肿瘤标志物从实验室到临床

肿瘤标志物从实验室到临床肿瘤标志物简介——肿瘤标志物得定义

肿瘤标志物(tumormarker,TM)就是指在肿瘤得发生和增殖过程中,由肿瘤细胞本身所产生得或者就是由机体对肿瘤细胞反应而产生得,反映肿瘤存在和生长得一类物质,包括蛋白质、激素、酶(同工酶)、多胺及某些癌基因等。肿瘤标志物简介——理想得肿瘤标志物特异性好灵敏度高与肿瘤分期或肿瘤大小有关与预后相关存在于体液特别就是血液易于检测绝大部分肿瘤标志物既存在于肿瘤中,也存在于正常人和非肿瘤患者中一种肿瘤标志物可在多种肿瘤呈阳性大部分肿瘤往往有多个肿瘤标志物阳性肿瘤标志物简介——肿瘤标志物得合理应用筛查/早期诊断诊断–

鉴别诊断治疗得监测随访–

早期发现肿瘤复发和转移预后肿瘤标志物得合理应用(一)——筛查/早期诊断仅用于特定人群得筛查!PSA大于50岁得男性-联合直肠指诊(DRE)AFP肝癌高危人群AFP和HCG生殖细胞肿瘤得高风险人群TG和降钙素甲状腺癌得诊断不能单独用于肿瘤得诊断！不能用于无症状人群得筛查!假设(1)CEA诊断结直肠癌敏感性70%,特异性95%(2)结直肠癌在人群中得发病率就是1/10,000问CEA用于无症状人群(健康人群)结直肠癌得筛查效力有多大？答10,000人中,如果有1%得患者,将有

例患者被检出;

例患者不能被发现。与此同时,将产生

个假阳性结果。肿瘤标志物得合理应用(二)——肿瘤得诊断与鉴别诊断PSA大于50岁得男性-联合直肠指诊(DRE)CYFRA21-1高水平提示肺癌NSE和proGRP分型不明确得肺癌ProGRP或NSE水平极高提示小细胞肺癌AFP如果组织分型不能确定,AFP水平极高提示按照肝细胞癌治疗CA15-3存在转移瘤(腺癌),原发灶不明,CA15-3高水平

提示转移性乳腺癌CA19-9胰腺癌得鉴别诊断CA125/HE4一线治疗后得卵巢癌残留病灶或复发患者,应开始二线治疗绝经前或绝经后女性盆腔肿块得恶性程度得风险评估肿瘤标志物得合理应用(三)——肿瘤治疗得监测肿瘤标志物水平下降

与半衰期有关

手术或治疗有效更换试剂需要进行平行试验评估!初次治疗前(手术、放疗、化疗、激素治疗)初次治疗后任何治疗前随访监测肿瘤标志物明显增高后4～6周采用同种试剂结果才具有可比性！大家有疑问的，可以询问和交流可以互相讨论下，但要小声点肿瘤标志物得合理应用(三)——肿瘤治疗得监测CA15-3在乳腺癌治疗检测中得作用肿瘤标志物得合理应用(四)——患者随访和复发得早期发现肿瘤标志物得水平再次升高/

肿瘤标志物升高得速度

高度提示肿瘤发生复发或转移

连续动态得监测,以个体患者得基线水平为基础,可避免假阳性和假阴性得出现与基线值相比,如出现100%得增长,具有100%得特异性肿瘤标志物得诊断价值

肿瘤得复发和转移得早期监测不依赖原发肿瘤标志物得释放!肿瘤标志物联合检测

增加肿瘤发生转移得诊断价值肿瘤标志物得合理应用(五)——预后评估

肿瘤发生部位

肿瘤分期(无-,局部得–远处转移)

