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鞘内镇痛在难治性疼痛治疗中的应用副标题序言鞘内镇痛(intrathecal

analgesia)是指将镇痛药物注入蛛网膜下腔,经脑脊液循环直接作用于脊髓、脑产生镇痛作用的技术,具有起效快、镇痛效果确切、药物用量小、药物不良反应少等长处,临床上在难治性癌痛及非癌痛治疗中的应用日益广泛。鞘内药物的选择、联合用药以及镇痛模式的设置是镇痛成功的关键,药物耐受性亦是难点,皆为目前研究的重点。鞘内镇痛概况1.鞘内镇痛历史1885年Leonard初次在鞘内应用局麻药镇痛,1971年Goldstein发现阿片受体,1976年Lamotte确认阿片受体位于脊髓,同年Yaksh研究证明吗啡可产生脊髓介导的镇痛作用,1979年Wang,JK采用吗啡鞘内单次注射治疗晚期癌痛获得良好效果。此后,鞘内镇痛在临床应用日益广泛。鞘内镇痛概况2.鞘内镇痛优势鞘内镇痛药物可直接抵达中枢神经系统,可以迅速、有效、稳定地发挥镇痛作用,与口服、肌内注射和静脉镇痛相比,鞘内镇痛所需药物剂量更小,药物不良反应更少、程度更轻。同步,通过鞘内药物输注系统持续鞘内给药,可以实现长期有效的疼痛控制。此外,采用病人自控镇痛(PCA)方式鞘内给药,病人全程参与镇痛过程,更精确调整鞘内给药剂量、实现个体化镇痛治疗,也更符合“精确医疗”原则。鞘内镇痛概况3.鞘内镇痛适应证与禁忌证(1)适应证:①癌性疼痛:病人口服阿片类药物有效但剂量极大或不能耐受药物副作用,或病人不能口服镇痛药物,预期寿命不小于6个月。鞘内镇痛概况②难治性非癌性疼痛,如无手术适应证的轴性颈和腰背痛、腰背部术后疼痛综合征(FBSS)、复杂性区域疼痛综合征(CRPS)、幻肢痛或残肢痛、带状疱疹后神经痛(PHN)、周围缺血性疼痛、脊髓损伤,以及其他如慢性难治性心绞痛、肌强直和痉挛等:老式治疗措施疼痛控制不佳(中重度疼痛)、不适合深入保守治疗或其他手术或介入治疗,心理学评估可耐受。鞘内镇痛概况(2)禁忌证:药物依赖或成瘾,心理状态不稳定,药物输注系统植入禁忌证如脑及椎管内占位病变、严重全身或局部感染、脓毒血症、凝血功能障碍等。鞘内镇痛常用药物因药物理化性质与神经毒性等原因,能用于鞘内镇痛的药物种类较少。吗啡和齐考诺肽是美国食品药物管理局(FDA)同意用于鞘内镇痛的药物,而氢吗啡酮、可乐定等药物虽无FDA同意,但因有较高的循证医学证据等级、有多国指南及多学科疼痛专家共识会议(PACC)推荐于鞘内使用。鞘内镇痛常用药物,PACC根据神经痛与伤害性疼痛作了鞘内药物分级推荐,包括阿片类药物、局麻药、α2受体激动剂、钙通道阻滞剂、γ-氨基丁酸激动剂等。PACC将其整合后以癌性疼痛与非癌性疼痛、局灶性疼痛与弥漫性疼痛的分类又作药物分级推荐。药物推荐较在一线、二线上无太大变化,三线、四线药物因新的分类方式而部分作出调整,且增补部分五线、六线药物。鞘内镇痛常用药物1.阿片类药物吗啡、芬太尼、舒芬太尼、氢吗啡酮是治疗难治性疼痛鞘内最常使用的阿片类药物,因其化学性质不一,药理学特点各异,镇痛效果也有较大差异。鞘内镇痛常用药物(1)吗啡:吗啡是唯一被FDA同意用于鞘内的阿片类药物,也被PACC列为鞘内一线药物。吗啡为亲水性,随脑脊液循环鞘内作用范围广泛,但起效慢,作用时间长。吗啡是鞘内药物镇痛的金原则,鞘内输注1

