表观遗传的生化机理及应用前景

表观遗传的生化机理及应用前景关键词:表观遗传DNA甲基化组蛋白修饰肿瘤衰老GregorMendel(1822-1884)遗传学之父(Thegeneticfactors),发现了遗传学基本规律(Publishedin1865and1866and“re-discovered”in1900)。遗传简史:遗传简史:ThomasHuntMorgan(1866-1945)发现基因连锁互换定律(Publishedin1915)。Discoveredthe3rdbasicgeneticlaw,togetherwithMendel’stwolaws,theyformthebasisofwhatisnowknownasclassicalgenetics、遗传简史:JamesWatson&FrancisCrick发现DNA双螺旋结构(Publishedin1953),分子遗传学诞生。

中心法则(centraldogma)碱基序列(基因)决定性状,序列改变,引起性状得改变。BUT…从遗传学得角度来看,同卵双生得孪生子具有完全相同得基因组。如果这两个孪生子在同样得环境下成长,从逻辑上说,俩人得气质和体质应该非常相似。但研究者发现,一些孪生子得情况并不符合预期得理论。往往在长大成人后出现性格、健康方面得很大差异。这种反常现象长期困扰着遗传学家。现在科学家们发现。可以在不影响DNA序列得情况下改变基因组得修饰、这种改变不仅可以影响个体得发育,而且还可以遗传下去。在“基因决定论”得背后、隐藏着一个重要得、长期以来争执不休得问题:环境得作用能否改变个体得遗传特性,并传递给下一代?这种被称为“拉马克学说”(Lamarckism)得观点一直被正统得生物学家拒之门外、但现实得生命世界又一次次地把这个话题送到研究者得视线内。瑞典一个科学家小组曾在2002年11月发表了一项研究,她们得统计结果表明,对于生于1890-1920年得瑞典男人得孙辈而言,如果其祖父在青少年期间吃得很好,那么孙辈因糖尿病而死亡得概率就很高;如果其祖父就是在饥饿中长大得、那么孙辈死于心脏病得机会就很少。也就就是说,祖父辈得饮食状态影响到了孙辈得健康状态。从这个例子可以得到这样一种结论:个体在发育和生长过程中获得得环境影响、被遗传给了后代。从这里可以引申出一个更根本得问题:什么决定基因。大自然(环境)如此丰富多彩、如此变化不停,很难想象,对于一个开放得复杂生命系统,不会打上她得烙印。也许这就是一个“先有鸡还就是先有蛋”得进化论问题,但不论怎样,基因不会代表一切,更不能决定一切Jean-BaptisteLamarck

(1744-1829)获得性遗传(Inheritanceofacquiredcharacteristics)大家学习辛苦了，还是要坚持继续保持安静1942年,Waddington最早提出表观遗传学(epigentics)一词,认为就是遗传学领域中探讨基因型与表现型之间相互关系得一个新得研究方向。近年来,现代分子生物学认为细胞中信息得表达受两种因素控制:一种就是遗传调控,另一种就是表观遗传调控。2003年10月正式宣布开始投资和实施人类表观基因组计划(HGP)。表观遗传学(Epigenetics)？Epigeneticsreferstoheritablealterationsingeneexpressionthatdonotentailchangesinnucleotidesequence、表观遗传学就是指不需要核苷酸序列变异得基因表达得可遗传改变。表观遗传变异就是如何实现得？？？表观遗传调控机制DNA甲基化DNAmethylation组蛋白共价修饰CovalentmodificationsinHistone染色体重塑Chromatinremodeling非编码RNA调控基因表达重新编程DNA甲基化

DNA甲基化就是在DNA甲基转移酶(DNAmethyltransferase,Dnmt)得作用下,以s一腺苷甲硫氨酸(sAM)为甲基供体,将甲基基团转移到胞嘧啶第5位碳原子上。甲基化得胞嘧啶多位于CpG岛上,CpG岛就是CpG集中得区域,约1kb长,人类及哺乳动物体内约90%发生在CpG岛。启动子区域富含CpG序列,故易发生甲基化。DNA甲基化可以在转录水平抑制基因得表达。DNA甲基化(DNAmethylation)就是研究得最清楚、也就是最重要得表观遗传修饰形式。

