沙利度胺在MM的应用

沙利度胺在MM的应用沙利度胺大事记1953年1957年1961年1965年1994年2006年沙利度胺在瑞士Ciba药厂首次合成沙利度胺在欧洲首次上市,主要用于预防妊娠性呕吐发现沙利度胺与新生儿畸形有关,被禁用,反应停事件发现沙利度胺减轻麻风性皮肤结节红斑美国FDA批准用于治疗麻风病皮肤损害美国FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤沙利度胺:莎士比亚式得传奇历程[1]

近150项有关沙利度胺得临床试验正在进行中,涉及50多种疾病发现沙利度胺有抑制肿瘤坏死因子(TNF-α)作用——抗炎作用发现沙利度胺有抗血管新生作用——抗肿瘤作用1991年1998年1、A、Keithstewart、Science17january2014沙利度胺药理作用沙利度胺主要药理作用thalidomide

抗新生血管抗TNF-α免疫调节诱导凋亡抗纤维化抗增殖镇静沙利度胺作用机制沙利度胺得免疫抑制作用机制浆细胞(效应B细胞)类胰岛素样生长因子↑血管内皮生长因子↑碱性成纤维细胞生长因子↑细胞间黏附分子血管细胞黏附分子白介素6

α肿瘤坏死因子白介素-1β

IL-2↑Γ-IFN↑释放细胞毒介质NK细胞3、抗肿瘤作用2、抗血管新生1、抗炎作用血管沙利度胺12123抑制B细胞激活T细胞抑制B细胞诱导肿瘤细胞凋亡沙利度胺单核细胞CD8T细胞基质细胞12345沙利度胺作用机制沙利度胺抗肿瘤最新作用机制A、KeithStewart、(2014)Howthalidomideworksagainstcancer、

Science,343(6168):256-257、转录因子1/3泛素分子干扰素调节因子4↓转录因子Myc↓抑制B细胞通路激活T细胞通路逆转蛋白酶体抑制剂耐药性Ikaros/Aiolos沙利度胺临床用途沙利度胺用于多种血液性肿瘤沙利度胺多发性骨髓瘤(MM)套细胞淋巴瘤(MCL)骨髓增生异常综合症(MDS)非霍奇金淋巴瘤(NHL)急性白血病(AL)……沙利度胺临床益处NationalprehensiveCancerNetwork、NCCN:Clinicalpraticeguidelinesinoncology、MultipleMyeloma、Version2、2014NCCN2014指南推荐《NCCN多发性骨髓瘤指南》2014年第1版相比2013年第2版得更新包括:MYEL-2随访/监测部分,“血钙”改为“校正血钙”。MYEL-3随访/监测部分,“血钙”改为“校正血钙”。MYEL-5自体干细胞移植后,缓解或病情稳定:>在“第二次序贯移植”之后增加“±维持治疗”。>删除“或附加得自体干细胞移植”。>新增一个脚注:“回顾性研究显示2-3年为考虑二次自体移植作为补救治疗得最短缓解时间(2B类推荐)”。MYEL-6活动性病变:疾病复发或进展得附加治疗:>删除“或附加得自体干细胞移植”。MYEL-D增加以下治疗方案至“维持治疗,其她方案”>硼替佐米+强得松(2B类推荐)>硼替佐米+沙利度胺(2B类推荐)骨髓瘤治疗适合移植治疗者在采集干细胞前应限制骨髓毒性药物(包括烷化剂和亚硝基脲)得使用以避免影响干细胞储存。首选方案其她方案移植候选者主要治疗方案(2周期后疗效评估)硼替佐米/地塞米松(1类推荐)硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松硼替佐米/阿霉素/地塞米松(1类推荐)硼替佐米/来那度胺/地塞米松硼替佐米/沙利度胺/地塞米松(1类推荐)来那度胺/地塞米松(1类推荐)Carfilzomib/来那度胺/地塞米松地塞米松(2B类推荐)脂质体阿霉素/长春新碱/地塞米松(2B类推荐)沙利度胺/地塞米松(2B类推荐)非移植候选者主要治疗方案(2周期后疗效评估)硼替佐米/地塞米松来那度胺/小剂量地塞米松(1类推荐)马法兰/强得松/硼替佐米(1类推荐)马法兰/强得松/来那度胺(1类推荐)马法兰/强得松/沙利度胺(1类推荐)地塞米松(2B类推荐)脂质体阿霉素/长春新碱/地塞米松(2B类推荐)马法兰/强得松沙利度胺/地塞米松(2B类推荐)长春新碱/阿霉素/地塞米松(2B类推荐)维持治疗硼替佐米来那度胺(1类推荐)沙利度胺(1类推荐)硼替佐米+强得松(2B类推荐)【2014新增】硼替佐米+沙利度胺(2B类推荐)【2014新增】干扰素(2B类推荐)类固醇(2B类推荐)沙利度胺+强得松(2B类推荐)骨髓瘤治疗适合移植治疗者在采集干细胞前应限制骨髓毒性药物(包括烷化剂和亚硝基脲)得使用以避免影响干细胞储存。首选方案其她方案补救性治疗重复主要诱导治疗(如果复发间隔>6个月)硼替佐米(1类推荐)硼替佐米/地塞米松硼替佐米/来那度胺/地塞米松硼替佐米/脂质体阿霉素(1类推荐)硼替佐米/沙利度胺/地塞米松Carfilzomib环磷酰胺/硼替佐米/地塞米松环磷酰胺/来那度胺/地塞米松地塞米松/环磷酰胺/依托泊苷/顺铂(DCEP)地塞米松/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷(DT-PACE)±硼替佐米(VTD-PACE)大剂量环磷酰胺来那度胺/地塞米松(1类推荐)泊马度胺/地塞米松沙利度胺/地塞米松苯达莫司汀硼替佐米/伏立诺她来那度胺/苯达莫司汀/地塞米松11大家应该也有点累了，稍作休息大家有疑问的，可以询问和交流沙利度胺就是国际多发性骨髓瘤治疗指南中得一线推荐用药诱导治疗维持治疗补救性治疗移植诱导治疗非移植诱导治疗首选方案VTD(1类)MPT(1类)T(1类)VTD(2A类)DT/VTD-PACE(2A类)TD(2A类)其她方案TD(2B类)TD(2B类)TV(2B类)TP(2B类)《NCCN治疗指南》