mg吗啡相称于硬膜外给药10

mg、静脉注射100

mg或口服300

mg,据此可将病人口服或静脉吗啡剂量换算为鞘内给药剂量。鞘内镇痛常用药物即便曾口服或静脉使用大量阿片类药物疗效欠佳的病人,部分病人脊髓阿片受体对阿片类药物未完全脱敏,鞘内使用吗啡亦可有良好的镇痛效果。吗啡常见不良反应包括呼吸克制、轻度镇静、恶心、呕吐、皮肤瘙痒及尿潴留等。呼吸克制最为严重,重要发生在刚开始使用和停药后再使用时。故在鞘内使用吗啡时应根据PACC推荐剂量使用。由于鞘内用药剂量远不不小于全身药量,不良反应较全身给药明显减少。鞘内镇痛常用药物(2)芬太尼与舒芬太尼:芬太尼与舒芬太尼均属亲脂性药物,进入脊髓时,同步与白质内非特异性位点和后角内特异性受体结合,起效快,但因其作用时间短、范围局限,故对于癌痛治疗仅作为三线以上用药。但在非癌性局灶性疼痛中被列为一线用药,其常见的不良反应同吗啡。鞘内镇痛常用药物(3)氢吗啡酮:一种半合成的阿片类受体激动剂,吗啡衍生物,亲水性弱于吗啡,镇痛作用是吗啡的5~10倍,通过激动中枢神经系统μ阿片受体起镇痛作用,也作用于部分δ受体,不过不作用于κ、σ、ε受体。鞘内注射后随脑脊液流动作用范围较广泛,常用于对吗啡耐受或不良反应较严重的病人,在癌痛与非癌性弥漫性疼痛中被列为一线用药。鞘内镇痛常用药物其常见不良反应包括胃肠道反应和中枢神经系统反应,如便秘、恶心、呕吐、头痛、皮肤瘙痒等。此外,痛觉过敏是鞘内长期使用阿片类药物不常见但后果严重的并发症之一,减少阿片类药物剂量或与非阿片类药物联合用药可改善该症状。鞘内镇痛常用药物2.局麻药局麻药在脑脊液中扩散直接作用于脊髓,通过结合电压门控性Na+通道,制止动作电位产生和神经冲动传导产生镇痛作用,但能用于鞘内的局麻药物种类较少。鞘内镇痛常用药物(1)布比卡因:属酰胺类局麻药,具有亲水性,作用范围较广,持续时间长,相比其他局麻药有较长的感觉阻滞和更少的运动阻滞,是鞘内最常用的局麻药。PACC仍在癌痛或非癌痛中将其列为一线的辅助用药,多与阿片类药物联合运用,也是目前鞘内使用最多的局麻药。鞘内镇痛常用药物(2)罗哌卡因:同属酰胺类局麻药,在阻滞起效时间、阻滞效果和镇痛持续时间方面靠近布比卡因,但没有获得FDA同意的鞘内给药标签,而中国食品药物监督管理局(CFDA)同意了罗哌卡因用于鞘内镇痛。鞘内镇痛常用药物(3)丁卡因:获得了FDA和CFDA在鞘内使用的许可,但因其易产生毒性反应,故与PACC均未推荐该药用于鞘内镇痛。局麻药常见不良反应包括感觉障碍、运动障碍、低血压、尿潴留等,一般与药物浓度和用药的脊髓节段有关,在滴定期应监测病人并及时做出药量调整。但由于安全性和有效性的信息局限性,长期持续鞘内给局麻药和使用其他局部麻醉剂的经验有限,故局麻药在鞘内的应用还需更长期深入的研究。鞘内镇痛常用药物3.α2受体激动剂可乐定是α2受体激动剂中重要能用于鞘内的药物,通过与脊髓背角α2受体结合,调整有害感觉传递产生镇痛作用,

