多重耐药菌抗菌药物方案选择

多重耐药菌抗菌药物方案选择临床药师组成都军区昆明总医院药学部回顾抗菌药物的PK/PD参数ctt1/2TmaxCmaxAUC常用PK参数：血浆半衰期〔t2/1〕表观分布容积〔Vd〕曲线下而积〔AUC〕达峰时间〔Tmax〕达峰浓度〔Cmax〕抗菌药物的PD参数最低抑菌浓度〔MIC〕最低杀菌浓度〔MBC〕抗生素后效应〔PAE〕PK/PD结合参数AUC/MIC(AUIC)：指在血药浓度时间曲线图中MIC以上的AUC局部。Cmax/MIC：抗菌药物血药峰浓度(Cmax)与最低抑菌浓度(MIC)的比值。T>MIC：表示在给药后，血药浓度大于MIC的持续时间。时间依赖型抗菌药物浓度依赖型抗菌药物抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度〔MIC〕的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。当血药浓度>致病菌4-5MIC时，其杀菌效果便到达饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度Cmax，而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越高，去除致病菌的作用越强。这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。CC4~5MIC效应效应不良反响Time〔h〕LogCFUTobramycin妥布霉素Ciprofloxacin环丙沙星Ticarcillin替卡西林抗菌药类别PK/PD参数药物时间依赖性（短PAE）T>MIC％青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素时间依赖性（长PAE）AUC/MIC四环素、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、阿奇霉素浓度依赖性AUC24/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B目前较公认的抗菌药物PK/PD分类T>MICCtCmaxAUC/MIC〔AUIC〕MICCmaxCmax/MICPAE作用机制分类青霉素类头孢菌素类窄谱--青霉素G耐酸--青霉素V耐酶--苯唑、氯唑、氟氯广谱--氨苄、阿莫铜绿假单胞--羧苄、替卡、哌拉、阿洛主要作用于G---美、替莫窄谱青霉素青霉素G抗菌作用强，在细菌繁殖期有高度抗菌活性，为治疗敏感的G+球菌和杆菌、G-球菌及螺旋体所致感染的首选药；可用于放线杆菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热的治疗；耐酸青霉素青霉素V抗菌谱与青霉素相似，作用弱，仅用于轻症感染。〔口服〕；广谱青霉素阿莫西林、氨苄西林耐酸，不耐酶，对G+菌、G-菌有效，但对铜绿假单胞菌无效。抗铜绿假单胞菌青霉素哌拉西林、阿洛西林、替卡西林不耐酸，不耐酶，抗菌谱广，对铜绿假单胞菌有效，G-菌作用强；常将这类药物与酶抑制剂制成复合青霉素使用，如临床上常用的哌拉西林舒巴坦、三唑巴坦；一代二代三代四代抗G+抗G-肾毒性酶稳定性头孢菌素类是临床上使用最广泛的抗生素活性高、毒性低、抗菌谱广临床上最易滥用和耐药的抗生素胆囊炎症，优先考虑注意影响凝血过敏性休克双硫仑反响禁用于头孢菌素类过敏者和青霉素过敏性休克史者皮试尚无统一定论，首选抢救药物：肾上腺素。哌拉西林、头孢哌酮等抗生素可影响凝血。使用过程中注意观察出血倾向。目前已用于临床的有克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦3种。