肠癌-抗血管生成药物在肠癌跨线二线治疗中的应用

抗血管生成药物在肠癌跨线/

二线治疗中的应用抗血管生成药物在肠癌中的发展历程1肠癌跨线/二线明星药物：贝伐珠单抗2贝伐珠单抗相关出血的规范化管理3目录约1/4的CRC患者初诊时已为远处转移，5年生存率较低1，AdamRetal,CancerTreatRev.2015Nov;41(9):729-41.

2，SiegelRLetal,CACancerJClin.2017May6;67(3):177-193.20-25%15-25%20–25%的CRC患者初诊时为IV期15–25%CRC患者初诊时已肝脏转移各期结肠癌患者5年生存率各期直肠癌患者5年生存率左右半CRC因起源和血供不同，具有不同的特点右半结肠癌30-40%1,2左半结直肠癌60-70%1,2胚胎起源3中原肠后原肠血供1肠系膜上动脉肠系膜下动脉组织学类型4低分化较多见低分化较少见血管受侵5较常见较少见生物学特性2BRAF突变较多见MSI(微卫星不稳定)↑锯齿状通路BRAF突变较少见染色体不稳定EGFR或HER2扩增↑1，LeeGetal,EurJSurgOncol.2015Mar;41(3):300-8.

2，MissiagliaEetal.,AnnOncol.2014;25(10):1995-2001.

3，PriceTJetal,Cancer.2015Mar15;121(6):830-5.

4，胡俊杰等.中华医学杂志2015;95(28):2268-71.

5，SnaebjornssonPetal,IntJCancer.2010Dec1;127(11):2645-53.与左半CRC相比，右半CRC预后更差单纯化疗的CRC患者OSSEER数据显示，右半CRC患者的生存期较左半CRC患者更差多项研究显示，相比左半CRC患者，右半CRC患者化疗后生存期更短一项研究对SEER数据库中2000-2012年确诊CRC的患者数据进行了分析，随访至2013年末，研究纳入了70794例IV期CRC患者数据，其中38%为右半结肠癌，28%为左半结肠癌，26%为直肠癌，9%为不明位置CRC。生存比例(%)从诊断开始(月)直肠右结肠左结肠根据年龄、性别、种族、种族特点、婚姻状况、接受初级手术、诊断年份进行调整60个月时的截面曲线未调整HR95%CI调整HR95%CI右vs.左结肠1.321.30-1.351.251.22-1.27右vs.左直肠1.010.99-1.030.830.81-0.85SEERIV期CRC总生存期（n=64770）1，SchragD,etal.2016ASCOAbstract3505.CRC标准化疗方案的生存获益难以突破卡培他滨vs5-FU/LV12.9mvs12.8mOS时间（月）OS一项研究对两项III期研究中共计1207例初治mCRC患者数据进行分析，这些患者随机接受了卡培他滨（N=603）或5-FU/LV（N=604）治疗，旨在评估卡培他滨的疗效。OS时间（月）OS（%）FOLFOXIRIvsFOLFIRI22.6m