PACC推荐为伤害性疼痛和神经痛的辅助用药。鞘内镇痛常用药物可乐定鞘内使用优势是无呼吸克制、尿潴留、胃肠道反应、瘙痒和感觉运动阻滞,常见副作用包括低血压、心动过缓、镇静及口干等,PACC指出,可乐定在滴定和持续泵注时应频繁监测病人血压及心率。目前还没有可乐定鞘内给药的安全性和耐受性的高等级证据,故临床使用中仍须谨慎。鞘内镇痛常用药物4.钙通道阻滞剂齐考诺肽是N-型钙通道的脊神经节高度选择性的阻滞剂,也是唯一可用于鞘内镇痛的该类药物,其需直接经脑脊液给药才会有疗效。FDA同意其为治疗慢性疼痛鞘内药物,且只能鞘内使用。PACC提出齐考诺肽有很强的临床证据证明其有效性,并推荐为部分难治性疼痛病人的一线药物。其长处在于可忽然停药而无撤药症状。鞘内镇痛常用药物不良反应一般与应用较高的初始剂量、用量迅速升级或两方面同步存在,包括严重的头晕、恶心、记忆力减退、眼球震颤、精神错乱、步态失调、便秘、尿潴留等,当发生明显不良反应时应将剂量减半。Staats等对鞘内注射齐考诺肽在难治性癌痛和艾滋病疼痛进行一项双盲、安慰剂对照的多中心临床试验,研究组有超过25种类型癌症,成果表明齐考诺肽组与安慰剂组相比可获得两倍以上的疼痛缓和,不良反应有认知与精神障碍。且齐考诺肽能加重精神疾病的精神症状,不推荐齐考诺肽用于既往有精神错乱病史的病人。鞘内镇痛常用药物5.γ-氨基丁酸激动剂巴氯芬是此类药物的代表,系γ-氨基丁酸B受体激动剂,通过增长钾电导引起的二级神经元超极化,克制钙离子通过电压门控钙通道产生镇痛作用。FDA同意其用于鞘内泵注,重要用于治疗痉挛性疾患,在疼痛合并痉挛时可作为辅助剂,并在临床研究中已获得不一样程度的进展。鞘内镇痛常用药物但该类药物在治疗癌症疼痛的作用有限,目前没有足够的研究数据证明其有效性。巴氯芬鞘内使用的副作用包括无力、肌张力低下、镇静、便秘、勃起障碍、括约肌控制障碍,呼吸克制等,且巴氯芬有很强的撤药反应,应逐渐减量至停用。鞘内镇痛常用药物6.药物的剂量及浓度PACC提议鞘内药物的起始剂量、测试剂量和每日最大剂量以及药盒最高浓度较有部分更新,氢吗啡酮起始剂量、吗啡测试剂量均下调,并明确给出了芬太尼、舒芬太尼每日最大剂量。鞘内镇痛技术实行要点不一样鞘内镇痛装置、镇痛药物的选择与滴定及PCA镇痛模式均可影响鞘内镇痛疗效。鞘内镇痛可采用鞘内单次药物注射与鞘内药物持续输注给药,鞘内单次药物常用于测试病人鞘内使用药物的疗效。鞘内持续镇痛则是通过鞘内药物输注系统(IDDS)持续给药实现。

