更年期综合征的合理用药张成志课件

更年期综合症的药物治疗

重庆医科大学附属第一医院临床药理教研室张成志2流行病学资料据世界银行1993年报告，1990年估计全世界50岁以上的妇女有4.67亿，预计到2030年将增至12亿。在中国，50岁以上的妇女已到达1.2亿，预计到2030年，将增加到2.8亿。许多妇女将有1/4～1/3的生命时期在绝经后度过，由此而引发的健康问题日益受到关注。3妇女围绝经期(更年期〕的时间40岁后月经开始不规律或出现更年期病症月经停止1年月经开始不规律或出现更年期病症最后一次月经绝经后一年内绝经过渡期绝经

绝经期围绝经期绝经后期绝经后的生命时期围绝经期的有关变化四个经典的关联步骤：卵巢形态改变；内分泌变化；靶组织改变；相应的临床病症求医卵巢的衰老：形态改变+功能衰退下丘脑和垂体功能退化H-P-O-A失调

围绝经期的内分泌变化首先：孕激素相对缺乏绝对缺乏随之：EFSH、LH(FSH/LH<1)多个卵泡发育E结果:早期E呈不稳定状态:相对或随着卵泡数目的耗竭,EFSH、LH,(FSH/LH>1)老年期：E低水平,FSH、LH略有下降围绝经期的内分泌变化1．卵巢:体积缩小,皮质变薄，卵泡减少，成熟发生障碍,不再排卵2．性激素:P水平极低。E低水平,以雌酮为主卵巢间质虽能分泌A,由于卵巢内缺乏芳香化酶,不能转化为雌激素。雌酮主要来自肾上腺皮质的雄烯二酮。E1/E21围绝经期的内分泌变化3．促性腺激素:FSH、LH，绝经后2～3年达顶峰,约持续10年,至老年期4．催乳激素：E抑制下丘脑分泌催乳激素抑制因子〔PIF〕,使催乳激素浓度升高。E下丘脑分泌PIF催乳激素围绝经期的内分泌变化5．促性腺素释放激素:绝经后GnRH

与LH相平行。反映下丘脑与垂体间的功能保持良好。6抑制素：绝经期浓度下降较E2早且明显，能更为敏感的反映卵巢功能的衰退。临床表现1.月经紊乱：周期不规律，经量经期不一2.全身病症：〔1〕潮热、出汗〔80%〕：为突出病症。E↓，β内啡肽↑，ACTH↑〔潮热〕〔2〕精神、神经病症:情绪不稳定，不能自我控制。失眠、记忆力减退、注意力不集中。Alzheimer痴呆症临床表现临床表现5.骨质疏松骨质吸收>生成骨质丧失，易发生骨折原因：E1〕E促进甲状腺分泌降钙素降钙素是骨质吸收抑制物，E使骨质吸收增加。2〕甲状旁腺激素〔PTH〕促进骨质吸收绝经后由于甲状旁腺功能亢进，或由于E使骨骼对PTH的敏感性增强，导致骨质吸收增加。12概念更年期卵巢功能开始衰退至完全消失的一段过渡时期。包括绝经前期、绝经期、绝经后期。主要的特征是绝经，主要的生理变化是卵巢功能的下降。年龄：45-55岁。更年期综合征妇女绝经前后由于性激素减少所致的一系列躯体及精神心理病症“围绝经期应该被看成是一种激素缺乏状态〞KimW.EndocninolgyofmenopauseEditorRatnamSS,CampanaA.MedicalForumIntermational(1998)33-36KlingaKetal.Matioitas4(1982)9-17NotelovitzM.GynecolEndocrinol12(1998)249-25814013012010080604020322824201612844446 50485254565860FSH,雌二醇+雌酮不同年龄的变化(n=257)

(pg/ml)(ng/ml)围绝经期雌二醇绝经后期FSH雌酮围绝经期的治疗措施良好的生活方式健康饮食蔬菜和水果、粗粮低脂食物：脂肪总摄入量<总摄入能量的30%，总胆固醇<300mg/天鱼，瘦肉减少盐的摄入控制体重减少总能量的摄入规律运动

围绝经期的治疗措施围绝经期及绝经后药物治疗心理抚慰镇静抗抑郁药植物神经系统调节剂谷维素肾上腺能受体冲动剂可乐定钙剂维生素D降钙素双磷酸盐类激素补充治疗〔HRT〕

仅为对症治疗从根本上缓解更年期病症预防因女性激素下降造成的远期严重健康风险抗衰老：改善肤质，使皮肤光润、细腻、柔滑,充满弹性；推迟绝经，延缓衰老改善阴道干涩，提高性生活质量针对根源解决问题