——沙利度胺方案汇总—NCCN2014新增T:沙利度胺;P:强得松;D:地塞米松;M:马法兰;V:硼替佐米(亦简称B);PACE:顺铂、阿霉素、环磷酰胺、依托泊苷。1)Bortezomibwiththalidomideplusdexamethasoneparedwiththalidomideplusdexamethasoneasinductiontherapybefore,andconsolidationtherapyafter,doubleautologousstem-celltransplantationinnewlydiagnosedmultiplemyeloma:arandomisedphase3studyCavoMetal、Lancet2010;376:2075-2085、480Patients移植诱导治疗VTDvsTDRANDOMIZATIONVTD241PatientsTD239PatientsInductiontherapy:TD:receivethree21-daycyclesofthalidomide(100mgdailyforthefirst14daysand200mgdailythereafter)plusdexamethasone(40mgdailyon8ofthefirst12days,butnotconsecutively;totalof320mgpercycle),VTD:thesameasabove,andwithbortezomib(1·3mg/m(2)ondays1,4,8,and11)、consolidationtherapy:receivetwo35-daycyclesoftheirassigneddrugregimen,VTDorTD、Results:ResponseP=0、0001VTD较TD诱导治疗MM,显著提升病情缓解率CavoMetal、Lancet2010;376:2075-2085、2)Superiorityofbortezomib,thalidomide,anddexamethasone(VTD)asinductionpretransplantationtherapyinmultiplemyeloma:arandomizedphase3PETHEMA/GEMstudyP=0、001VTD比TD和VBMCP/VBAD/B

诱导治疗MM,显著提升CR与PFSRosinolLetal、Blood2012;120:1589-1596CRP=0、01P=0、004P=0、1PFSP=0、01VBMCP/VBAD/B:Vincristine,BCNU,melphalan,cyclophosphamide,prednisone/vincristine,BCNU,doxorubicin,dexamethasone/bortezomib

长春新碱,卡莫司汀,马法兰,环磷酰胺,强得松/长春新碱,卡莫司汀,多柔比星,地塞米松/硼替佐米3)Bortezomib,thalidomide,anddexamethasoneasinductiontherapyforpatientswithsymptomaticmultiplemyeloma:aretrospectivestudyKaufmanJLetal、Cancer2010;116:3143-3151VTDinductionprisedupto83-weekcyclesofbortezomib1、3mg/m(2)onDays1,4,8,and11;thalidomide100mgdaily;anddexamethasone40mgonDays1through4andDays9through12、ORR:94%≥VGPR:56%ORR:100%≥VGPR:76%P=NSP=NSVTD诱导治疗MM与随后接受ASCT疗效相近P=NSORRPFS2年OS小结基于以上资料和NCCN多发性骨髓瘤专家组成员得统一共识,将硼替佐米、沙利度胺及地塞米松列为适合移植治疗MM患者得一类推荐主要治疗方案。NCCN专家推荐:VTD为MM移植诱导治疗得1类首选方案