vs16.7m一项III期研究纳入244例未接受过化疗的不可切除转移性CRC患者，随机给予FOLFOXIRI或FOLFIRI治疗，主要研究终点是ORR。FOLFOXIRI方案：伊立替康165mg/m2D1，奥沙利铂85mg/m2D1，亚叶酸200mg/m2D1，氟尿嘧啶3200mg/m2D1开始48小时持续输注，Q2WFOLFIRI方案：伊立替康，亚叶酸，氟尿嘧啶输注，Q2W卡培他滨方案：卡培他滨1250mg/m2，p.o.，bid，D1-14，每21天为1周期5-FU/LV方案：5-FU425mg/m2序贯亚叶酸20mg/m2，D1-5弹丸式注射，每28天为一周期OS时间（月）OS（%）一项研究纳入420例未经治疗的晚期RCR患者，随机给予LV5FU2联合或不联合奥沙利铂治疗，旨在评估LV序贯5-FU联合奥沙利铂的疗效，主要研究终点是PFS。LV5FU2联合奥沙利铂方案：给予2小时亚叶酸输注（200mg/m2/d）序贯5-氟尿嘧啶弹丸式注射（400mg/m2/d）以及连续两日22小时输注（600mg/m2/d），Q2W联合奥沙利铂85mg/m2两小时输注，D1LV5FU2方案：给予2小时亚叶酸输注（200mg/m2/d）序贯5-氟尿嘧啶弹丸式注射（400mg/m2/d）以及连续两日22小时输注（600mg/m2/d），Q2WLV5FU2+奥沙利铂vsLV5FU216.2mvs14.7m目前治疗晚期或转移性结直肠癌的主要化疗药物包括氟尿嘧啶+亚叶酸钙、伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等化疗方案的mOS仅12.8个月~22.6个月，生存获益难以突破中华人民共和国国家卫生健康委员会.中国结直肠癌诊疗规范（2020年版）[J].中华外科杂志,2020,58(8):561-585.VanCutsemEetal,BrJCancer.2004Mar22;90(6):1190-7.AlfredoFalcone,etal.JClinOncol.2007May1;25(13):1670-6.AdeGramont,etal.JClinOncol.2000Aug;18(16):2938-47.血管生成是肿瘤发生发展的前提和关键因素血管生成是肿瘤发生的前提、浸润及转移的关键、肿瘤复发的基础肿瘤血管异质性导致耐药，耐放射治疗肿瘤血管功能异常导致组织间压上升，药物输送不通畅生长信号的自给自足死亡逃逸对抗生长信号不敏感潜力无限的复制能力组织侵犯和转移血管生成1，HanahanD,WeinbergRA.Cell.2000Jan7;100(1):57-70.

2，ColottaFetal,Carcinogenesis.2009Jul;30(7):1073-81.

3，JainRK.JClinOncol.2013Jun10;31(17):2205-18.

4，EllisLM,HicklinDJ.NatRevCancer.2008Aug;8(8):579-91.抗血管生成治疗可促使肿瘤血管结构和功能正常化，

抑制肿瘤发展，提高治疗疗效正常血管促血管生成和抗血管生成信号通路的平衡致使生成正常血管网络，大血管正常的逐级分流至小血管异常肿瘤血管过量的促血管生成因子，主要是VEGF，导致血管过度生长，排列杂乱无章，血管直径增大，生成许多无功能的微血管血管正常化抑制VEGF等促血管生成信号可抑制未成熟血管，使其余血管排列、尺寸和功能正常化1，JainRK.JClinOncol.2013Jun10;31(17):2205-18.抗血管生成药物在肿瘤治疗中的三重生物学作用降低现有肿瘤血管的通透性肿瘤组织血管功能正常促进现有血管退化抑制新生血管形成肿瘤组织血管结构正常1，JainRK.JClinOncol.2013Jun10;31(17):2205-18.

2，EllisLM,HicklinDJ.NatRevCancer.2008Aug;8(8):579-91.贝伐珠单抗4中位OS时间(月)BSC5-FU伊立替康1卡培他滨2奥沙利铂3西妥昔单抗5,6 1980s19902000s 2010帕尼单抗7阿柏西普8瑞戈非尼90102030月呋喹替尼10化疗是mCRC患者的标准治疗方案之一，常用化疗方案是以5-FU、奥沙利铂或伊利替康为基础的双药或三药治疗方案；三药化疗优于双药，但毒性难以耐受，化疗的生存获益也难以突破。随着精准治疗的发展，以抗血管生成为主的靶向治疗应用显著延长了mCRC患者的OS。随着以抗血管生成为主的靶向治疗应用与发展，

