造血功能障碍性贫血

造血功能障碍性贫血系指由于骨髓正常造血组织减少，导致骨髓正常造血障碍所致的一组贫血。如再生障碍性贫血、纯红细胞再生障碍性贫血、再障危象、骨髓病性贫血及某些慢性疾病引起的继发性贫血等。第八章造血功能障碍性贫血1第一节再生障碍性贫血

再生障碍性贫血(aplasticanemia，AA)简称再障，是一组由化学、物理、生物因素及不明原因所致的骨髓干细胞功能障碍及造血微环境损伤，造血红髓被脂肪组织所替代，从而造成外周血中全血细胞减少的一类贫血。再障在我国并不少见，据国内资料报道，其发病率为0.76/10万，与日本报道的1.5～2.4/10万的发病率相似。本病好发于青壮年，男性多于女性，男女比例为2.6～4︰1。概念2

再障一般分为先天性和获得性两大类。先天性再障即Fanconi贫血，于1927年由Fanconi首先报道，本病少见。获得性再障又分为原发性和继发性两种，国内统计资料，以原发性再障占多数，约为80％～88％，而继发性再障约为12％～20％。

1927年，Fanconi首先报道在一个家族中有三个兄弟均患再生障碍性贫血，自幼即有全血细胞减少，骨髓造血组织减少、功能低下，同时伴有多发性先天畸形，这种特殊类型的贫血叫做先天性再生障碍性贫血，亦称先天性全血细胞减少症、Fanconi贫血或Fanconi综合征。先天性再生障碍性贫血为家族性疾病，约有3/4的患者出现在兄弟...

曾有报道，2例Ｆａｎｃｏｎｉ贫血（ＦＡ）兄弟，发病于1０岁前。都患者全血细胞减少伴皮肤色素沉着，拇指缺如，生殖器发育不良等先天性畸形。经治疗５年后，其中１例转变为急性白血病死亡，另１例一般健康状态良好。

分类3病因

原发性再障是指那些找不到明确原因的再障患者，实际上，此类再障中，有些病例的原因尚未被认识，因接触某些化学或物理因素引起的继发性再障的可能性并不能完全排除。近年来，随着工业的发展和化学药品种类、数量的日益增多，人们接触有害的理化因素的机会亦越来越多，但有些患者对这些接触未予以注意或认识不足，或有些医生询问病史不够仔细，使真正的病因未被揭示。继发性再障常由化学、物理及生物因素等对骨髓的毒性作用所引起。4

化学因素：包括药用和非药用化学物品。化学因素引起再障有两种类型：①与剂量有关，只要达到一定剂量就会引起骨髓抑制。如苯及其衍生物、农药、治疗肿瘤的细胞毒性药物，如阿糖胞苷、甲氨蝶呤、白消安。长期与苯每天接触比一次大剂量接触的危险性更大。有的人在与苯停止接触后数月甚至数年才出现骨髓抑制现象。从事染料、油漆、胶水、涂料、树脂、家具、鞋业、皮革加工、制药、农药、化肥等作业的工人可能长期接触苯；家居装修中用到油漆、胶水、涂料等，从事家居装修的工人及搬入新居的人都可能成为受害者。

继发性再障的病因5

②与药物剂量关系不大，多系过敏反应所致。这类药物有：氯霉素、保泰松、阿司匹林、消炎痛等解热止痛药(如氨基比林、保泰松)

；甲抗平、他巴唑等抗甲状腺药；磺胺类药物以及四氯化碳、汞化合物抗结核药(如异烟肼)、驱虫药、杀虫药等。以氯霉素引起的再障最为多见。据国内调查，半年内有用氯霉素者发生再障的危险性为对照组的33倍。

