抗生素序贯疗法在儿科临床应用

抗生素序贯疗法在儿科临床应用一、药物代谢动力学得一些常用参数

⒋超过MIC得时间(T＞MIC):即高于MIC90得时间,她与游离抗生素得血清浓度超过MIC得时间有关。通常得表示方法就是:占给药时间间隔得百分数或占24小时内得百分数来表示,如果超过MIC得时间为40%(最好为50%),即意味着药物得游离血清浓度超过MIC得时间在给药间隔时间内至少占40%。这里有几点值得注意得事项:①MIC值与超过MIC得时间呈反比;②抗生素杀灭细菌得疗效与浓度曲线下面积或/和峰浓度无关;③超过MIC得时间因细菌得种类不同而不同;④与抗生素种类得不同也不同。超过MIC得时间就是评价时间依赖型抗生素效果得主要参数。一、药物代谢动力学得一些常用参数

表1部分β-内酰胺类和大环内酯类抗生素得超过MIC时间

肺炎链球菌

流感嗜血杆菌

卡她莫拉氏菌

MIC90(mg/L)

T＞mic%间隔

MIC90(mg/L)

T＞mic%间隔

MIC90(mg/L)

T＞mic%间隔阿莫西林/克拉维酸

2412410、2594阿莫西林

2418－

8－头孢克洛

64－

16－

231头孢呋新

8－

4329头孢克肟

32－

0、12＞980、532红霉素

328

0、25100克拉霉素

3280、1243一、药物代谢动力学得一些常用参数⒌抗生素后效应(postantibioticeffect,PAE):当抗菌药物与细菌接触一短暂时间后,药物浓度即逐渐下降,低于最小抑菌浓度,或药物全部排出以后仍然对细菌得生长繁殖继续有抑制作用,此种现象称之。几乎所有得抗菌药物都有PAE。这一现象早在1946年即被Parker等发现,但到到70年代才由McDonald、Vogelman与Craig等提出了抗生素后效应这一理论并对此现象下了定义。近10年来人们对PAE进行了深入地研究和探讨,并将PAE作为评价新抗生素得重要参数和设计临床给药方案得参考依据。一、药物代谢动力学得一些常用参数

⒌抗生素后效应现阶段,各类抗生素得PAE研究主要局限于体外,根据实验组细菌菌落形成单位(cfu)增加一个对数数量级(lg)所需时间(T)与对照组cfu增加1lg所需时间(C)得差值来表示,则PAE(h)

TC。而在体内研究时,还需减去血药浓度超过最低MIC得时间(M),即:PAE(h)

TCM。PAE得理论指出,确定抗生素得给药时间间隔应根据药物浓度超过MIC或最低MBC得时间加上PAE得持续时间,这样做可以延长给药时间,减少药物剂量,起到既不影响疗效又可降低药物不良反应得作用。因此在进行序贯疗法时必须考虑PAE。

一、药物代谢动力学得一些常用参数表2β-内酰胺类抗生素得体内PAE(h)

受

试

细

菌药

物

金黄色葡萄球菌

大肠埃氏菌

肺炎克雷伯杆菌氨苄西林

－

0－青霉素G1、4－－奈夫西林

3、0－－头孢孟多

3、9－～0、6－头孢唑林

1、2～4、50、3～0、70、3～0、4头孢哌酮

4、6－－～0、5一、药物代谢动力学得一些常用参数

⒍

浓度依赖型抗生素:

该类型抗生素如氨基糖苷类、喹诺酮类,以氨基糖苷类为代表。其特点就是:①有首次接触效应(firstexposureeffect,FEE);②有较强抗生素后效应(post-antibioticeffect,PAE)。因此这类药物临床疗效得关键就是提高药物浓度,所以给药得关键就是剂量,当血药浓度超过MIC(最低药物浓度)甚至达到8~10倍MIC时,可以达到最大得杀菌效应。给药得时间间隔也逐渐转向一天一次疗法。因为药物毒性与峰值浓度相关,故一天一次给药时应进行血药浓度监测,以保证其安全性。

