医学资料 靶向抗癌药物学习课件

抗癌药物的发展历程20世纪40年代，美国科学家在寻找治疗淋巴瘤的药物时，想到了那个充满罪恶感的芥子气。大胆的假设

——如果用它来治疗淋巴瘤是否有效果？

科学的验证——催生了人类第一个现代抗癌药物：氮芥（HN2）

二氯二乙硫醚，简称硫芥，主要损害处于不同分化阶段的血细胞，导致人体白细胞急骤降低而死亡。第1页/共17页传统抗癌药物的分类细胞毒类药（氮芥类、铂类钌类金属配合物等药物）抗核酸代谢类抗癌药物（如氨蝶呤、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤等）激素类药物（如丙酸睾丸酮、黄体酮、乙烯雌酚、强的松、地塞米松等）抗生素类药物（如放线菌素D、丝裂霉素C、博莱霉素、平阳霉素、蒽醌类等）

第2页/共17页传统抗癌药物的缺陷传统的抗癌药物是通过各种途径给药后，达到一定的血药浓度分布于全身而产生治疗作用最大缺陷——缺乏选择性，同时产生副作用

解决方法——实现药物对癌细胞的靶向作用靶向抗癌药物的优势——靶向抗癌药物治疗能在病灶部位保持相对较高的药物浓度，延长药物的作用时间，提高对肿瘤细胞的杀伤力，而对正常组织细胞作用较小靶向抗癌药物第3页/共17页靶向抗癌药物关键——靶点的确定。将肿瘤形成、发展过程中的关键因素作为“靶”，再去寻找狙击它的药物。

癌细胞内特定基因（如c-myc癌基因）转录的mRNA增加癌细胞表面或其血管表面具有一系列特异或过度表达的抗原或受体癌细胞分裂演变过程中存在关键的酶（如蛋白酪氨酸激酶等）

第4页/共17页靶向抗癌药物分类酪氨酸激酶抑制剂1单克隆抗体药物2叶酸受体靶向药物3磁性靶向药物4第5页/共17页1.酪氨酸激酶抑制剂蛋白酪氨酸激酶（PTK)是一组催化蛋白质酪氨酸残基磷酸化的酶，参与正常细胞生长和肿瘤细胞恶性转化。有资料表明，超过50%的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。受体酪氨酸激酶通常具有一个可以与特定配体相结合的细胞外结构域、一个跨膜区及一个可以选择性地与底物结合并将其磷酸化的细胞内激酶域。第6页/共17页格列卫®Gleeve（伊马替尼）

格列卫是临床上常用的细胞分子靶向药物，它是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，对慢性粒细胞性白血病(CML)的治疗效果很好。国际上认为，格列卫是具有划时代意义的分子靶向药物。格列卫被被美国《科学》杂志列入2001年度十大科技新闻；纽约《时代》杂志将其作为杂志封面，称格列卫开创了药物研发的新时代。

第7页/共17页格列卫的结构分析格列卫的活性成份为甲磺酸伊马替尼，其化学名称：4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐吉非替尼拉帕替尼第8页/共17页格列卫的作用机理慢性粒细胞性白血病(CML）：患者Ph染色体异常，Ph产生一种酶，即为融合蛋白（Bcr-Abl），它增强了酪氨酸激酶的活性，可以使细胞内数十种蛋白质酪氨酸磷酸化。这种异常的酶能够发出信号并在细胞内通过多种通路活化，通过一连串生化反应引起癌基因的表达，导致人体内白细胞的过度增生。抑制BCR-ABL酪氨酸激酶活性：设计合成了能与BCR-ABL蛋白上ATP结合部位竞争结合的分子——格列卫

格列卫是腺苷三磷酸酯酶竞争性抑制剂。它在腺苷三磷酸酯酶结合点发生结合，并且阻滞了腺苷三磷酸酯酶的结合，从而抑制了激酶活性第9页/共17页2.单克隆抗体药物什么是单克隆抗体？利用B淋巴细胞杂交瘤技术可制备针对一种抗原决定簇的抗体，这样的抗体称为单克隆抗体

(monoelonalantibody)单克隆抗体药物的特点：①特异性。针对特定的单一抗原表位，具有高度的特异性。抗肿瘤抗体药物的研究表明，其特异性主要表现为特异性结合、选择性杀伤靶细胞、体内靶向性分布以及具有更强的疗效

②多样性。主要表现在靶抗原的多样性、抗体结构的多样性、作用机制的多样性等方面

③定向性。抗体药物可以定向制造，即可根据需要制备具有不同治疗作用的抗体药物

第10页/共17页美罗华®Mabthera(利妥昔单抗)

美罗华®Mabthera(利妥昔单抗)是全球第一个被批准用于临床治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）的单克隆抗体。利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体，该抗体与纵贯细胞膜的CD20抗原特异性结合。此抗原位于前B和成熟B淋巴细胞，但在造血干细胞，后B细胞，正常血浆细胞，或其他正常组织中不存在。

第11页/共17页美罗华的作用机理大约90%的非霍奇金淋巴瘤是由不正常的B细胞引起的。传统的非霍奇金淋巴瘤治疗方式除了破坏肿瘤细胞，还会损伤身体中的健康组织，而美罗华只特异性针对B细胞。美罗华与正常的和恶性的B细胞表面粘合，通过这种粘合，来帮助人体的免疫系统识别并杀死癌细胞。正常的B细胞取代被杀死的癌细胞，于是免疫系统重新注入了健康的细胞。

第12页/共17页3.叶酸受体靶向药物叶酸(folicacid，FA)又名维生素B11,它可还原为四氢叶酸，后者是一碳单位转移酶的辅酶，参与一碳单位代谢和嘌呤、胸腺嘧啶的从头合成。

细胞对叶酸的吸收有两种机制：一是通过低亲合力的跨膜蛋白转运二氢叶酸、四氢叶酸进入细胞；二是通过高亲合力的叶酸结合蛋白即叶酸受体(folatereceptor,FR)介导细胞内化将叶酸摄入。后者为叶酸偶联药物进入细胞的主要途径。

叶酸受体是一种与糖基化磷脂酰肌醇连接的膜糖蛋白，对叶酸有高度亲合性

第13页/共17页作用前提与机制作用前提：叶酸受体在大部分恶性肿瘤细胞表面均有过度表达，而在正常组织中的表达高度保守；叶酸通过γ-羧基偶联其它小分子化合物如抗肿瘤药物后，仍能保持与叶酸受体的高亲合性。作用机制：叶酸-药物偶联物与肿瘤细胞表面的叶酸受体特异性结合后，通过内吞作用进入肿瘤细胞。在细胞内的弱酸性环境(pH5)中，叶酸受体构型发生改变，释出叶酸-药物偶联物，而受体又可回到细胞

第14页/共17页4.磁性靶向药物盐酸阿霉素、丝裂霉素C、甲氨碟呤、米托蒽醌、顺铂、平阳霉素、氟尿嘧啶等载体材料磁性材料Fe3O4

磁粉、纯铁粉、铁磁流体或磁赤铁矿磁性靶向药物靶向载药微球（高分子材料）磁性靶向药物由磁性材料、载体材料、抗癌药物组成，可通过静脉、动脉导管、口服或注射等途径给药,在外加磁场下,通过纳米微粒的磁性导航,使其移向病变部位,达到靶向治疗的目的

抗癌药物第15页/共17页研究展望多药联用，联合治疗：靶向抗癌药物可与原来的细胞毒类药、抗代谢药物、化疗等联合应用，其治疗效果更好

多靶点药物的研制：