鞘内镇痛技术实行要点1.鞘内镇痛药物滴定PACC提出病人初次接受滴定药物应为FDA同意鞘内使用的药物,首先从单一药物滴定,若需行混合制剂滴定,应遵照PACC推荐剂量。应从小剂量开始逐渐滴定至有效镇痛剂量,同步全面评估疗效、耐受性、安全性。鞘内镇痛技术实行要点药物滴定方式包括口服、静脉PCA、硬膜外与鞘内的单次或持续给药。然而部分专家认为,硬膜外与鞘内的单次或持续给药对于某些病人是不恰当的,如估计生存期较短的病人、免疫功能低下的病人等。目前临床常用方式多为口服或静脉给药滴定,再换算为鞘内用药剂量。一般当病人的疼痛缓和程度≥50%,且没有难以耐受的不良反应时,即视为滴定获得满意效果。鞘内镇痛技术实行要点2.鞘内镇痛装置选择常用的IDDS装置分为两种,全植入式鞘内药物输注系统和半植入式鞘内药物输注系统。全植入式系统长处包括病人感染风险相对较低、舒适度高、植入后管理便捷,但因其局部创伤相对较大,药物储存量较小,联合用药受限,费用较高,故更合用于估计生存期不小于6个月的难治性疼痛病人。鞘内镇痛技术实行要点半植入式系统创伤较小、药物储存量大、费用较全植入式低,但因其感染风险较高,植入后管理难度较大,病人便捷度稍差,故更合适于估计生存期较短的癌痛病人和难治性非癌痛的短期治疗。鞘内镇痛技术实行要点3.穿刺间隙与鞘内导管尖端位置确实定脊椎穿刺间隙及鞘内导管顶端最佳位置的有关研究数据有限,PACC提议应根据病人疼痛部位或引起疼痛的病变部位决定。一般从低位穿刺点(L2-3如下)穿刺后植管,将鞘内导管顶端放置到对应的位置。但在特殊状况下(如颈肩胸背部疼痛),可根据脊髓节段对应的椎骨来选择穿刺点。鞘内镇痛技术实行要点4.鞘内镇痛给药模式Pope等研究发现,临床上鞘内镇痛PCA常用给药模式为背景剂量与单次追加剂量的联合应用,但提出假如仅使用单次追加剂量,可减少药物使用总量、减少肉芽肿发生率以及因病人逐渐耐药所致药物剂量增长的概率。我们通过检索多种数据库后,发现目前有关鞘内镇痛PCA模式选择的临床研究较匮乏,此可为此后研究方向。鞘内镇痛技术实行要点5.鞘内镇痛不良反应与防止与药物有关的不良反应有皮肤瘙痒、恶心呕吐、尿潴留、便秘、呼吸克制等。Krakovsky的研究表明,绝大多数病人的重要并发症是药物有关的不良反应。Carvalho的研究也证明,药物有关不良反应的程度与药物剂量大小有关,如逐渐增大吗啡剂量在镇痛效果上没有明显提高,但药物不良反应发生率却增高。鞘内镇痛技术实行要点因此,鞘内镇痛药物的合理运用与新药研发是提高安全性、有效性并减少鞘内镇痛不良反应与并发症的关键之一。鞘内镇痛技术实行要点PACC已提出吗啡有关导管尖端肉芽肿对应处理方案,PACC又指出除吗啡外,氢吗啡酮、布比卡因、舒芬太尼、巴氯芬、曲马多在输注时均也许导致肉芽肿,而齐考诺肽与肉芽肿没有关联。肉芽肿也许因高浓度的药物长时间滞留在导管尖端区域未随脑脊液流动所致。鞘内镇痛技术实行要点与穿刺置管及IDDS有关的并发症有椎管内出血、血肿、感染、神经损伤、导管堵塞、仪器故障等。严格掌握适应证、按照鞘内镇痛技术规范实行操作、遵照无菌原则、病人镇痛全过程规范化操作与管理均能减少穿刺置管及IDDS并发症的发生。鞘内镇痛的临床应用1.难治性癌性疼痛癌痛是临床上最常见、最痛苦的疼痛综合征之一。在WHO“三阶梯镇痛”方案及原则指导下,大多数癌症病人疼痛状况有所改善,但仍有15%的癌症病人为难治性癌痛。尤其在疾病晚期,常规镇痛治疗手段疗效不佳并出现难以耐受的不良反应,急需更多的疼痛管理模式更快更好地控制疼痛。采用IDDS镇痛是晚期癌痛病人又一种治疗选择,同步也在临床应用中获得很好的疗效。鞘内镇痛的临床应用Mastenbroek等对9名患有严重难治性癌痛、对常规疼痛治疗效果不佳或不能耐受副作用的病人采用鞘内镇痛进行回忆性研究,观测病人鞘内使用吗啡、布比卡因和可乐定的疗效和副作用,记录鞘内镇痛治疗启动前、启动时、出院时、在门诊治疗时及死亡前病人的疼痛评分与副作用。鞘内镇痛的临床应用成果显示,与治疗前相比,治疗刚启动时、出院时、在门诊治疗时病人疼痛数字评分法(NRS)评分平均减少66%,在死亡前几天,50%的病人仍无明显疼痛。鞘内镇痛期间无重度低血压、呼吸克制和神经功能障碍等严重不良事件,3例病人出现轻度低血压,调整可乐定剂量后逐渐改善,3例病人出现下肢无力,经调整布比卡因剂量后,2例症状消失、1例下肢无力被证明因肿瘤压迫脊髓所致。