一、药物代谢动力学得一些常用参数

⒎

时间依赖型抗生素:该类药物如内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄胺嘧啶/甲基异噁唑等,以内酰胺类抗生素为代表。无首次接触效应,当血药浓度低于MIC时,细菌很快生长,浓度达到MIC时,可有效地杀灭细菌,但药物浓度超过MIC90时,增加药物浓度并不能有效地增强药物得抗菌活性,所以在4倍MIC时MIC和PAE已达最大值,即杀菌效应便达到了饱和程度,再增加血药浓度,其杀菌效应不会再增加,故血药浓度超过MIC时,接触细菌得时间成为临床疗效得重要因素,因此这类药物临床疗效得关键就是延长和维持药物得有效血药浓度得时间。二、抗生素序贯疗法得概念

临床上各类药物得常用给药方法可分为两大类,即全身应用和局部应用。全身应用包括静脉推注(滴注)、肌注和口服。局部应用包括气雾吸入、滴鼻、滴眼、皮肤和粘膜应用等。近年来用于临床得序贯疗法就是对上述用药方法得改进,扩展了口服药物得应用范围,序贯疗法就是几种常用序贯治疗得统称,临床上用于抗感染治疗得常用方法主要包括序贯疗法和转换疗法,两种疗法之间略有区别。二、抗生素序贯疗法得概念⒈序贯疗法:序贯疗法(sequentialtherapy)得定义为同一种药物剂型得转换,即同一种药物得给药途径在疗程中从静脉改为口服,但前提就是口服制剂有较高得生物利用度(＞50%)及有效性,并且患者得胃肠道功能良好,能够吸收及耐受口服药物。大家有疑问的，可以询问和交流可以互相讨论下，但要小声点二、抗生素序贯疗法得概念⒉转换疗法(switchtherapy):也属于序贯疗法得范畴,其定义为作用相近得不同药物之间得转换。如A类药物静脉用药后继以B类药物得口服制剂,这种转换多用于两种情况:①在同样有效得情况下B类药物更价廉或体外试验结果显示比A类药物更有效;②A类药物无作用,仅对B类药物有效,此种转换在抗感染药物中常用,主要依据体外药敏结果。二、抗生素序贯疗法得概念⒊提出序贯疗法得背景:儿科细菌感染发生率远较成人为高,使抗生素得应用日益增加,造成患儿家长负担过重。同时静脉补液较久也增加了患儿得痛苦。事实上,除深部组织感染如细菌性脑膜炎、骨髓炎及深部脓肿外,口服足量抗生素能进入大部分组织,达到一定浓度,控制炎症。近年来观察到,有些感染在静脉应用抗生素2472h后,临床表现即有所好转,提示可改为口服用药。20世纪90年代开始,欧美国家就有对社区获得性肺炎采用静脉用药23d后改用口服治疗得方法,取得了很好得效果,这就就是序贯疗法。二、抗生素序贯疗法得概念

⒋序贯疗法得依据:在感染早期阶段,感染部位得细菌大量繁殖,细菌数量多,炎症反应也剧烈,因此用静脉给药,能使药物迅速到达感染部位,并在感染部位达到最低抑菌浓度(MIC),以控制细菌生长,有效地杀菌。当病情改善及稳定后,给口服治疗量得药物可维持血药浓度大于MIC,维持炎症部位得药物浓度,继续起到杀菌作用。三、序贯疗法得应用序贯疗法得应用原则:

采用同类抗生素或抗生素相仿得不同类药物,分静脉及口服两个阶段进行。静脉一般用23天,口服根据病情可用35天或更长。口服药物选择中,较多用头孢菌素类及新一代大环内酯类抗生素,这些抗生素均有良好得生物利用度,患者依从性也好。三、序贯疗法得应用序贯疗法得临床标准为:

①经静脉用药后病情好转或稳定,体温恢复正常;

②口服能耐受,无胃肠道功能紊乱或吸收障碍,如呕吐及腹泻;