与青霉素类，头孢菌素类合用有协同作用，使不耐酶抗生素的抗菌谱增广，抗菌作用显著加强。抑酶谱抑酶强度稳定性产生作用他唑巴坦++++++++++++克拉维酸+++++++++++舒巴坦++++++++++氨基糖苷类抗菌谱G-杆菌作用强，主要用于G-感染，对G+菌〔金葡菌〕作用较弱，对铜绿假单胞菌有活性，对肠球菌和厌氧菌不敏感。庆大霉素G-杆菌混合感染，与广谱半合成青霉素合用；铜绿假单胞菌感染〔羧苄西林合用〕；细菌耐药严重，特别是大肠杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌；链霉素鼠疫、兔热病；感染性心内膜炎，与PG合用；与其它抗结核药合用；布氏杆菌病，与四环素合用；大环内酯类红霉素白霉素麦迪霉素螺旋霉素乙酰螺旋霉素克拉霉素罗红霉素地红霉素阿奇霉素氟红霉素沿用新大环内酯大环内酯类抗生素是一类具有14~16元大环内酯环的抗生素，通过阻碍细菌的蛋白质合成而起到抑菌的作用。通常低浓度抑菌，高浓度可杀菌。肺炎链球菌、溶血链球菌、葡萄球菌、肠球菌肺炎支原体、衣原体、军团菌、厌氧球菌、幽门螺杆菌、空肠弯曲菌抗菌谱白喉杆菌克拉霉素：幽门螺杆菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌阿奇霉素：对G-的作用增强、淋球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌新大环内酯类沿用：胃肠道反响、一过性肝功能异常、皮疹、过敏。新大环内酯：胃肠道反响显著减轻、肝肾功能一过性改变。不良反响阿奇霉素阿奇霉素有可积蓄于巨噬细胞并具有从细胞缓慢外排的特点，在白细胞分布较高的感染部位可发挥药物释放系统，故作用持久，可采取连续3天给药后停药4天～7天为1个疗程的特殊给药方式。肝、胆汁、前列腺、痰液中浓度较高。喹诺酮类国内使用品种繁多不良反响频发耐药现象严重滥用严重喹诺酮类应用现状分代药名欧洲应用中国应用I萘啶酸IIa诺氟沙星培氟沙星洛美沙星环丙沙星氧氟\左氧IIb司帕沙星格帕沙星IIIa加替沙星曲伐沙星莫西沙星IIIb吉米沙星胃肠道反响------恶心、呕吐。光毒性------光敏反响，实际上是结构不稳定造成的皮肤毒性。不良反响心脏毒性------

QT间期延长。CNS毒性------意识错乱、神志改变、诱发癫痫、失眠……

肝损害------一过性转氨酶升高、药物性肝炎。肾损害------结晶尿〔碱性尿液更易发生〕、一过性损害、急性肾衰。

软骨、肌腱腱损害------生长发育受阻、肌腱炎、肌腱断裂。氟喹酮类药物的共同特性抗菌谱：氟喹诺酮属广谱抗菌药，对革兰阴性菌、阳性菌、结核分枝杆菌、军团菌、厌氧菌、支原体及衣原体有杀灭作用；体内过程：口服吸收良好，体内分布广，组织中药物浓度高。大多数药物经肾脏排出；临床应用：主要用于敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖道、肠道、骨、关节、皮肤、软组织感染；抗MRSA药物2替考拉宁31万古霉素抗菌谱

万古/去甲：MRSA、难辨梭状芽胞杆菌、链球菌、炭疽杆菌、白喉杆菌……替考拉宁：MRSA、局部VER、链球菌、肠球菌、大多厌氧阳性菌……四环素类米诺环素广谱抗菌药，活性较四环素强2-4倍；对革兰阳性菌的抗菌作用强于革兰阴性菌，尤其对葡萄球菌的作用更强；口服吸收迅速而完全，吸收率几乎达100%，食物对本药吸收无明显影响；孕妇或可能受孕的妇女不宜使用本药。FDA对本药的妊娠平安性分级为D级；细菌耐药与抗菌药物应用我们的手上好似有很多抗菌药物，但是，当我们拿到这样的药敏结果时……用什么？