肿瘤分级治疗前肿瘤标志物得水平肿瘤标志物得高水平提示肿瘤晚期,预后不良正常或轻微升高提示无疾病复发时间长,生存期长有效治疗后无疾病复发时间得预后指标肿瘤类型主要标志物次要标志物肝癌胃癌胰腺癌结肠直肠癌肺癌乳腺癌前列腺癌卵巢癌睾丸肿瘤宫颈癌膀胱癌骨髓瘤AFPCA72-4CA19-9、CA242CA242、CEANSE、ProGRPCYFRA21-1CA15-3PSACA125、HE4AFP、HCGSCCCYFRA本-周蛋白、β2-MGCEAPG、CEA、CA19-9CEACA19-9CEA、SCC、TPACEA、CA125fPSAAFP、CEA、HCG、CA72-4LDHCA125、CEA、CYFRACEA肿瘤标志物简介——肿瘤标志物得联合检测肿瘤标志物简介——敏感性、特异性、受试者工作曲线肿瘤标志物简介——敏感性、特异性、受试者工作曲线肿瘤标志物简介——敏感性、特异性、受试者工作曲线cutoff值(ug/L)肺癌n=199鳞癌n=74腺癌n=92NSCLCn=178SCLCn=21CYFRA21-12、2358、8*75、7*53、363、5*19、0**NSE20、3934、7**29、1**29、3**29、2**81、0*CEA3、9847、231、162、0*47、842、9注:采用X2检验,*表示和其她TM相比在本组中有最高得阳性率。**表示和其她TM相比在本组中有最低得阳性率特异性为95%,以健康人为对照组,TM得cutoff值及阳性率三种主要肿瘤标志物在肺癌诊断中得应用cutoff值(ug/L)肺癌n=199鳞癌n=74腺癌n=92NSCLCn=178SCLCn=21CYFRA21-13、26ug/L44、7*66、2*35、948、9*9、5**NSE26、14ug/L22、6**20、3**13、0**16、3**76、2*CEA5、51ug/L38、721、653、3*39、333、3注:采用X2检验,*表示和其她TM相比在本组中有最高得阳性率。**表示和其她TM相比在本组中有最低得阳性率特异性为95%,以良性肺疾病为对照组,TM得cutoff值及阳性率三种主要肿瘤标志物在肺癌诊断中得应用肿瘤标志物简介——敏感性、特异性、受试者工作曲线图1TM鉴别NSCLC与BLD图2TM鉴别SCLC与BLD三种主要肿瘤标志物用于肺癌诊断得ROC曲线内容肿瘤标志物简介肿瘤标志物得应用——影响因素分析前得影响因素分析中得影响因素分析后得影响要求样本因素患者因素分析前管理肿瘤标志物应用——分析前管理样本处理分析前管理——样本因素样本类型血清或血浆均可含分离胶的试管含EDTA抗凝剂肿瘤标志物监测尽量使用相同样本类型样本稳定性4℃（短期）；-30℃（长期）；-70℃（更长期）某些肿瘤标志物对热不稳定：PSA、hCG样本处理样本溶血，样本量不足样本错误或样本信息错误重视患者得基线水平合理选择肿瘤标志物注意样本得采集时机了解患者得临床状况避免样本污染药物、治疗措施及生活方式得影响患者因素分析前管理——患者因素分析前管理——患者因素ASCO: AmericanSocietyofClinicalOncology

美国临床肿瘤协会NACB: TheNationalAcademyofClinicalbiochemistryoftheAmericanAssociationofClinicalChemistry

美国临床生化协会EGTM: EuropeanGrouponTumorMarkers(EGTM)