mCRC患者生存得到显著延长1.Cunningham,etal.Lancet1998；2.VanCutsem,etal.BJC2004；3.Rothenberg,etal.JCO2003；4.Hurwitz,etal.NEJM2004；5.Cunningham,etal.NEJM2004；6.VanCutsem,etal.NEJM2009；7.VanCutsem,etal.JCO2007；8.VanCutsem,etal,JCO2012；9.Grothey,VanCutsem,etal.Lancet2012；10.JinLi,etal.JAMA2018抗血管生成药物的分类和发展获批用于治疗抗血管生成药物的主要分子靶点------2004-------------------2006------------------2010---------2012--------------------------2015------------------2017---------------2018-----2004.02FDA批准西妥昔单抗用于治疗晚期CRC，两周后FDA批准贝伐珠单抗一线治疗mCRC2006.09FDA批准帕尼单抗二线治疗EGFR阳性CRC2012.08FDA批准阿柏西普联合FOLFIRI二线治疗mCRC，一个月后FDA批准瑞戈非尼用于二线治疗mCRC2015.04FDA批准雷莫芦单抗联合FOLFIRI二线治疗mCRC2006.07NMPA批准西妥昔单抗治疗RASwtmCRC2010.05NMPA批准贝伐珠单抗用于治疗mCRC2017.03

NMPA批准瑞戈非尼二线治疗mCRC2018.03

NMPA批准呋喹替尼三线治疗mCRCValentinaComunanza,etal.FrontCellDevBiol.2017Dec7;5:101.FangGeng,etal.CancerBiotherRadiopharm.2017Jun;32(5):149-160.抗血管生成治疗主要的分子靶点有：VEGF、VEGFR、FGFR、EGFR、PDGFR、Tie2、cMET等NCCNGuidelines.ColonCancer.2021V22021CSCO结直肠癌诊疗指南YoshinoTetal,AnnOncol.2018Jan1;29(1):44-70.以贝伐珠单抗为基础的治疗方案占据mCRC一/二线治疗重要地位五线BSC/临床入组BSC/临床入组BSC/临床入组一线二线三线四线西妥昔单抗BRAF/RASWT

瑞戈非尼/呋喹替尼/TAS-102贝伐珠单抗+

化疗A贝伐珠单抗+

化疗B不可切除的mCRC患者西妥昔单抗

BRAF/RASWT瑞戈非尼/呋喹替尼/TAS-102贝伐珠单抗+

化疗A贝伐珠单抗+

化疗B贝伐珠单抗

瑞戈非尼/呋喹替尼/TAS-102西妥昔单抗BRAF/RASWT贝伐珠单抗+

化疗A贝伐珠单抗+

化疗B瑞戈非尼/呋喹替尼/TAS-102BSC/临床入组贝伐珠单抗+

化疗A贝伐珠单抗+

化疗B西妥昔单抗BRAF/RASWT

瑞戈非尼/呋喹替尼/TAS-102BSC/临床入组左半右半抗血管生成药物在肠癌中的发展历程1肠癌跨线/二线明星药物：贝伐珠单抗2贝伐珠单抗相关出血的规范化管理3目录在肿瘤发展过程中，VEGF可持续表达InoueM,etal.CancerCell.2002;1(2):193-202.肿瘤持续需要VEGF以形成新的血管系统1肿瘤发展过程中，VEGF持续表达，甚至在出现次要通路时2VEGFVEGFbFGFTGFβ-1VEGFbFGFTGFβ-1PLGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFPleiotrophinVEGF持续表达贝伐珠单抗靶向结合VEGF，

抑制血管生成，可持续控制肿瘤VEGFVEGF受体贝伐珠单抗贝伐珠单抗可抑制VEGF与其受体结合，阻断血管生成的信号传导途径，抑制肿瘤细胞生长1贝伐珠单抗具有持久的清除半衰期，有助于持续控制肿瘤2安可达®说明书Hanna,etal.ASCOGI2014.Abstract559.SEER回顾性研究分析：

mCRC患者治疗线数越多，生存时间越长一项研究对5129例转移性结直肠癌（mCRC）患者数据进行分析，旨在评估化疗/生物治疗线数与患者生存之间的关系。123450OS1.00.750.500.250时间（年）未经治疗仅1线治疗仅2线治疗≥3线治疗中位时间6.8m11.9m23.2m26.4m6.811.923.226.4mCRC患者治疗线数越多，mOS越长跨线治疗1二线治疗2BennounaJetal,LancetOncol.2013Jan;14(1):29-37.2013年，