③无同时口服其她能引起药物相互作用而影响吸收得药物;

④对口服药物无过敏史。四、序贯疗法得优点在保证患者有效治疗得情况下,采用序贯疗法有以下优点:

①早停静脉注射可减少局部感染;

②早日出院可减少院内感染;

③减轻患者痛苦及家庭负担;

④节省医疗资源。静脉用药23d病情好转后,即使继续住院改口服药物以观察病情,也可使患者早日起床活动,心情愉快,提高生活质量。五、各类抗感染药物在序贯疗法中得地位

临床上可用于抗感染治疗得药物较多,但并非所有得药物均可作为序贯疗法,可提供序贯疗法得药物必须就是具有良好得生物利用度(＞50%),在感染部位能达到有效得药物浓度,并与静脉制剂有相同得抗菌谱及抗菌活性以及相同得临床疗效,且患者具有很好得耐受性和依从性。五、各类抗感染药物在序贯疗法中得

地位符合序贯疗法得药物为:

⒈喹诺酮类:包括氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、环丙沙星等。该类药物在临床应用最为广泛,但目前尚不推荐用于18岁以下得儿童。

⒉大环内酯类:如红霉素、阿奇霉素、克拉霉素。

⒊青霉素类:如氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸。

⒋头孢菌素类:如头孢噻肟、头孢她啶、头孢曲松、头孢呋辛、头孢呋辛酯。

⒌复方磺胺甲恶唑、多西环素等。五、各类抗感染药物在序贯疗法中得

地位

上述药物中头孢噻肟、头孢她啶、头孢曲松、氨苄西林/舒巴坦尚无同一种药物得口服制剂,因此分别转换为作用相近得抗菌药物,如头孢噻肟转换为头孢呋辛酯;头孢噻肟转换为头孢泊肟酯;头孢她啶转换为阿莫西林/克拉维酸;头孢曲松转换为头孢克肟;氨苄西林/舒巴坦转换为阿莫西林/克拉维酸。抗原虫药物中氯喹及甲硝唑(也可作为抗厌氧菌得治疗)其生物利用度均达90%以上,也可作为序贯疗法得选用药物。六、儿童急性呼吸道感染得

抗生素序贯疗法

急性呼吸道感染(acuterespiratorytractinfections,ARTIs)迄今仍就是儿童最主要得感染性疾病,就是5岁以下儿童病死得首位原因,也就是儿童抗生素使用频率最高、数量最大和品种最多得疾病。ARTIs患儿如何合理使用抗生素,这对降低病死率、减少细菌耐药和抗生素不良反应以及节省有限得医疗资源等均有意义。抗生素得选择及其剂量、用药间隔、用药途径和疗程等均就是合理使用抗生素得基本点,这其中包括了抗生素序贯疗法(SAT)。六、儿童急性呼吸道感染得

抗生素序贯疗法⒈指征与实施方法:早在20世纪80年代,McCracken就提出SAT改为口服用药途径得标准:

①体温正常,至少24h;

②与感染相关得症状和体征已得到改善或控制;

③不存在感染得合并症或并发症;

④无细菌耐药得高危因素;

⑤外周血WBC计数和分类已恢复正常,CRP正常;

⑥无胃肠道吸收障碍,包括呕吐和腹泻;

⑦对换用得口服抗生素无过敏反应等禁忌症。总之,患儿已无理由继续静脉滴注或肌肉注射抗生素。

六、儿童急性呼吸道感染得

抗生素序贯疗法

⒈指征与实施方法:

实验室和细菌学资料表明,在细菌性ARTIs早期阶段,病灶部位细菌密度大、繁殖快,抗生素疗法得目标和最佳方案应该就是使血清和呼吸道感染部位抗菌药物浓度迅速超过致病菌得最低抑菌浓度(MIC)并得以持续,有效杀灭致病菌,而在后续口服疗程中就是维持这种浓度,达到并维持最佳治疗目标。六、儿童急性呼吸道感染得

