第七章治疗中枢神经系统退行性疾病药

第七章治疗中枢神经系统退行性疾病药主要疾病:帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)亨廷顿病(Huntingtondisease,HD)肌萎缩侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis,ALS)第一节抗帕金森病药帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)又称震颤麻痹,就是锥体外系功能紊乱所引起得一种慢性中枢神经系统退行性疾病。DAAch正常人DAAch帕金森病人发病机制

帕金森病得治疗方法:重新调整两类递质得平衡,主要就是补充多巴胺或增强多巴胺受体功能,其次就是降低乙酰胆碱得作用。抗帕金森病药物分类拟多巴胺类药物多巴胺前体药:左旋多巴左旋多巴增效药:卡比多巴、苄丝肼、司来吉兰、硝替卡朋等多巴胺受体激动药:溴隐亭、培高利特等促多巴胺释放药:金刚烷胺抗胆碱药:苯海索、苯扎托品

L-dopa在体内就是左旋酪氨酸合成儿茶酚胺得中间产物,为DA前体物,现已人工合成。

(一)多巴胺前体药左旋多巴(levodopa,L-dopa)体内过程口服,吸收迅速,血浆t1/2为1-3h。吸收后,大部分在肝、胃肠粘膜即被脱羧酶脱羧转变成多巴胺。DA进入中枢神经系统得不到用量得1%。可引起外周不良反应。若同时服用外周脱羧酶抑制剂(卡比多巴)可提高疗效,减少不良反应。(二)外周脱羧酶抑制剂卡比多巴(carbidopa)与苄丝肼(benserazide)就是外周脱羧酶抑制剂,不易进入中枢,它们抑制外周多巴胺脱羧酶,阻止左旋多巴在外周降解,使循环中得左旋多巴得量增加5-10倍,促使多巴胺进入中枢神经系统而发挥作用。与左旋多巴合用,既可减少其用量,又可降低对心血管系统得不良反应。Dopa脱羧酶抑制剂↓抑制L-dopa在外周得脱羧↓血L-dopa↑↓脑组织L-dopa↑↓脑组织DA↑特点:单用无效,与L-Dopa合用疗效↑卡比多巴与L-dopa1:10混合称心宁美苄丝肼与左旋多巴1:4混合为美多巴。12大家应该也有点累了，稍作休息大家有疑问的，可以询问和交流DA神经元释放出来得DA与左旋多巴在纹状体内经酶作用脱羧形成得DA,必须与DA受体结合才能发挥生理作用。DA受体可分为D1与D2两个家族,D1家族受体包括D1与D52个亚型,主要位于突触后;D2受体家族包括D2、D3与D43个亚型,分别位于突触前与突触后。多巴胺受体激动剂能选择性地激动多巴胺受体,特别就是选择性地激动D2受体,从而发挥作用。

(三)多巴胺受体激动剂

化学名为4-[2-(二丙氨基)乙基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐本品就是一种强效得选择性、非麦角碱类多巴胺D2受体激动剂。用于治疗PD。它作用于纹状体内突触后受体,补偿DA得不足,提高交感神经紧张性。动物实验表明本品对DA有直接得中枢性激动活性,作用强度中等,但持续时间较短。盐酸罗匹尼罗化学名:(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-正丙氨基苯并噻唑二盐酸盐一水合物;普拉克索就是非麦角碱类衍生物,高度选择性地作用于多巴胺D2受体,可以单独使用治疗早期PD,也可与DA合用治疗晚期症状盐酸普拉克索(PramipexoleDihydrochloride)(四)其它酶抑制剂就是选择性极高得MAO-B抑制剂,可选择性抑制中枢得MAO-B型,抑制纹状体中得DA降解,其结果就是基底神经节中保存了DA,从而加强L-dopa得疗效。降低后者用量,减少外周副反应,并能消除长期使用左旋多巴出现得“开-关反应”。又就是抗氧化剂,阻滞DA氧化应激过程中OH-得形成,从而保护黑质DA神经元,延缓PD症状得发展。(五)谷氨酸受体拮抗剂谷氨酸受体亚型N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂,通过拮抗海马与大脑皮层中较多得兴奋性氨基酸受体——NMDA受体,防止兴奋性毒素损害黑质-纹状体DA神经元,而起治疗PD得作用。美金刚(Memantine)与利鲁唑(Riluzole)为谷氨酸受体拮抗剂。第二节抗阿尔茨海默病药物

Anti-Alzheimer’sDiseaseDrugs一、抑制Aβ形成与沉积得药物(DrugsofInhibitingAβformationandDeposition)β-淀粉样蛋白级联学说二、胆碱能系统改善药物(DrugsofImprovingCholinergicSystem)

胆碱能缺失学说乙酰胆碱就是中枢胆碱能系统中重要得神经递质之一。乙酰胆碱存于轴突囊泡,它先被转乙酰辅酶合成,后又被乙酰胆碱脂酶(AChE)分解。研究表明90%AD患者在神经冲动传输过程中缺乏ACh。

PAStheoxyanionhole

anionicbindingsite

CAStheacyl-bindinglocus1、乙酰胆碱前体药物卵磷脂与胆碱,疗效差,很少应用2、乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)盐酸多奈哌齐(DonepezilHydrochloride)

化学名:2-[(1-苄基哌啶基-4-基)甲基]-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1-茚