ML18147研究结果让mCRC跨线治疗倍受临床关注BEV+标准一线化疗（以奥沙利铂为基础或以伊立替康为基础）（n=820）PD随机1:1标准二线化疗（以奥沙利铂为基础或以伊立替康为基础）直至PD贝伐珠单抗（2.5mg/kg/w）+标准二线化疗（以奥沙利铂或以伊立替康为基础）直至PD主要终点：OS次要终点：PFS、ORR、安全性化疗更换：奥沙利铂→伊立替康伊立替康→奥沙利铂ML18147研究是一项开放标签、多中心、III期研究，比较在标准一线贝伐珠单抗为基础的治疗后进展的转移性结直肠癌患者中继续使用贝伐珠单抗联合标准二线化疗的疗效。OS时间（月）OS（%）贝伐珠单抗联合化疗跨线治疗mCRC较单纯化疗显著延长患者mOS（11.2mvs9.8m，p=0.0062）MasiGetal,AnnOncol.2015Apr;26(4):724-730.BEBYP研究再次证实ML18147研究结果，mCRC一线进展后贝伐珠单抗联合化疗跨线治疗仍可显著获益一项III期研究，纳入185例经含氟嘧啶方案一线化疗的mCRC患者，随机给予mFOLFOX-6或FOLFIRI联合或不联合贝伐珠单抗二线治疗（根据一线治疗方案而定），主要研究终点是PFS。mFOLFOX-6，亚叶酸，氟尿嘧啶，奥沙利铂；FOLFIRI，亚叶酸，氟尿嘧啶，伊立替康中位随访45.3个月，化疗联合贝伐珠单抗组的mPFS较单纯化疗组显著延长（6.8mvs5.0m，p=0.01）中位随访45.3个月，化疗联合贝伐珠单抗组的OS较单纯化疗组显著改善（p=0.043）OSPFS时间（月）OS时间（月）PFS单纯化疗（N=92）贝伐珠单抗联合化疗（N=92）单纯化疗（N=92）贝伐珠单抗联合化疗（N=92）CremoliniCetal,LancetOncol.2020Apr;21(4):497-507.TRIBE2研究：mCRC患者一线进展后原方案（贝伐珠单抗联合三药化疗）再引入可显著获益TRIBE2研究是一项开放标签、III期随机研究，纳入679例不可切除未经治疗的mCRC患者，旨在比较一线mFOLFOX6+BEV治疗进展后二线接受FOLFIRI+BEV治疗与一二线均接受FOLFOXIRI+BEV治疗的疗效。主要终点：PFS2次要终点：PFS、ORR、切除率、安全性OSOS时间（月）OS（%）对照组试验组删失中位随访35.9个月，试验组mOS较对照组显著延长（27.4mvs22.5m，p=0.032）mFOLFOX6：静脉注射奥沙利铂85mg/m2+同时亚叶酸钙200mg/m2超过120min；静脉推注氟尿嘧啶400mg/m2；输注氟尿嘧啶2400mg/m2持续48小时贝伐珠单抗给药剂量：静脉注射5mg/kg，30minFOLFIRI：静脉输注伊立替康180mg/m2超过120min+同时亚叶酸钙200mg/m2；静脉推注氟尿嘧啶400mg/m2；输注氟尿嘧啶2400mg/m2持续48小时FOLFOXIRI：静脉输注伊立替康165mg/m2超过60min；静脉输注奥沙利铂85mg/m2+同时亚叶酸钙200mg/m2超过120min；输注氟尿嘧啶2400mg/m2持续48小时R1:1FOLFOXIRI+BEVFOLFOXIRI+BEVPD1PD1FOLFIRI+BEVmFOLFOX6+BEV对照组试验组每14天为1周期，治疗不超过8周期，之后给予氟尿嘧啶+亚叶酸钙+贝伐珠单抗维持治疗直至出现PD，不可耐受的毒性或撤回同意SPIRITT研究：mCRC患者二线换用帕尼单抗不优于贝伐珠单抗，贝伐珠单抗跨线治疗有更优的趋势既往接受贝伐珠单抗联合含奥沙利铂方案治疗的KRAS野生型mCRC患者（n=182）贝伐珠单抗联合FOLFIRI（n=91）帕尼单抗联合FOLFIRI（n=91）PDPDR主要终点：PFS次要终点：ORR,DOR,DCR,OSHR=1.06(95%CI:0.75-1.49）P=0.7518.021.4OS时间（月）OS（%）帕尼单抗联合FOLFIRI组与贝伐珠单抗联合FOLFIRI组mOS无显著差异（21.4mvs18.0m，p=0.75）帕尼单抗联合FOLFIRI贝伐珠单抗联合FOLFIRIHR=1.01(95%CI:0.68-1.50）P=0.977.79.2PFS时间（月）PFS（%）帕尼单抗联合FOLFIRI组与贝伐珠单抗联合FOLFIRI组mPFS无显著差异（7.7mvs9.2m，p=0.97）帕尼单抗联合FOLFIRI贝伐珠单抗联合FOLFIRIHechtJRetal,ClinColorectalCancer.2015Jun;14(2):72-80.BennounaJetal.JAMAOncol.2019Jan1;5(1):83-90.Prodige18研究：mCRC患者二线换用西妥昔单抗不优于贝伐珠单抗贝伐珠单抗跨线治疗有更优的趋势既往接受一线贝伐珠单抗联合含奥沙利铂方案治疗的KRAS野生型mCRC患者（n=133）贝伐珠单抗联合FOLFIRI/MFOLFOX6（n=65）西妥昔单抗联合FOLFIRI/MFOLFOX6（n=65）PDPDR主要终点：4个月PFS次要终点：ORR,中位PFS,OS，安全性，生活质量PFS时间（月）PFS中位随访37.4个月，贝伐珠单抗联合化疗组与西妥昔单抗联合化疗组mPFS无显著差异（7.1mvs5.6m，p=0.06）贝伐珠单抗联合化疗西妥昔单抗联合化疗OS时间（月）OS中位随访37.4个月，贝伐珠单抗联合化疗组mOS与西妥昔单抗联合化疗组mOS无显著差异（15.8mvs10.4m，p=0.08）贝伐珠单抗联合化疗西妥昔单抗联合化疗CiardielloFetal,AnnOncol.2016Jun;27(6):1055-1061.其它药物跨线治疗研究进展：