患者，男，55岁，工人。因头昏、乏力、心悸、气促1年，加重10d于1990年10月25日入院。既往因反复腹泻，间断自服氯霉素达20年。经诊断患再障。6物理因素：如X线、γ射线、放射性同位素等。骨髓细胞对放射线照射的敏感性依次为红细胞系、粒细胞系、巨核细胞系，而网状细胞、浆细胞和原纤维细胞对照射较耐受。感染因素：病毒感染以肝炎病毒最为常见，（包括乙肝和丙肝，和再障的关系已较一定，称为病毒性肝炎相关性再障，临床上可见乙型肝炎相关的再生障碍性贫血病例，占再障患者的3.2%。据介绍，肝炎病毒对造血干细胞有直接抑制作用，还可致染色体畸变，并可通过病毒介导致自身免疫异常。病毒感染还可破坏骨髓微循环）此外还有EB病毒、微小病毒、带状疱疹病毒和HIV等。细菌感染如粟粒性肺结核、伤寒等亦有引起再障的报道。其他：约5％～10％的PNH患者以再障起病，以后演变为PNH，称为“AA-PNH综合征”。部分原发性再障与一些自身免疫疾病如胸腺瘤、SLE、RF等有关。7

造血干细胞缺乏：应用细胞培养和动物实验，证明了再障病人的造血干/祖细胞数量减少，并有质的异常，增殖分化障碍。骨髓移植可使再障患者造血功能恢复。

造血微环境损伤：造血干细胞的分裂和增殖有赖于骨髓造血微环境，一些再障患者是由于造血微环境缺陷影响了造血干细胞的增殖和分化，而在体外培养体系中给以适合的生长条件，仍能正常的形成集落。

免疫机制：部分患者存在T细胞介导的免疫抑制，与活化的细胞毒性T细胞和造血负调控因子水平增高（如干扰素、白介素-2）有密切关系，可抑制自身或正常人的骨髓造血细胞增殖。发病机制8

以全血细胞减少引起的进行性贫血、出血，反复发热、感染为主要特点。出血和感染是死亡的重要原因。通常无肝、脾、淋巴结肿大，一般抗贫血治疗无效。

急性型：起病急，病情重，进行性贫血加剧，常伴有严重感染，多数病人合并败血症。出血部位多，程度重，内脏出血多见。病程短，治疗效果不佳，大多患者在一年内死亡。此型又称重型再障-I型。

慢性型：起病缓慢，病情较平稳，多数以贫血发病，以出血和发热发病者甚为少见。出血较轻，常为皮肤出血点或轻微的牙龈出血，很少有内脏出血。病程较长，一般超过4年，可长达10年以上。此型又称为轻型再障。如轻型再障病情恶化，与急性再障相似时，称重型再障-Ⅱ型。临床表现9

急性再障：全血细胞重度减少，血红蛋白可降至30g/L左右，为正细胞正色素性贫血。血涂片红细胞形态正常，无明显大小不均和异形。缺乏红细胞增生的迹象，无嗜多色性红细胞和有核红细胞。白细胞总数降至1.0×109/L左右，中性粒细胞绝对值＜0.5×109/L，白细胞分类计数，淋巴细胞相对增多。血小板计数＜20×109/L，网织红细胞＜1％，绝对值＜15×109/L。

实验室检查血象10

慢性再障：全血细胞减少程度较轻，血红蛋白多在50g/L左右，红细胞形态表现与急性再障相似。网织红细胞、白细胞计数、中性粒细胞和血小板数量常较急性型为高。白细胞多为2.0×109/L左右，中性粒细胞约25％左右，血小板计数＞20×109/L，网织红细胞可＞1％。11

急性再障：有核细胞增生减低或重度减低。造血细胞显著减少，粒系多为晚幼粒和成熟型，红系以晚幼红细胞为主，巨核细胞明显减少，涂片中大多不能找到。非造血细胞相对增多，淋巴细胞常＞65％。浆细胞、组织嗜碱细胞和网状细胞等也增多，非造血细胞甚至10多个成团出现。骨髓小粒中造血细胞被大量脂肪所替代，宛如蜂窝状空架，或为一团纵横交错的纤维团，其间散布着非造血细胞，而造血细胞少见，此表现为典型再障的重要标志。

骨髓象12

慢性再障：不同部位骨髓增生程度可不一致。胸骨和脊突穿刺多显示增生活跃，而髂骨多增生减低。增生活跃的部位，红系代偿性增生，以晚幼红为主，其细胞核高度固缩，染色深而呈“炭核”。偶见细胞核不规则或分叶者，这可能反映幼红细胞成熟和去核障碍。粒系减少，主要是晚幼粒和成熟粒细胞阶段。巨核细胞减少(0至数个)，非造血细胞增多。增生减低的部位，骨髓象变化与急性型相似或较轻。骨髓涂片有较多的油滴。13