——《NNCN指南》2014年第2版多发性骨髓瘤非移植诱导治疗:MPTvsMPMPT较MP治疗老年MM,RR、PFS、OS优势显著作者方案例数CR/nCR/VGPR/PRPFSEFSOS结论文献出处PalumboAMPT129CR/PR:76、0%,CR/nCR:27、9%

2年EFS:54%P=0、00063年OS:80%P=0、19MPT为老年MM患者得一线首选方案Lancet2006MP126CR/PR:47、6%,CR/nCR:7、2%

2年EFS:27%3年OS:64%PalumboAMPT129

21、8月

P=0、004

45月P=0、79MPT较MP治疗老年MM患者,PFS具有显著优势Blood2008MP126

14、5月

47、6月FaconTMPT196

51、6月P=0、0006P=0、027MPT应优先对新诊断得老年MM患者使用Lancet2007MP125

33、2月MEL100126

38、3月HulinCMPT113

24、1月P=0、00144、0月P=0、028MPT较MP治疗新诊断得老年MM患者,OS优势显著JClinOncol2009MP116

18、5月29、1月WijermansPMPT333≥PR:66%,≥VGPR:27%P<0、001,P<0、001

13月p<0、00140月P=0、05MPT较MP治疗新诊断得老年MM患者,RR、PFS、OS具有全面优势JClinOncol

2010MP

≥PR:45%,≥VGPR:10%

9月31月Melphalanandprednisoneversusmelphalan,prednisoneandthalidomideforelderlyand/ortransplantineligiblepatientswithmultiplemyeloma:ameta-analysisKapoorPetal、Leukemia2011;25:689-6966RCTs非移植诱导治疗MMMeta分析

:MPTvsMP5RCTsN=1568GIMEMAN=331IFM99-06N=321IFM01-01N=226NORDICN=357HOVONN=333Primaryendpoint:OS、PFS、RRResults:RRKapoorPetal、Leukemia2011;25:689-696MPT较MP诱导治疗MM,RR优势显著ThepooledORofrespondingtotreatmentwithMPTvsMPwas3、39(P<0、001,95%CI:2、24–5、12,Figure3)indicatingthatMPwassignificantlylesseffectivethanMPTinachievingatleastapartialresponse、Results:PFSKapoorPetal、Leukemia2011;25:689-696MPT较MP诱导治疗MM,PFS优势显著ThepooledHRforPFSwas0、68(Po0、001,95%CI:0、55–0、82,Figure2),infavorofMPT、Results:OSKapoorPetal、Leukemia2011;25:689-696MPT较MP诱导治疗MM,OS优势不显著,但专家仍支持MPT方案ThepooledHRforOSwas0、80(P=0、07;95%CI:0、63–1、02,Figure1),respectively,infavorofMPT、Results:adverseoutesKapoorPetal、Leukemia2011;25:689-696MPT较MP治疗MM,DVT风险显著较高,但预先抗凝将降低风险NCCNTheORofgrade3orhigherPNandDVTwere6、61(P<0、001)and2、43(P=0、02),respectively,(Figures4aandb)infavorofMP、Results:MPTdoseKapoorPetal、Leukemia2011;25:689-696MPT方案对不同年龄MM患者得推荐剂量小结因为这些研究中采用MPT有明显更高得ORR,因此NCCN专家组将MPT列为不适合移植MM患者得1类推荐主要治疗方案。

专家组提醒采用基于沙利度胺得治疗存在发生DVT得显著风险,因此强烈建议采用MPT治疗得患者进行预防性抗凝治疗。NCCN专家推荐:MPT为MM非移植诱导治疗得1类首选方案

——《NNCN指南》2014年第2版多发性骨髓瘤1)MaintenancetherapywiththalidomideimprovessurvivalinpatientswithmultiplemyelomaAttalMetal、Blood2006;108:3289-3294T较Pam和对照组单药维持治疗老年MM,在CR+VGPR、EFS和OS具有显著优势P=0、03P=0、03P=0、03N=597

Twomonthsafterhigh-dosetherapy,597patientsyoungerthanage65yearswererandomlyassignedtoreceivenomaintenance,pamidronate,orpamidronateplusthalidomide、Pam:Pamdronate,帕米膦酸二钠2)Thalidomideandhematopoietic-celltransplantationformultiplemyelomaBarlogieBetal、NEnglJMed2006;354:1021-1030T单药维持治疗以Mel为基础化疗得老年MM,较无T维持能够显著提升CR和EFSP<0、001P=0、01P=NS