西妥昔单抗跨线治疗临床研究未得出阳性结果中位随访35.3个月，接受西妥昔单抗联合化疗跨线治疗的患者的mPFS和mOS与单纯化疗的患者相比无显著差异PFS时间（月）PFSFOLFOX+西妥昔单抗FOLFOXOS时间（月）OSFOLFOX+西妥昔单抗FOLFOXCAPRI-GOIM研究是一项开放标签，II期研究，纳入153例一线接受FOLFIRI+西妥昔单抗治疗的KRAS外显子2野生型mCRC患者，按照1:1的比例随机给予FOLFOX治疗（N=79）或FOLFOX+西妥昔单抗治疗（N=74），旨在评估FOLFOX+西妥昔单抗二线治疗此类患者的疗效，主要研究终点是PFS。目前，贝伐珠单抗是唯一可以跨线治疗的抗血管药物研究名称患者人群（N）研究阶段研究方案研究结果ML18147mCRC（N=820）III贝伐珠单抗+化疗vs化疗OS：11.2mvs9.8m（HR=0.81；P=0.0062）BEBYPmCRC（N=185）IImFOLFOX6/FOLFIRI＋贝伐珠单抗vsmFOLFOX6/FOLFIRIPFS：6.8mvs5.0m（HR=0.70；P=0.010）OS：HR=0.77；P=0.043TRIBE2mCRC（N=679）IIIFOLFOXIRI+贝伐珠单抗vs