由于细菌耐药性的开展，在治疗感染性疾病时，我们已经快没有可以选用的抗生素了。Multi-DrugResistanceMDR耐药性模式交叉耐药〔CDR〕对作用机制相同的抗菌药物同时耐药多重耐药〔MDR〕对头孢菌素类、青霉素类、喹诺酮类、氨基糖甙类、碳青霉烯类、单环类、其它类〔如四环素、氯霉素、利福平〕等在内的7类抗生素中的至少5类耐药。泛耐药〔PDR〕除对粘菌素、舒巴坦可能敏感外，对临床上常见的7类抗生素均不同程度耐药，PDR是MDR中的特殊类型。当前院内感染面临的耐药菌MRSAICU中携带MRSA的常见部位标本病人n=162（％）鼻腔126（77.8）皮肤

72（44.4）临床30（18.5）鼻腔＋临床141（87）鼻腔＋皮肤149（92）鼻腔＋皮肤＋临床162（100）医院获得性MRSA与社区获得性MRSA比照HA-MRSACA-MRSA危险因素和人群接触医疗机构群体生活（军队、学校）染色体带类型(SCCType)TypeIITypeIV脉冲凝胶电泳(PFGEType)US100US300毒性较弱较强杀白细胞素(PVL)少见常见抗菌素耐药类型多重耐药除B-内酰胺，多数敏感临床表现菌血症、肺炎皮肤、软组织协和医院40.3%北京医院78.3%新疆医科大学附属第一医院47.0%广医一附院33.6%武汉同济医院63.2%重医一附院61.9%甘肃省人民医院54.2%浙大一附院49.8%昆明一附院72.9%华山医院74.1%瑞金医院62.5%2021年CHINET：MRSA平均检出率为51.7%检出率(%)北京医院甘肃省人民医院安徽医科大学附属第一医院北京协和医院上海儿童医院上海华山医院昆明医科大学附属第一医院武汉同济医院上海瑞金医院重庆医科大学附属第一医院浙江医科大学附属第一医院广州医科大学附属第一医院复旦大学附属儿童医院治疗MRSA抗菌药物特点MRSA感染治疗策略专家共识药物种类药物特点头孢洛林对金葡菌包括MRSA、VISA、肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性球菌具杀菌作用已被批准可单用于治疗MRSA所致的复杂性SSTI及社区获得性肺炎TMP-SMZ对金葡菌（包括部分MRSA菌株）、化脓性链球菌、肺炎链球菌等革兰阳性球菌具抗菌作用但FDA未批准其用于治疗葡萄球菌感染达托霉素（环脂肽）对MRSA具快速杀菌作用并不受接种菌量影响，但万古霉素对MRSA的MIC增高者本品的MIC亦可增高已被批准用于金葡菌（包括MRSA）所致复杂性SSTI感染、血流感染及右心心内膜炎多西环素和米诺环素国外资料显示多数CA-MRSA虽然对四环素耐药率高，但对多西环素和米诺环素仍可呈现敏感。但最近FDA发出警告，在严重MRSA感染的临床试验中本品病死率增高此外，应注意四环素类不可用于8岁以下儿童患者。多西环素对肾功能无影响。近期已发现某些CA-MRSA对长效四环素产生耐药性MRSA感染治疗策略专家共识药物种类药物特点磷霉素对金葡菌包括MSSA和MASA，凝固酶阴性葡萄球菌和粪肠球菌均具良好抗菌作用与万古霉素联合可用于金葡菌（包括MRSA）等革兰阳性菌所致严重感染夫西地酸为抑菌剂，高浓度时具杀菌作用。本品对金葡菌（包括MRSA）和凝固酶阴性葡萄球菌具良好抗菌活性，适用于治疗葡萄球菌（包括MRSA）所致感染，如SSTI但较长期单用本品易产生耐药性。一般不作为严重感染的首选用药万古霉素对金葡菌（包括MRSA）、凝固酶阴性葡萄球菌（包括甲氧西林耐药株）、化脓链球菌、肺炎链球菌（包括青霉素不敏感株）、草绿色链球菌及肠球菌属等革兰阳性球菌具强大抗菌作用。