激素补充治疗定义HRT/HT(HormoneReplacementTherapy,)是一种医疗措施，当机体缺乏性激素，并由此发生或将发生健康问题时，外源给予具有性激素活性的药物,以纠正性激素缺乏有关的健康问题。激素补充治疗禁忌证或可疑妊娠原因不明的阴道流血或可疑患有乳腺癌或可疑患有性激素依赖性恶性肿瘤最近6个月内患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病激素补充治疗严重肝及肾功能障碍血卟啉症耳硬化症脑膜瘤(禁用孕激素)等慎用情况HRT持续时间个体化用药综合考虑治疗目的和危险的前提下使用能到达治疗目标的最低有效剂量没有必要限制HRT的期限至少每年进行1次个体化危险/受益评估根据评估情况决定疗程的长短，并决定是否长期应用当受益>危险时，即可继续给予HRTHRT的常用药物及其剂量表1雌激素各种制剂①

一剂型商品名剂量口服片马结合型雌激素*脂化雌激素（植物固醇）

哌嗪硫酸雌酮

微粒型雌二醇*

戊酸雌二醇*

乙炔雌二醇*

乙炔雌三醇环戊醚*

雷洛昔芬（选择性雌激素受体调节剂）倍美力premarinectratab

ogenDrtho-Est

诺坤复Estrofem

补佳乐progynova

炔雌醇尼尔雌醇维尼安

Evista0.3,0.625,0.9,1.25,2.5mg

75-85%硫酸雌酮6-15％孕马雌激素

0.625,1.25,2.5mg

0.5,1.0,2.0mg

1mg,2mg

0.005mg，0.0125mg

1mg,2mg

60mg雌激素剂型商品名剂量复合口服片马结合型雌激素及醋酸甲孕酮*

倍美力马结合型雌激素0.625mgprempro醋酸甲孕酮2.5-5mg微粒雌二醇及醋酸炔诺酮*诺坤宁微粒雌二醇2mg醋酸炔诺酮1mg表1雌激素各种制剂②

＋＋剂型商品名剂量经皮雌二醇E2贴膜*

E2涂胶*

皮埋E2片妇舒宁（法国）得美素（意大利）更乐（国内）伊尔（国内）爱斯妥凝胶（法国）0.050mg

0.025mg

1.5,3.0mg25,50mg表1雌激素各种制剂③

剂型

商品名

剂量

经阴道

马结合型雌激素

倍美力软膏0.625mg/g(1/4-1/3吸收入血)

雌二醇环

Estring

7.5

g雌二醇片诺舒芬vagifen0.25mg微粒型雌二醇诺坤复阴道霜setracevaginalcream1.0mg/g

哌嗪硫酸雌酮

ogenvaginalcream

1.5mg/g

双烯雌酚

dienestrol

ortho双烯雌酚霜

0.1mg/gE3栓剂

ovestin0.5mg

3丙基，17甲基雌二醇

普罗雌醚胶囊或软膏promestriene（更宝芬）

10mg(仅1％吸收入血)

表1雌激素各种制剂④

制剂名称每天剂量(mg)E2浓度(pg/ml）E1浓度(pg/ml)口服马结合型雌激素0.62530-501501.2540-60120-200哌嗪硫酸雌酮0.62535

1251.2530-50150-3002.5126360微粒型雌二醇130-50150-300250-180300-850

戊酸雌二醇150160260-70185-300表2服用各种雌激素制剂的血浆E2及E1浓度①制剂名称每天剂量(mg)E2浓度(pg/ml)E1浓度(pg/ml)阴道马结合型雌激素

1.2525-4065-80微粒型雌二醇0.5250130非口服雌二醇贴片0.0530-6540-450.190-9030-65雌二醇凝胶涂剂1.540-100903.060-14045-155表2服用各种雌激素制剂的血浆E2及E1浓度②口服：疗效肯定，为主要途径。缺点：肝脏损害

口服制剂血浆E1浓度＞E2浓度胃肠道外途径：阴道塞药：局部作用强，E易进入体循环

经皮给药：雌激素水平恒定，方法简便皮下埋藏：作用维持时间长，去除困难HRT的常用药物及其剂量绕过肝首过效应→血E2浓度＞血E1浓度局部雌激素的应用局部用药本卷须知不经阴道黏膜吸收的雌激素〔如普罗雌烯阴道片和乳膏〕，理论上无需加用孕激素，但尚无资料提示长期(>1年)应用的全身平安性现有证据说明，短期(3个月内)局部应用低剂量可经阴道黏膜吸收的雌激素—结合雌激素软膏(活性成分：0.625mg/g)和雌三醇乳膏(活性成分：1mg/g)治疗泌尿生殖道萎缩时，通常不需要加用孕激素，但同样尚无资料提示长期(>1年)局部应用的全身平安性局部雌激素的应用局部雌激素的应用HRT的常用药物及其剂量天然孕激素