FOLFIRI+贝伐珠单抗OS：27.4mvs22.5m（p=0.032）SPIRITTmCRC（N=182）II贝伐珠单抗＋FOLFIRIvs帕尼单抗＋FOLFIRIPFS：9.2mvs7.7m（HR=1.01；P=0.97）OS：21.4mvs18.0m（HR=1.06；P=0.75）Prodige

18mCRC（N=133）II贝伐珠单抗＋FOLFIRI/MFOLFOX6

vs西妥昔单抗＋FOLFIRI/MFOLFOX6PFS：7.1mvs5.6m（P=0.06）OS：15.8mvs10.4m（P=0.08）BennounaJetal,LancetOncol.2013Jan;14(1):29-37.

GMasi,etal.AnnOncol.2015Apr;26(4):724-730.CremoliniCetal,LancetOncol.2020Apr;21(4):497-507.HechtJRetal，ClinColorectalCancer.2015Jun;14(2):72-80.

Bennouna,etal.AnnalsofOncology,2017Volume28,Issuesuppl_5,1

国内外权威指南推荐：一线采用化疗联合贝伐珠单抗，

二线可更换化疗方案继续联合贝伐珠单抗治疗一线治疗情况二线治疗含奥沙利铂且不含伊立替康方案FOLFIRI+贝伐珠单抗伊立替康+贝伐珠单抗含伊立替康且不含奥沙利铂方案FOLFOX+贝伐珠单抗CAPEOX+贝伐珠单抗含奥沙利铂和伊立替康方案曲氟尿苷+替吡嘧啶±贝伐珠单抗不含奥沙利铂或伊立替康方案（FOLFOX或CAEOX）+贝伐珠单抗（FOLFIRI或伊立替康）+（贝伐珠单抗【优选】或ziv-阿柏西普或雷莫芦单抗）伊立替康+奥沙利铂±贝伐珠单抗推荐根据一线治疗情况选择合适的二线治疗方案一线治疗情况二线治疗奥沙利铂（MSS或MSI-L/pMMR，RAS和BRAF均野生型）FOLFIRI±贝伐珠单抗伊立替康+卡培他滨±贝伐珠单抗伊立替康（MSS或MSI-L/pMMR，RAS和BRAF均野生型）FOLFOX±贝伐珠单抗CAPEOX±贝伐珠单抗奥沙利铂（MSS或MSI-L/pMMR，RAS和BRAF突变型）FOLIRI±贝伐珠单抗伊立替康±贝伐珠单抗伊立替康+卡培他滨±贝伐珠单抗伊立替康（MSS或MSI-L/pMMR，RAS和BRAF突变型）FOLFOX/CAPEOX±贝伐珠单抗不含伊立替康或奥沙利铂（MSS或MSI-L/pMMR）FOLFOX/FOLFIRI±贝伐珠单抗CAPEOX±贝伐珠单抗伊立替康±贝伐珠单抗伊立替康+卡培他滨±贝伐珠单抗推荐根据一线治疗情况选择合适的二线治疗方案一线治疗情况二线治疗不含贝伐珠单抗含贝伐珠单抗方案含贝伐珠单抗贝伐珠单抗疾病进展后方案推荐根据一线治疗情况选择合适的二线治疗方案NCCNGuidelines.ColonCancer.2021V2中国临床肿瘤学会指南工作委员会.结直肠癌诊疗指南.北京:人民卫生出版社.2021YoshinoTetal,AnnOncol.2018Jan1;29(1):44-70.跨线治疗1二线治疗2基于E3200研究，

贝伐珠单抗先后获FDA，EMA批准用于mCRC二线治疗PFSOSE3200研究是首项将贝伐珠单抗联合FOLFOX4方案用于伊立替康耐药的mCRC患者二线治疗的Ⅲ期研究。GiantonioBJetal,JClinOncol.2007Apr20;25(12):1539-44.