血清铁增高，骨髓铁染色可见细胞内、外铁均增加；中性粒细胞碱性磷酸酶染色活性增强；骨髓活检，再障患者造血组织与脂肪组织之比在2︰3以下(正常成人为1︰1)，非造血细胞增多；造血干细胞培养大多数患者的CFU-E、BFU-E减少；将再障患者的血清与正常人骨髓细胞共同培养，有些患者血清能抑制正常入骨髓造血干细胞的生长；

T细胞亚群测定，多数结果显示CD8细胞增加，CD4/CD8比值低于正常。

其他检查14

诊断标准(1987年全国再障学术会议修订标准)：

⑴全血细胞减少，伴有相应的临床表现；

⑵无明显肝、脾、淋巴结肿大；

⑶血象网织红细胞绝对值低于正常；

⑷骨髓至少有一个部位显示增生减低，如增生活跃则晚幼红细胞增加，巨核细胞减少，脂肪细胞和其他非造血细胞增多。骨髓液油滴增加，骨髓小粒的造血细胞＜50％(有条件者应作骨髓活检)；

⑸除外其他全血细胞减少的疾病，如PNH、MDS、急性造血功能停滞、骨纤、急性白血病、恶组等；

(6)一般抗贫血药物治疗无效。

诊断与鉴别诊断15急、慢性再障的鉴别━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

区别点急性再障慢性再障─────────────────────────────────────────────────────────━━━━起病多急骤，常以感染出血为首发症状缓慢，常以贫血为首发症状就诊或就诊原因贫血进展快，病人不能耐受进展慢，病人能耐受出血部位多，程度重，内脏出血多见部位少，程度轻，多局限于体表感染多见，较重，常合并败血症少见，且较轻血象全血细胞减少严重，网红＜1％，全血细胞减少较轻，网红＞1％，绝对值为15×109/L，中性粒细胞但绝对值仍减低，中性粒细胞＞＜0.5×109/L，血小板＜20×109/L0.5×109/L，血小板＞20×109/L骨髓象多部位增生低下，非造血细胞增多增生减低，可有增生灶，非造血

细胞增生不明显骨髓活检造血组织显著减少，脂肪组织造血组织减少，脂肪组织增多显著增多预后病程短，一般治疗多数在一年内病程较长，可达数年，部分病人死亡，少数存活较长可缓解，部分迁延不愈，少数死亡━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━16

PNH：有些PNH患者无Hb尿发生，而表现为全血细胞减少，易与再障混淆。本病酸溶血试验(Ham试验)、蔗糖溶血试验、尿含铁血黄素试验阳性，而再障为阴性。

MDS：MDS中的难治性贫血(RA)主要症状为慢性贫血，多有外周血全血细胞减少，故与再障难以区别。但RA血象可呈全血细胞减少，也可其中任一、二项减少。白细胞分类可见幼稚粒细胞；外周血可出现有核RBC，有巨大或畸形的RBC和血小板。骨髓增生不减低，粒、红、巨核三系细胞有病态造血现象。上述表现虽并非MDS所特有，但不应见于再障。

低增生性白血病：一般无淋巴结、肝、脾肿大，周围血全血细胞减少，但骨髓中原始细胞大于30％。

原发性慢性骨纤：晚期病例常有外周血全血细胞减少，骨髓穿刺示干抽，并常显示增生低下。但本病有明显肝、脾肿大，周围血有幼稚RBC、幼稚粒细胞和泪滴状RBC。

鉴别诊断17第二节单纯红细胞再生障碍性贫血

单纯红细胞再生障碍性贫血(pureredcellaplasia，PRCA)简称纯红再障，是由多种原因引起的骨髓红细胞系显著减少或缺如，但不累及粒细胞系和巨核细胞系的一种贫血。它与自身免疫和胸腺肿瘤有密切关系。概念18

纯红再障分先天性和获得性两类，后者按病因又分为原发性和继发性两种。据病程分为急性型和慢性型。先天性纯红再障：1936年Jaseph首先报告一种小儿纯红再障，2年后Diamond-Blackfan也报告了同样病例，因此，有人称此种贫血为Diamond-Blackfan贫血。分类19