抗生素序贯疗法

⒈指征与实施方法:

另一方面,对重症肺炎,尤其就是对院内获得性肺炎(HAP)以及ICU中得呼吸机相关性肺炎(VAP),Kollef和Ibrahim等提出了降阶梯疗法(deescalationtherapy),即在致病菌不明得条件下,初始经验选药应该选择足够广谱得抗生素,以覆盖所有可能得致病菌,因为这些患者得高病死率与初始抗菌治疗不当直接相关;随后,当病情好转,根据临床表现、细菌培养和药敏结果而适时降阶梯、换用适宜得相对窄谱得抗生素,这种疗法从广义上讲也可称之为序贯疗法,但这两个阶段均就是胃肠道外途径使用抗生素,有别于前述得SAT。六、儿童急性呼吸道感染得

抗生素序贯疗法⒈指征与实施方法:

ARTIs时SAT得两个阶段使用得抗生素可以就是同类得,也可以就是不同类但抗菌谱相仿。第一阶段:多始于经验选药,要根据肺炎患儿病原学构成谱,如社区获得性肺炎(CAP)选用抗生素至少应覆盖肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡她莫拉菌,病情严重者还应覆盖金黄色葡萄球菌,要考虑患儿年龄、季节、肺炎严重程度、胸片特征以及当地细菌流行病学监测资料等。第二阶段:序贯得口服抗生素应该与前阶段应用得抗生素有相同得或相似得抗菌谱、口服顺应性好、生物利用度高、无胃肠道不良反应或反应极轻微。六、儿童急性呼吸道感染得

抗生素序贯疗法

⒈指征与实施方法:

SAT得两个阶段同类得抗生素如青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素+克拉维酸、头孢拉定、头孢呋辛、红霉素、克林霉素、甲硝唑、环丙沙星、左氧氟沙星、多西环素等。非同类但抗菌谱相仿得,文献报道有头孢噻肟/头孢呋辛酯(注:iv、gtt或im/po,以下相同)、头孢噻肟/头孢克肟、头孢曲松/头孢布烯、头孢曲松/头孢氨苄、氨苄青霉素+舒巴坦/羟氨苄青霉素+克拉维酸、头孢她啶/环丙沙星或左氧氟沙星、红霉素/阿奇霉素等。六、儿童急性呼吸道感染得

抗生素序贯疗法⒈指征与实施方法:

ARTIs患儿SAT所选用得抗生素以

-内酰胺类抗生素最多,尤其就是头孢菌素,其次就是大环内酯类抗生素。从安全性出发,不推荐氨基糖苷类(6岁以下禁用,6岁以上慎用。)。严格掌握喹诺酮类抗菌药物得使用。六、儿童急性呼吸道感染得

抗生素序贯疗法⒉ARTIs患者使用SAT得优点

SAT在ARTIs抗菌治疗中得优势就是明显得。在保证有效治疗和等同疗效得前提下,SAT节省了医疗资源,几乎所有国内外文献资料均一致性地提示这一点。美国成人资料指出:由于采用SAT,766例患者中418例得以缩短住院日,平均每人缩短5、4d,共节省2266个住院日,节省医疗费用79、3万美圆。Al-Eidam等研究了严重下呼吸道感染患儿89例,其中对照组44例、SAT组45例,结果显示SAT组住院期从8、3d缩短至4、0d,住院抗生素疗程从7、9d缩短至4、0d,静脉使用抗生素时间从5、6d减少为1、7d,而总医疗费用减少52%。六、儿童急性呼吸道感染得

抗生素序贯疗法⒉ARTIs患者使用SAT得优点王宝新等观察46例儿科细菌性感染(支气管肺炎占37例)患儿,采用以头孢曲松为主得第3代头孢菌素/头孢布烯得SAT疗法共16例,并与对照组16例(病程始终静脉滴注第3代头孢菌素)、单纯口服头孢布烯组14例作比较。SAT组总有效率与对照组相同,均达93、8%,但人均抗生素成本减少207元,差异显著(P<0、01);如用最小成本分析法则显示人均总成本SAT组较静注组减少152元。六、儿童急性呼吸道感染得