但近年来已出现对本品不敏感和耐药MRSA菌株主要适用于MRSA和其他耐药革兰阳性球菌所致严重感染，肾功能减退者应调整剂量MRSA感染治疗策略专家共识药物种类药物特点去甲万古霉素其抗菌谱与抗菌作用与万古霉素相仿，临床适应证与万古霉素相同但本品临床应用剂量较小，治疗MRSA感染的临床资料少替考拉宁本品对多数金葡菌的抗菌作用与万古霉素相仿，但凝固酶阴性葡萄球菌中部分溶血葡萄球菌耐药临床用于严重感染（如菌血症、心内膜炎、脑膜炎等）的临床资料极少利奈唑胺（噁唑烷酮）主要作用于革兰阳性球菌包括金葡菌及MRSA，本品对VISA、VRSA、万古霉素耐药肠球菌（VRE）和部分厌氧菌亦具抗菌活性主要适用于耐药革兰阳性球菌所致严重感染，包括MRSA复杂性SSTI、社区获得性肺炎、医院获得性肺炎组织穿透性好，尤其在肺泡衬液内药物浓度高。对革兰阳性球菌包括MRSA感染的疗效和安全性良好利福平本品对葡萄球菌属包括金葡菌中MSSA和部分MRSA（包括CA-MRSA）及凝固酶阴性葡萄球菌具强大抗菌活性单独应用利福平细菌易产生耐药性，因此很少单独用于细菌感染。有学者认为不宜推荐本品用于MRSA感染MRSA感染治疗策略专家共识药物种类药物特点特拉万星（脂糖肽）本品对MSSA、MRSA、hVISA、VISA、万古霉素敏感肠球菌、多种凝固酶阴性葡萄球菌及无乳链球菌等均具抗菌活性，为浓度依赖性杀菌剂已被批准上市用于金葡菌（包括MRSA）所致复杂性SSTI。肾功能减退患者需调整剂量替加环素（四环素）本品为抑菌剂，抗菌谱广单用本品治疗复杂性SSTI、复杂性腹腔感染、社区获得性肺炎及MRSA／VRE所致感染的疗效与对照组均相仿，但不良反应（胃肠道反应为主）较多，病死率较高（无统计学意义），并且疗程中易产生耐药菌，因此应慎用本品大环内酯类和克林霉素根据国内细菌耐药性监测资料，MRSA对克林霉素的耐药率高达80%。MRCNS的耐药率亦接近50%初步认为大环内酯类抗生素和克林霉素不宜推荐用于MRSA感染万古霉素对金葡菌MIC≥1µg/mL比例日益增加年别离菌株的百分比(%)2000(n=945)2001(n=1026)2002(n=1317)2003(n=1297)2004(n=1418)*一项自2000年1月至2004年12月UCLA医学中心对6003例临床别离金黄色葡萄球菌菌株进行的分析监测结果。死亡率(%)平均时间(天)24/664/2612/663/26P=0.049P=0.5P=0.02万古霉素MIC值升高显著延长患者住院时间，同时亦显著增加患者死亡率一项对自2005年至2007年接受万古霉素治疗的MRSA菌血症患者进行的回忆性队列研究，目的在于评价万古霉素MIC值与其疗效之前的关系。MIC高漂对万古霉素的治疗MRSA菌血症成功率差异极为悬殊(µg/mL)MIC≤0.51.0≤MIC≤2.0P=0.01n=9n=21治疗成功率(%)SakoulasGetal.JournalofClinicalMicrobiogogy.2004;42:2398-240246.1%万古霉素AUC/MIC比值越高，疗效越佳治疗成功率(%)AUC/MIC≤345AUC/MIC>345(n=21)(n=32)MoisePAetal.AmJHealthSystPharm.200015;:S4-9.万古霉素对MRSAMIC的折点CLSI之前CLSI新标准EUCAST敏感≤4≤2≤2中介8-164-8不再使用耐药≥32≥16≥4MRSA感染治疗策略专家共识近年来有报道万古霉素对MRSA的MIC值在敏感范围内有逐渐上升趋势〔MIC的漂移现象〕万古霉素MIC≥2mg/L时应改用其他有效抗菌药；对于万古霉素MIC为1-2mg/L或以上的患者增加万古霉素的剂量并不能增加疗效，而肾毒性和耳毒性的发生率均显著增高一些欧洲国家治疗MRSA感染指南的推荐意见：万古霉素应限用于严重MRSA感染的患者激进观点：MIC≥1mg/L时，换药替考拉宁与万古霉素非发酵菌------鲍曼不动杆菌非发酵菌是一大类不能以发酵形式利用葡萄糖的需氧革兰阴性杆菌的统称非发酵菌并非严格意义上的分类学命名，只是由于该类细菌在生化反响上具有某些共同特征而被沿用至今不动杆菌属、假单胞菌属、窄食单胞菌属鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌铜绿假单胞菌和不动杆菌铜绿假单胞菌：革兰阴性杆菌，宽0.5~1.0µm，长1.5~3.0µm。