年后发生率降低，30年后基本恢复常态。实体