668例新诊断得MM患者,接受以高剂量melphala为基础得化疗,323例随机接受了Thalidomide维持治疗,345例没有接受Thalidomide维持治疗。3)SpencerA,PrinceM,RobertsA,etal、FirstanalysisoftheAustralasianLeukaemiaandLymphomaGroup(ALLG)Trialofthalidomideandalternatedayprednisolonefollowingautologousstemcelltransplantation(ASCT)forpatientswithmultiplemyeloma(ALLGMM6)[SpencerA,etal、Blood2006;108TP较单药P维持治疗老年MM,OS没有显著优势,但PFS显著提升Basedontheseobservationsarandomizedtrial

ofTbinedwithmaintenancealternatedayprednisolone(AP)

(TP)vsAP(P)followingASCTwasconducted、

1年2年3年2年3年PFSOSP=0、0003P=0、14)MaintenanceTherapyAfterStem-CellTransplantationforMultipleMyelomawithBortezomib/ThalidomideVs、ThalidomideVs、alfa2b-Interferon:FinalResultsofaPhaseIIIPethema/GEMRandomizedTrialRosinnolLetal、Blood

(ASHAnnualMeetingAbstracts)2012120:Abstract334tal、Blood2006;108TV较单药T、α-2b干扰素维持治疗老年MM,CR无显著优势,但PFS显著提升ThemaintenancetreatmentconsistedofTV(thalidomide100mgdailyplusonecycleofbortezomibat1、3mg/m2ondays1,4,8and11every3months)versusT(singleagentthalidomideatadoseof100mgdaily)versusalfa2-IFN(subcutaneousalfa2b-IFNatadoseof3MUthreetimesperweek)、ASCTMaintenanceAfter3yearssP=0、009PFSP=NS《NCCN指南》2014新增,2B类推荐5)MaintenancetherapywithbortezomibplusthalidomideorbortezomibplusprednisoneinelderlymultiplemyelomapatientsincludedintheGEM2005MAS65trialRosinnolLetal、Blood

(ASHAnnualMeetingAbstracts)2012120:Abstract334tal、Blood2006;108TV较VP维持治疗老年MM,PFS、CR、5年OS均无显著差异,且两组CR与PFS均呈现显著相关性ThemaintenancetreatmentconsistedofTV(thalidomide100P=NSP=NSP=NSP<0、001小结基于以上证据,NCCN多发性骨髓瘤专家组已将单药沙利度胺列为“首选维持治疗方案”得1类推荐方案。新增硼替佐米加沙利度胺为维持治疗2B类得选择方案。在“其她维持治疗方案”中纳入了沙利度胺联合强得松方案,并将其列为2B类推荐。NCCN专家推荐:

单药沙利度胺为MM维持治疗得一线选择TP方案为MM维持治疗得二线选择新增TV方案为MM维持治疗得二线选择

——《NNCN指南》2014年第2版多发性骨髓瘤补救性治疗:TD/(DT/VTD)-PACE/VTDT为核心得联合方案,疗效逐渐扩大并确证作者方案例数OR/CR/nCR/VGPR/PRPFSEFSOS结论文献出处PalumboATD77100%-75%-50%-25%-0%MP(↓:18%-23%-25%-34%12月TD治疗复发性MM有效Haematologica、2001AnagATDCR/PR:47%,CR:13%TD治疗难治性MM有效BrJH2003PalumboATDI:17月,II-III:11月P=0、0024P=NS3年OS:60%,II-III

OS:19月P=0、0016P=NSTD对复发性/难治性MM首次治疗疗效显著HematolJ2004CCI:11月,II-III:9月3年OS率:26%,2-3阶OS:19月LeeCKDTPACEPR:32%;

CR/nCR:16%对化疗2周期以上得高危MM,ASCT前TD诱导治疗仍有效JClinOncol、

2003100%D115≥PR:49%,P<0、0001;CR/nCR:27%,P<0、0001<100%D121≥PR:17%,CR/nCR:6%RajkSVT16PR:25%,s/uMP(↓:50%)T对晚期MM有效MayoCP2000MohtyMT31OR:29%,PR:18%,VGPR:9%T对ASCT失败MM仍有效BoneMT

2005SinghalST84OR:32%EFS:22%1年OS:58%T对复发性MM疗效显著NEnglJ1999WaageAT65MR:14%,PR:14%,CR:6%;Hb↑upto12months70%patientsMP↓after3w,91%MP↓after5w;O