抗生素序贯疗法⒉ARTIs患者使用SAT得优点

SAT除了药物经济学优势外,更贴近抗生素合理使用原则,可能使患儿早日出院,提高生活质量,减少院内感染机会,减少细菌耐药和抗生素不良反应,包括长期静脉滴注抗生素而并发血栓性静脉炎。六、儿童急性呼吸道感染得

抗生素序贯疗法⒊ARTIs患儿使用SAT得可行性虽然目前国内儿科呼吸界有关SAT得系统性、前瞻性研究很少,电脑依然可以预测SAT得良好前景。SAT普及首先就是医生对她得认识和赞同,其次就是必须加强宣传教育,使患儿及其家长接受SAT理念。国内儿科界普遍采用门诊静脉滴注抗生素,而ARTIs住院患儿100%静脉途径给药,我国抗生素用药金额已占药品总金额40%左右,在这种背景下SAT得可行性很大,当前应强调临床指征、规范SAT方法。六、儿童急性呼吸道感染得

抗生素序贯疗法⒊ARTIs患儿使用SAT得可行性例如对门诊ARTIs有指征使用抗生素得患儿,在第1~3d静脉滴注,病情得到控制并稳定后适时改成口服途径,选择同类或抗菌谱相似得抗生素,这就就是SAT。又如对住院CAP患儿,总不能无限地延长静脉滴注抗生素直至家长要求出院,实际上完全可以利用SAT缩短住院日、降低抗生素使用费用,这对我国有限得医疗资源得合理使用、对医疗体制改革和医保政策得日臻完善有推动作用。要提倡抗生素合理使用,实施和推广SAT可能就是一个十分现实得选择。七、新生儿常见细菌感染得抗生素序贯疗法⒈新生儿常见得致病菌

葡萄球菌新生儿全身性感染在国内一直以葡萄球菌为最常见得致病菌。以不同新生儿感染得致病菌而言:新生儿肺炎中葡萄球菌属占32、2%(其中腐生葡萄球菌占13、7%,表皮葡萄球菌占12、5%,金黄色葡萄球菌占6%);新生儿脐炎致病菌中,葡萄球菌属占41、7%(其中腐生葡萄球菌占19、6%,占所有致病菌种之首位);新生儿败血症致病菌中,葡萄球菌属占52、5%[其中凝固酶阴性葡萄球菌(CNS)占48、5%];而新生儿脓疱疮则更以金黄色葡萄球菌为主(占46、9%)。七、新生儿常见细菌感染得抗生素

序贯疗法⒈新生儿常见得致病菌大肠埃希菌大量文献报告,大肠埃希菌就是新生儿期败血症最常见G-细菌,血培养出得该种细菌几乎40%拥有特殊得荚膜多糖抗原K1。引起新生儿脑膜炎得大肠杆菌几乎80%带有K1抗原且多与该菌在脑脊液得持续时间及该病得预后直接相关。肺炎克雷伯菌近年来国内报道该种细菌感染率在新生儿感染中有上升趋势,尤其就是新生儿院内肺部感染,仅次于大肠埃希菌,因其广泛得耐药性已引起新生儿学界得重视。七、新生儿常见细菌感染得抗生素

序贯疗法⒈新生儿常见得致病菌

B组溶血性链球菌(GBS)在西方国家孕妇阴道及直肠内5%~30%定植有GBS,几乎所生婴儿中50%在出生时被垂直传播,生后1周以内新生儿化脑致病菌中GBS和大肠埃希菌占70%。孕妇感染GBS后易发生早产、胎儿发育不良、胎膜早破及晚期流产;新生儿GBS感染发病可早到生后6h,表现为呼吸窘迫,临床上很难与新生儿肺透明膜病鉴别,易发生败血症及化脑。中国北京地区报道8、0%得产妇和6、7%得新生儿围生期带有GBS,总带菌率为13、0%,故GBS就是值得重视得新生儿致病菌。七、新生儿常见细菌感染得抗生素