故作者认为鞘内镇痛对晚期癌症难治性癌痛病人安全、有效。鞘内镇痛的临床应用Zheng等对53例顽固性癌痛或出现了不可耐受镇痛药物有关不良反应的病人进行了前瞻性队列研究,病人均接受IDDS治疗,予以吗啡与罗哌卡因混合溶液镇痛。评估病人在入院期、滴定期、随访时间至死亡的NRS评分、综合毒性评分、生活质量评分、全身使用阿片类药物剂量(基础剂量和爆发痛时追加剂量),鞘内吗啡使用剂量(基础剂量和爆发痛时自控追加剂量),并记录并发症,评价鞘内镇痛疗效与安全性。鞘内镇痛的临床应用在治疗开始和所有后续随访中,病人NRS评分和综合毒性评分均明显减少,生活质量评分在治疗后明显改善,在随访期全身使用阿片类药物基础剂量和追加剂量均明显下降。在整个研究期间,鞘内吗啡剂量有轻度的增长,无感染、设备有关及导管有关的并发症。鞘内镇痛的临床应用Kiehelä等对12月至12月五年内在赫尔辛基大学医院进行鞘内或硬膜外镇痛的所有难治性癌痛病人作回忆性研究(n=60)。44例病人采用鞘内注射(IT),16例病人采用硬膜外注射(EP)。IT组和EP组分别有70%和50%的病人获得良好镇痛效果,有83%的病人经鞘内镇痛治疗后,全身性阿片类药物可停用或明显减少用量。鞘内镇痛的临床应用黄明等自11月至2月观测了9例采用IDDS持续鞘内吗啡治疗、VAS评分≥7分的难治性癌痛病人的镇痛疗效、爆发痛发作次数、镇痛药物服用剂量及不良反应状况,随访5月~13个月。治疗后1天、14天,1月、3月病人VAS评分分别为3.11±1.12分、2.05±1.62分、1.88±0.97分、1.92±1.03分,较治疗前(8.14±1.47分)明显减少,差异有记录学意义(P<0.05);治疗后各观测时间点疼痛缓和总有效率分别为88.9%、88.9%、100%、100%。随访期间均未发生手术有关并发症及吗啡不良反应。鞘内镇痛的临床应用此外,控制癌痛病人的爆发性疼痛(BTP)也是提高癌症病人生存质量的关键之一。Brogan等完毕了98例难治性癌性疼痛病人的问卷调查,58例病人被纳入使用鞘内镇痛的研究组,问卷包括安德森症状评估计表和鞘内泵植入术前后BTP的状况。成果显示鞘内镇痛病人最高NRS疼痛评分从镇痛前的8.32(SD,1.73)下降到4.98(SD,2.92,P<0.001),疼痛评分不小于7分的病人占比从84.2%下降到35.2%(P<0.001)。鞘内镇痛的临床应用病人平均每日吗啡剂量从805.3mg降到128.2mg,65.5%病人停止使用非鞘内阿片类药物。95%病人在鞘内镇痛前存在明显的BTP,使用鞘内镇痛后减少至75%(P<0.013)。且Brogan等人发现鞘内药物治疗对BTP的镇痛起效速度是老式给药途径的3倍。鞘内镇痛的临床应用2.慢性非癌性疼痛鞘内镇痛在难治性非癌性疼痛病人中的应用也越来越多,与老式的镇痛模式相比,有着良好的镇痛效果和更少的药物不良反应。Raphael等评估使用IDDS鞘内注射吗啡在慢性非癌性疼痛病人中的疗效,证明了该疗法在治疗慢性非癌痛病人的有效性与安全性。鞘内镇痛的临床应用(1)腰背部及下肢疼痛Duarte等对20例IDDS植入治疗非癌性疼痛病人进行了平均13.5年的随访研究,大多数病人(85%)疼痛部位是腰背部,大部分(60%)为腰背部术后疼痛综合征(FBSS),其他疼痛部位还包括腹部、下肢。40%病人为伤害性疼痛,其他60%为伤害性与神经病理性混合性疼痛。鞘内用药重要为阿片类药物,部分病人联合使用小剂量局麻药。鞘内镇痛的临床应用对病人的疼痛强度、疼痛缓和状况、生活质量等进行评估。在鞘内镇痛后,病人疼痛强度明显下降,生活质量明显改善,在平均4年和平均13.5年之间的评估没有记录上的明显变化。本研究认为IDDS在慢性非癌性疼痛的治疗中以及在成为慢性非癌性疼痛病人终身疼痛管理方案中都具有极大潜力。鞘内镇痛的临床应用(2)带状疱疹后神经痛(PHN)朱彤等选择40例PHN病人。随机双盲分为两组:A组(口服吗啡20

mg/d,n=20),B组(鞘内吗啡组,n=20)。记录治疗前和治疗后1天

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