RAISE研究：mCRC一线贝伐珠单抗联合奥沙利铂和5-Fu治疗进展后，二线雷莫芦单抗联合FOLFIRI方案可延长患者生存2015年4月24日获FDA批准联合FOLFIRI用于经含贝伐珠单抗、含奥沙利铂或含氟尿嘧啶一线治疗后疾病进展的mCRC患者的二线治疗一项多中心、随机、双盲、III期研究一线经贝伐珠单抗+奥沙利铂+氟尿嘧啶三药联合治疗期间或末次给药后6个月内疾病进展mCRC患者N=1072雷莫芦单抗+FOLFIRI（N=536）安慰剂+FOLFIRI（N=536）PD/不可耐受的毒性/死亡PD/不可耐受的毒性/死亡R1:1主要研究终点：OS中位随访21.7个月，雷莫芦单抗+FOLFIRI组mOS较安慰剂+FOLFIRI组显著延长（13.3mvs11.7m，p=0.0219）OS时间（月）OS率（%）雷莫芦单抗+FOLFIRI安慰剂+FOLFIRI中位随访21.7个月，雷莫芦单抗+FOLFIRI组mPFS较安慰剂+FOLFIRI组显著延长（5.7mvs4.5m，p<0.0005）PFS时间（月）PFS率（%）雷莫芦单抗+FOLFIRI安慰剂+FOLFIRITaberneroJetal.LancetOncol.2015Jun;16(6):e262.VELOUR研究：mCRC一线经奥沙利铂为基础的化疗方案失败后，二线阿柏西普联合FOLFIRI治疗可改善患者预后2012年8月获FDA批准用于经含奥沙利铂方案治疗后进展或耐药的mCRC患者的二线治疗一项前瞻性、全球、随机、双盲、平行对照、III期研究经含奥沙利铂方案治疗期间/治疗后疾病进展未接受过伊立替康治疗mCRCN=1226阿柏西普+FOLFIRI（N=612）安慰剂+FOLFIRI（N=614）PD/不可耐受的毒性PD/不可耐受的毒性主要研究终点：OS中位随访22.28个月，阿柏西普+FOLFIRI组mOS较安慰剂+FOLFIRI组显著延长（13.50mvs12.06m，p=0.0032）中位随访22.28个月，阿柏西普+FOLFIRI组mPFS较安慰剂+FOLFIRI组显著延长（6.90mvs4.67m，p<0.0001）OS时间（月）OS率（%）安慰剂+FOLFIRI阿柏西普+FOLFIRIPFS时间（月）PFS率（%）安慰剂+FOLFIRI阿柏西普+FOLFIRIVanCutsemE,etal.2012Oct1;30(28):3499-506.2021CSCO指南对mCRC患者二线治疗的推荐中国临床肿瘤学会指南工作委员会.结直肠癌诊疗指南.北京:人民卫生出版社.20212021CSCO结直肠癌诊疗指南姑息治疗组二线方案分层I级推荐II级推荐III级推荐MSI-H/dMMR，一线未使用免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂（PD-1抑制剂）（2A类）一线接受奥沙利铂治疗（MSS或MSI-L/pMMR，RAS或BRAF均野生型）FOLFIRI±靶向药物（西妥昔单抗或贝伐珠单抗）（2A类）伊立替康±西妥昔单抗（2A类）伊立替康+雷替曲塞（氟尿嘧啶类不耐受）（2A类）伊立替康+卡培他滨±贝伐珠单抗（1B类）其他局部治疗（3类）一线接受伊立替康治疗（MSS或MSI-L/pMMR，RAS和BRAF均野生型）FOLFOX±