自然界中固有的合成孕激素

结构与孕酮或睾酮相关孕激素分类17-羟孕酮17α-螺内酯

醋酸甲羟孕酮

醋酸甲地孕酮醋酸氯地孕酮醋酸环丙孕酮

甾烷甲基炔诺酮

炔诺孕酮

地索高诺酮

诺孕酯

孕二烯酮地诺孕素19-去甲基孕酮

地美孕酮

普美孕酮Nestorone

屈美孕酮

炔诺酮

烯丙雌醇双乙酸炔诺醇

利奈孕酮异炔诺酮

黄体酮

黄体酮衍生物美屈孕酮逆转孕酮地屈孕酮19-去甲基睾酮屈螺酮雌烷孕激素选择的原那么孕激素研究进展某些孕激素可以降低口服雌激素的抗凝血因子的作用新的孕激素制剂可通过对抗雄激素和抗盐皮质激素的作用，从而使孕激素的副作用降到最低，如屈螺酮与合成的孕激素相比，微粒化孕酮等制剂口服或与经皮雌激素联用可能不增加或降低乳腺癌风险，治疗时间至少4年，甚至可达8年HRT的常用药物及其剂量HRT治疗方案选择单用孕激素单独孕激素治疗：用于绝经过渡期月经失调，无其它病症者月经频发：周期服用孕激素或口服避孕药。月经稀发或闭经：定期服用孕激素12-14天。以往服避孕药者可继续使用。HRT治疗方案选择单用孕激素治疗方案选择原那么雌孕激素周期治疗复方制剂克龄蒙芬吗通雌孕激素周期治疗雌孕激素周期治疗周期用药方案治疗方案选择原那么雌孕激素连续治疗连续联合用药方案安今益：每片含17

雌二醇1mg与屈螺酮2mg复方制剂用法：每天一片，连续使用，不间断特点：有抗雄激素及抗盐皮质激素活性通过对抗RAAS系统，能减少水钠潴留，降低血压，额外心血管获益.连续联合用药方案选择性激素受体调节剂替勃龙〔利维爱〕：17异炔诺酮用法：连续口服特点：不需要加孕激素本品口服后其代谢产物对组织器官具有雄，孕，雌三种活性各种HRT方案的示意图使用雌激素使用孕激素A连续序贯法

B周期序贯法

D单用雌激素C连续联合法

12345678910111213141516171819202122232425262728293031E孕激素定期撤退骨质疏松症的预防和治疗HRT：目前世界公认的重要措施治疗：HRT+钙剂1〕HRT:推荐使用5~10年2〕钙剂:我国推荐800mg/日3〕维生素D:400~500IU/日4〕降钙素：鲑降钙素100IUq.d或，逐渐减量5〕双磷酸盐类：氯甲双磷酸盐类400~800mg/日HRT潜在风险与最新的认识一、HRT与乳癌国际绝经学会(IMS)关于

绝经后激素治疗的最新推荐(2007)关于激素治疗与乳腺癌的关系仍有争论目前可以肯定的是激素治疗对乳腺癌的可能风险很小〔小于0.1%/年〕分类发生率(P)很常见P>1/10常见1/100<P<1/10少见1/1000<P<1/100罕见1/10000<P<1/1000极罕见P<1/10000HRT与乳腺癌使用5年内，无增加5年以上可能增加的绝对值小于0.1％，在医学副作用发生方面属“罕见〞不同孕激素和雌激素有不同不同孕激素对乳腺癌细胞系的不同影响FrankeHR,VermesI.,Maturitas2003;46S1:S55-S58.0.20.40.60.81.01.21.41.6雌二醇+甲羟孕酮雌二醇+炔诺酮雌二醇+地诺孕素雌二醇+黄体酮雌二醇+二氢地屈孕酮替勃龙*****MCF-7细胞系,孵育144h,10-6M孕激素;

细胞凋亡/增殖比>1

细胞凋亡更多增殖更多凋亡三、HRT与心血管事件、血栓及卒中心血管疾病

有证据说明，如果在围绝经期就开始使用激素治疗并且长期持续〔通常被作为“时间窗〞〕，对心血管那么具有保护作用激素治疗可以显著降低糖尿病风险，并且通过改善胰岛素抵抗状态，对其他心血管疾病的风险因素〔如高血脂和代谢综合征〕也有积极的作用IMSUpdatedRecommendationsonpos