无芽孢，有单鞭毛。临床别离的菌株常有菌毛和微荚膜。不动杆菌为革兰氏染色阴性、无芽孢、两端钝圆、散在或个别成双排列、大小(0.6～1.0)μm×(1.0～1.6)μm的杆状(球杆状)细菌。图中显示的是鲍曼不动杆菌。CHINET2021耐药监测革兰阴性菌菌种分布细菌株数％细菌株数％大肠埃希菌922526.91其他嗜血杆菌3951.15克雷伯菌属552916.13沙门菌属3551.04不动杆菌属552316.11柠檬酸杆菌属3501.02铜绿假单胞菌508014.82伯克霍尔德菌属3200.93肠杆菌属19615.72莫拉菌属2270.66嗜麦芽窄食单胞菌16614.85摩根菌属1950.57变形杆菌属9072.65产碱杆菌1070.31流感嗜血杆菌7342.14少动鞘氨醇单胞菌940.27沙雷菌属4371.27金杆菌属920.27其他假单胞菌4201.23罗尔斯顿菌属740.22剩余其它细菌排名前六位细菌2005-2021年CHINET细菌耐药监测提示：不动杆菌检出率逐年增加检出率(%)菌株(株)

2277433945360013621643670478502021年12家医院3508株不动杆菌属(鲍曼不动86.2%)细菌的耐药率〔%〕CHINET2021&2021包括中国在内的全球范围，鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药率在50％左右我国泛耐药鲍曼不动杆菌的发生率高，近4年明显上升2021年高达21%！碳青霉烯类抗生素是导致不动杆菌发生耐药的危险因素巴西的一项病例对照研究分析了MDR不动杆菌的危险因素,结果发现[1]

：发生MDR不动杆菌感染的患者100%使用过碳青霉烯类,与非MDR不动杆菌感染患者具有显著性差异(P<0.001)另一项病例对照研究发现[2]：使用过的抗菌药物病例组(n=30)对照组(n=31)ORP值碳青霉烯类19316.12<0.0011BrazJInfectDis.2005Aug;9(4):301-9.2ClinMicrobiolInfect.2005Jul;11(7):540-6.鲍曼不动杆菌感染可选用的抗菌药缺点：舒巴坦的每日给药剂量仍不确定，现多认为对于耐药不动杆菌感染舒巴坦的剂量可增加至6g/天给药方案头孢哌酮/舒巴坦：3g〔头孢哌酮2g＋舒巴坦1g〕q8h或q6h，静脉滴注氨苄西林/舒巴坦：4.5g，q8h或q6h，静脉滴注氨基糖苷类优点具较好抗菌活性缺点：肾、耳毒性大，组织浓度低，在酸性环境中抗菌活性下降临床应用：多与其他抗菌药联合治疗敏感不动杆菌感染给药方案：国外推荐阿米卡星每天15mg/kg〔0.8~1.2g〕，国内常用0.6g每天一次给药，对于严重感染且肾功能正常者，可加量至0.4g每天2次静滴多粘菌素类分为多粘菌素B及多粘菌素E〔colistin，粘菌素〕，临床应用的多为多粘菌素E，目前国内无供给国际上推荐的剂量为粘菌素每天2.5mg/kg~5mg/kg〔200~400万U，100万U相当于多粘菌素E甲磺酸盐80mg〕，分2～4次静滴优点：耐药率低缺点肾毒性及神经系统不良反响发生率高存在异质性耐药，常需与其他抗菌药合用给药剂量仍不确定替加环素甘氨酰环