靶向药物（西妥昔单抗或贝伐珠单抗）（2A类）CAPEOX±贝伐珠单抗（1A类）伊立替康+西妥昔单抗（2A类）奥沙利铂+雷替曲塞（氟尿嘧啶类不耐受）（2A类）其他局部治疗（3类）一线接受奥沙利铂治疗（MSS或MSI-L/pMMR，RAS或BRAF突变型）FOLFIRI±贝伐珠单抗（1A类）伊立替康±贝伐珠单抗（2A类）伊立替康+雷西曲塞（氟尿嘧啶类不耐受）（2A类）伊立替康+卡培他滨（1B类）其他局部治疗（3类）伊立替康+西妥昔单抗+维莫非尼（RAS野性/BRAFV600E突变）（2B类）BRAF抑制剂+西妥昔单抗+MEK抑制剂（RAS野生/BRAFV600E突变）（2B类）一线接受伊立替康治疗（MSS或MSI-L/pMMR，RAS或BRAF突变型）FOLFOX/CAPEOX±贝伐珠单抗（1A类）奥沙利铂+雷替曲塞（氟尿嘧啶类不耐受）（2A类）其他局部治疗（3类）BRAF抑制剂+西妥昔单抗±MEK抑制剂（RAS野生/BRAFV600E突变）（2B类）一线未接受伊立替康或奥沙利铂治疗（MSS或MSI-L/pMMR）FOLFOX/FOLFIRI±靶向药物（西妥昔单抗或贝伐珠单抗）（2A类）CAPEOX±贝伐珠单抗（2A类）伊立替康±靶向药物（西妥昔单抗或贝伐珠单抗）（2A类）奥沙利铂或伊立替康+雷替曲塞（氟尿嘧啶类不耐受）（2A类）伊立替康+卡培他滨±贝伐珠单抗（1B类）其他局部治疗（3类）伊立替康±西妥昔单抗+维莫非尼（RAS野生/BRAFV600E突变）（2B类）BRAF抑制剂+西妥昔单抗±MEK抑制剂（RAS野生/BRAFV600E突变）（2B类）CAPEOX，奥沙利铂+卡培他滨；FOLFIRI，伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶；2021NCCN指南对mCRC患者二线治疗的推荐FOLFIRI伊立替康FOLFIRI+（贝伐珠单抗【优选】或ziv-阿柏西普或雷莫芦单抗）伊立替康+（贝伐珠单抗【优选】或ziv-阿柏西普或雷莫芦单抗）FOLFIRI+（西妥昔单抗或帕尼单抗）（KRAS/NRAS/BRAF野生型）含奥沙利铂且不含伊立替康方案FOLFOXCAPEOXFOLFOX+贝伐珠单抗CAPEOX+贝伐珠单抗FOLFOX+（西妥昔单抗或帕尼单抗）（KRAS/NRAS/BRAF野生型）含伊立替康且不含奥沙利铂方案瑞戈非尼曲氟尿苷+替吡嘧啶±贝伐珠单抗含奥沙利铂和伊立替康方案不含奥沙利铂或伊立替康方案FOLFOXCAEOX（FOLFOX或CAEOX）+贝伐珠单抗FOLFIRI伊立替康（FOLFIRI或伊立替康）+（贝伐珠单抗【优选】或ziv-阿柏西普或雷莫芦单抗）伊立替康+奥沙利铂±贝伐珠单抗康奈非尼（西妥昔单抗或帕尼单抗）（BRAFV600E突变阳性）（【纳武利尤单抗±伊匹木单抗】或帕博利珠单抗【优选】）（dMMR/MSI-H）（曲妥珠单抗+【帕博利珠单抗或拉帕替尼】）或fam-曲妥珠单抗deruxtecan-nxki（HER2-阳性、RAS和BRAF野生型）伊立替康+（西妥昔单抗或帕尼单抗）（KRAS/NRAS/BRAF野生型）mCRC一线治疗二线治疗NCCNGuidelines.ColonCancer.2021V2XieYH,etal.SignalTransduc