获得性纯红再障

1．原发性：原因不明。

2．继发性：临床上约有21％～70％的病例能找到原发病或诱因。常见的有①肿瘤：如胸腺瘤、淋巴瘤、慢淋等；②自身免疫病：如SLE、类风湿性关节炎、主动脉炎、ITP；③病毒感染：如肝炎病毒、人微小病毒B19、EB病毒等；④药物：如苯妥英钠、异烟肼、氯霉素、磺胺类、甲苯磺丁脲等；⑤其他：如妊娠、X线照射、肾衰、溶贫的再障危象等。本病可能是一种自身免疫性疾病，因原发性纯红再障的发病主要是患者血浆中存在抗幼红细胞和抗促红细胞生成素(EP)的自身抗体，选择性地损害了骨髓中的幼红细胞，或使血中促红细胞生成素减少，从而使红细胞生成障碍；细胞免疫功能也有异常，可能存在一种抑制性T细胞，抑制了红系祖细胞，致使其分化、增殖受损。继发性纯红再障的发病原因不同，其发病机制亦各不一致。

病因与发病机制20

本病临床上表现为进行性贫血，一般无感染、出血，无肝、脾、淋巴结肿大。先天性纯红再障（diamond-blackfan

贫血）90%于初生到1岁内起病，罕有2岁以后发病者，有家族性。患儿生长发育迟缓，少数也有轻度先天性畸形，如拇指畸形。获得性纯红再障伴其他症状者提示为继发性，是寻找原发病的极好线索。继发性急性型亦称急性造血功能停滞(在慢性贫血基础上发生的称再障危象)，多起病急骤，常伴有发热，贫血发生较快。病程有自限性，去除病因后，一般2周左右可康复。继发性慢性型纯红再障主要见于成人。50%患者伴有胸腺瘤，仅5%胸腺瘤患者有纯红再障。

临床表现21

血象呈正细胞性贫血，网红比例及绝对值均减低。白细胞和血小板计数正常或偏低，少数急性型可降低。白细胞分类正常，红细胞和血小板形态正常。

实验室检查22

骨髓象：有核细胞增生活跃，但红细胞系显著减少，幼红细胞＜5％，形态基本正常。粒细胞和巨核细胞系数量和形态正常，粒红比值明显增加。急性造血停滞时，若为增生不良型，则红细胞系增生减低；若为成熟障碍型，可见原红细胞增生旺盛而成熟障碍，出现巨大的原红细胞或“超巨原红细胞”为其特征。有部分病例粒细胞系和巨核细胞系也可减少，很像急性再障，但这种改变为暂时性的，可完全恢复。

23

骨髓祖细胞培养:部分病人BFU-E和CFU-E减少，有些患者血清或淋巴细胞能抑制正常人BFU-E生长，对CFU-G无影响。其他检查:患者免疫学检查，抗幼红细胞抗体、抗EPO抗体可呈阳性；部分病例(主要是继发性慢性型)血清中可出现多种抗体，如抗核抗体、冷凝集素、抗线粒体抗体、类风湿因子和红斑狼疮细胞因子等；血清铁和运铁蛋白饱和度增加。24

根据临床表现和典型的骨髓象表现，一般诊断不难，骨髓增生良好而红细胞系显著减少或缺乏为诊断主要依据。与MDS鉴别，个别MDS以纯红再障形式出现，但其有病态造血是主要的鉴别点，且两病病史也有区别。诊断与鉴别诊断25第三节骨髓病性贫血

骨髓病性贫血(myelopathicanemia，MA)是指骨髓被异常组织浸润使造血微环境结构破坏，影响造血祖细胞落户和增殖所致的一种贫血。广义的骨髓病性贫血包括：白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、播散性结核等伴骨髓浸润所引起的贫血。但通常是指由骨髓转移瘤和骨纤所致的贫血。其特征为外周血中出现幼粒、幼红细胞，故又称为幼粒-幼红细胞性贫血。概念26

是因骨髓被异常组织或细胞浸润，使造血组织受到侵害或排挤；异常组织增殖夺取骨髓中造血细胞必需的营养物质或