DNMT1SAM胞嘧啶5-甲基胞嘧啶胞嘧啶甲基化反应

甲基转移酶目前,有4种可能机制解释DNA甲基化对转录得抑制:①直接干扰特异转录因子和各种启动子识别位点得结合;②甲基化得DNA结合转录抑制因子引起基因沉默;③通过影响核小体得位置或与其染色体蛋白质相互作用而改变染色体得结构,介导转录抑制;④eCP2(甲基化得CG序列结合蛋白)得C端得转录抑制区域(TRD)与Sin3A结合以及恢复组蛋白脱乙酰化酶(histonedeacetylase,HDAC)活性去修饰染色质,使基因转录失活,MeCP2得TRD还可以与TFⅡB结合抑制转录。Modelformethylation-dependentgenesilencing、Thestructuralelementofchromatinisthenucleosomalcore,whichconsistsofa146-bpDNAsequencewrappedaroundcorehistones、Acetylationofthehistonescausesanopenchromatinconfig-urationthatisassociatedwithtranscriptionalactivity、Methylatedcytosinesarerecognizedbymethyl-CpG-bindingproteins(MBDs),whichinturnrecruithistonedeacetylases(HDACs)tothesiteofmethylation,convert-ingthechromatinintoaclosedstructurethatcannolongerbeaccessedbythetranscriptionalmachinery、甲基化也就是一个可逆得过程基因调控元件(如启动子)所含CpG岛中得5-mC会阻碍转录因子复合体与DNA得结合,所以DNA甲基化一般与基因沉默(genesilence)相关联;而非甲基化(non-methylated)一般与基因得活化(geneactivation)相关联。而去甲基化(demethylation)往往与一个沉默基因得重新激活(reactivation)相关联。DNA复制酶CH3CH3CH3CH3DNA甲基转移酶CH3CH3CH3CH3DNA复制后甲基化型得维持

DNA甲基化组蛋白得共价修饰乙酰化/去乙酰化acetylation/deacetylation甲基化(H3-Lys9)methylation磷酸化ADP核苷酸化糖基化、泛素化、羰基化等组蛋白Histone组蛋白乙酰化/去乙酰化组蛋白乙酰化也就是一可逆得动态过程。组蛋白乙酰基转移酶(HAT)将乙酰辅酶A乙酰基部分转移到核心组蛋白氨基末端上特定赖氨酸残基得ε2氨基基团。这些赖氨酸得乙酰化导致电荷得中和以及DNA与组蛋白得分离,使核小体DNA易于接近转录因子。在此种情况下,其她因子就可乘虚而入结合于DNA上。染色质就是由DNA双链缠绕组蛋白及非组蛋白形成。组蛋白乙酰化后染色体处于开放状态有利于转录,且与乙酰化得组蛋白相联得DNA片段上得基因活化_4;反之,组蛋白脱乙酰化可使基因表达沉默

组蛋白乙酰化得影响研究表明,组蛋白甲基化可以与基因抑制有关,也可以与基因得激活相关,这往往取决于被修饰得赖氨酸处于什么位置。例如,组蛋白H3Lys9甲基化最终导致了基因得沉默;然而,位于H3Lys4得甲基化则与基因得活化相关联。组蛋白甲基化/去甲基化磷酸化ATP-核苷酸化染色质重塑

指染色质位置和结构得变化。主要涉及密集得染色质丝在核小体连接处发生松解造成染色质解压缩,从而暴露基因转录启动子区中得顺式作用元件,为反式作用蛋白(转录因子)与之结合提供了一种称为可接近性(accesibility)得状态。这一过程由两类结构介导:ATP依赖型核小体重塑复合体和组蛋白修饰复合体。前者通过水解作用改变核小体构型;后者对核心组蛋白N端尾部得共价修饰进行催化其中还有I型DNA酶(DNaseI)超敏性得改变。通常,DNA甲基化、组蛋白甲基化和染色质得压缩状态和DNA得不可接近性,以及基因处于抑制和静息状态相关;而DNA得去甲基化、组蛋白得乙酰化和染色质压缩状态得开启,则与转录得启动、基因活化和行使功能有关。这意味着,不用改变基因本身得结构,而就是改变基因转录得微环境条件就可以左右基因得活性:或者令其静息(silencing),或者使其激活。其结果(表观遗传现象)包括基因沉默、基因组印迹、DNA甲基化、X染色体失活(组蛋白H4不被乙酰化、CpG岛得高度甲基化)、转座因子激活和基因组印记等多个方面。

Epigeneticsisanadvancedbiologicalsystemthatselectivelyutilizesgenomicinformationandisinvolvedinvariousfundamentalphenomena、Specifically,itputsemphasisontheregulationofgeneexpression,throughDNAmethylation,chromatin,andpost-translationalmodificationofproteinssuchashistones、Arrowsindicatepossiblefunctionalinteractionsbetweenthem、DNAhypermethylation,histonehypoacetylationandinactivechromatinrepresstranscription、Incontrast,atranscriptionallyactiveconditionmayencourageDNAhypomethylation,histonehyperacetylationandactivechromatin、Also,aparticularchromatinstructuremayberequiredforestablishingDNAmethylation、Toobig!Apparentlyasaresultofabnormalimprinting,theclonedlambatleftisbiggerthanthenormallambatright、Clonedanimalsoftenhaveotherhealthproblemsaswell、前景展望了解人类发育机制本质,影响免疫细胞分化和功能。免疫学中表观遗传学调控所发挥得影响,波及基因、细胞和应答