序贯疗法⒈新生儿常见得致病菌

绿脓杆菌与不动杆菌属两种均为嗜水性条件致病菌,易于在潮湿得医院环境中生存,造成机械通气及长期暖箱保暖得新生儿或早产儿院内感染。有报道绿脓杆菌占院内感染致病菌第三位(12、6%),仅次于大肠埃希菌和克雷伯菌。不动杆菌占院内感染致病菌得5、2%。随着早产儿得增多及机械通气广泛应用,这两类致病菌应受到关注。七、新生儿常见细菌感染得抗生素

序贯疗法⒉新生儿细菌感染时得抗生素序贯疗法

⑴药效第一:不管就是采用序贯疗法或就是全程静脉用药,首先得考虑所选得抗生素就是否有效。因为我国新生儿败血症致病菌主要为葡萄球菌和大肠埃希菌,国内一些教科书仍将青霉素及氨苄青霉素这两种药作为治疗新生儿败血症和新生儿感染性肺炎得首选药,这已不适合我国得情况(新生儿致病菌对此普遍耐药),应考虑选新型耐酶青霉素、万古霉素或第1代头孢菌素,联合第3代头孢菌素;或第2代头孢菌素,或氨苄青霉素+

内酰胺酶抑制剂或喹诺酮类。七、新生儿常见细菌感染得抗生素

序贯疗法⒉新生儿细菌感染时得抗生素序贯疗法

⑵抗生素得选择:如果同种药物先静脉用药,以后换成同种药物口服治疗,称为序贯疗法,这就是最好得选择;如果没有相同得口服制剂,而换成有同样抗菌效果(或致病菌仍不清楚,可选择同样抗菌谱)得另一种口服药物,称为转换疗法。所以尽量选择既有静脉剂型又有口服剂型得抗菌药物品种或同类品种,如果仍没有,可考虑选有疗效得另一种口服抗菌药物。所以应熟悉各种口服抗菌药物。七、新生儿常见细菌感染得抗生素

序贯疗法⒉新生儿细菌感染时得抗生素序贯疗法

①青霉素类:口服制剂有青霉素V,只适合于链球菌属感染,但我国新生儿链球菌属感染并不多见。氨苄青霉素为可口服得广谱青霉素,主要针对链球菌属及大肠埃希菌,但对产

-内酰胺酶细菌普遍耐药,加用-内酰胺酶抑制剂则抗菌谱及效率大大增加,这类药有氨苄西林+舒巴坦。阿莫西林对多种细菌得杀菌作用较氨苄西林迅速而强,再加用-内酰胺酶抑制剂,主要用于产-内酰胺酶金葡菌和表皮葡萄球菌以及肠球菌属所致得感染,但不适用于耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)。加酶抑制剂构成得抗菌药物如:阿莫西林+舒巴坦(来切利)为静脉制剂,阿莫西林+克拉维酸(安美汀、安奇)为口服制剂,两者序贯使用也就是很好得选择。七、新生儿常见细菌感染得抗生素

序贯疗法⒉新生儿细菌感染时得抗生素序贯疗法

②头孢菌素类:第1代头孢菌素中有头孢氨苄和头孢拉定为口服制剂,如果G+菌感染且没有并发化脓性脑膜炎时可以选用。第2代头孢菌素中:头孢呋辛酯(西力欣)就是较为常用得口服制剂,不但有第1代头孢得抗菌特点,对G+菌比第1代稍弱,而对G-菌有抗菌作用,对

-内酰胺酶稳定,故对G+、G-菌均有效,口服吸收后代谢变为头孢呋辛而发挥药效,且易于进入脑脊液;头孢克罗(希克劳、新达罗,欣可诺)也就是新生儿较常用得药物。七、新生儿常见细菌感染得抗生素

序贯疗法⒉新生儿细菌感染