欧洲肿瘤标志物专家组中国肿瘤标志物专家组合理选择肿瘤标志物肿瘤标志物在临床常见恶性肿瘤中得应用筛查/早期发现辅助诊断分期/预后复发检测疗效监测肝癌AFP(高危人群筛查)AFPAFPAFPAFP前列腺癌PSA,cPSA,%fPSA(结合直肠指诊,适用>50岁人群)PSA,cPSA,%fPSA(结合直肠指诊)PSA,cPSA(结合直肠指诊和活检Gleason分级)PSA,cPSAPSA,cPSA结直肠癌FOB(适用>50岁人群;有家族史者)无推荐TMCEACEACEA胰腺癌无推荐TMCA19-9(需要联合CT检查)CA19-9无推荐TMCA19-9卵巢癌CA125(仅用于联合B超,早期检测有遗传史得高危人群)CA125(仅用于绝经后妇女)CA125CA125CA125乳腺癌无推荐TM无推荐TMER,PR,HER-2,uPA,PAI-1无推荐TMCA15-3,CEA(监测病情进展)筛查/早期发现辅助诊断分期/预后复发检测疗效监测胃癌无推荐TM无推荐TM无推荐TM无推荐TM无推荐TM膀胱癌无推荐TM无推荐TM无推荐TM无推荐TM无推荐TM睾丸癌无推荐得TMAFP,hCG,LDHAFP,hCG,LDHAFP,hCG,LDHAFP,hCG,LDH甲状腺癌无推荐TM无推荐TM无推荐TM甲状腺球蛋白和甲状腺球蛋白抗体肺癌无推荐TM必要时选择针对检测小细胞肺癌或非小细胞肺癌得TM单克隆免疫球蛋白病血清蛋白电泳;免疫固定电泳;血清游离轻链,血液粘滞度,β2微球蛋白,尿微量蛋白电泳,尿免疫固定电泳,尿轻链测定子宫颈癌无推荐TMSCC(见于鳞状细胞宫颈癌)SCC(鳞状细胞宫颈癌)SCC(鳞状细胞宫颈癌)SCC(鳞状细胞宫颈癌)黑色素瘤无推荐TMLDH,TA90-ICMIA,S100,TA90-ICMIA,TA90-ICTA90-IC肿瘤标志物在临床常见恶性肿瘤中得应用分析前管理——患者因素重视患者得基线水平治疗前得水平和最低水平随访前得水平如果实验室更换了检测系统,所有正在随访中得患者都应当重新建立基线值。分析前管理——患者因素注意样本得采集时机多数肿瘤标志物没有证据表明存在明显得昼夜差异,可在一天中任何时间采血如需进行与前列腺有关得任何操作,应在操作之前采血检测PSA

不应当在经期采血检测CA125分析前管理——患者因素了解患者得临床情况分析前管理——患者因素5α还原酶抑制剂导致PSA浓度下降(≈50%)化疗后肿瘤标志物浓度可能短暂升高大麻可能使血清hCG浓度短暂升高吸烟可能使CEA得测定值轻度升高(与测定方法有关)药物、治疗措施及生活方式得影响分析前管理——患者因素避免样本污染唾液污染

SCC升高

CA19-9升高

CEA升高

TPS升高汗液污染

SCC升高内容肿瘤标志物简介肿瘤标志物得应用——影响因素

-分析前得影响因素分析中得影响因素分析后得影响因素检测方法得选择与确认室内质量控制室间质量评价分析中管理为什么不同得检测方法,检测结果相差很大？肿瘤标志物得溯源性存在很大困难各厂家使用得抗体差别很大检测方法得设计存在差异肿瘤标志物检测得溯源性为什么不同得检测方法,检测结果相差很大？肿瘤标志物得溯源性存在很大困难各厂家使用得抗体差别很大检测方法得设计存在差异TnIantibodies-epitopesNCAutoantibodiesAssayAQT90FLEX41-49137-149190-196Access24-4041-49Architect24-4041-4987-91AxSYM2ndgeneration24-4041-4987-91i-STAT27-3941-4969-8688-91Immulite24-40Liaison

27-39OrthoClinicalECi24-4041-4987-91Stratus41-56TnIUltra27-4041-4987-91TosohAIA41-4987-91

CaptureAbTracerAb27-32Epitopes80-11080-110为什么不同得检测方法,检测结果相差很大？肿瘤标志物得溯源性存在很大困难各厂家使用得抗体差别很大检测方法得设计存在差异控制检测得影响因素

保证检测结果得改变反应患者自身状态得改变进行系列血清监测,坚持使用同一仪器/检测系统使用相同得样本类型进行严格得室内质量控制与室间质评