ALK阳性NSCLC全程化管理

“先检测，后治疗”的靶向个体化治疗是大势所趋

---晚期ALK阳性NSCLC长期生存的启示全程化管理年代大事件OS(月)1970s铂类治疗NSCLC可使肿瘤缩小5-71980sFDA批准卡铂用于治疗NSCLC5-71990s含铂双药可延长IV期PS0-1NSCLC患者的OSFDA批准泰素、长春瑞滨、吉西他滨用于治疗NSCLC6-82000s大部分含铂双药疗效类似非鳞癌中Pem/Cis优于Gem/Cis，而鳞癌中则相反贝伐联合泰素/卡铂可延长非鳞NSCLC的OS含铂双药可使老年PS2NSCLC患者生存获益多西他赛、培美曲塞、厄罗替尼二线治疗可改善患者OSFDA批准多西他赛、培美曲塞、吉非替尼、厄罗替尼、贝伐单抗用于治疗NSCLC培美曲塞被批准用于维持治疗报道了EGFR突变与EGFR-TKIs疗效之间的相关性EGFR-TKIs优于含铂化疗，一线治疗EGFR突变NSCLCALK融合基因确定为部分肺腺癌的驱动基因ALKTKI(crizotinib)治疗ALK融合基因阳性患者有效<12-≈302010s60%左右的肺腺癌患者可发现基因变异，给予相应靶向治疗患者获益确认EGFR与ALKTKIs的耐药机制NSCLC患者对免疫治疗（免疫调节蛋白抗体）有效FDA批准阿法替尼、厄罗替尼用于一线治疗EGFR突变型NSCLC、厄罗替尼可用于维持治疗，克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC???晚期NSCLC大事记JohnsonDH,etal.JClinOncol.

2014Apr1;32(10):973-82.今天我们在哪里？Oncologistshopetocurecancer(APML)Ifnotpossible,theyhopetoturnitintoachronicdiseaseIfnotpossible,theyaimtoprovidealongerprogression-freesurvivalChongCR,etal.NatMed.

2013Nov;19(11):1389-400.今天，我们到了哪里？0510152520300.01.00.80.20.40.6时间(月)生存率紫杉醇/顺铂(n=288)：7.8个月吉西他滨/顺铂(n=288)：8.1个月多西他赛/顺铂(n=289)：7.4个月紫杉醇/卡铂(n=290)：8.1个月中位生存期从ECOG1594（中位OS7.4-8.1月）到LCMC（3.5年）KrisMG,etal.JAMA.

2014May21;311(19):1998-2006.≈70%左右的亚裔肺腺癌人群，可通过

个体化治疗延长PFS与OSORR(%)PFS（月）OS（月）EGFR突变58.1-84.68.4-13.719.3-35.5ALK融合59.8-747.7-10.920.3-29.6能否做得更好？Unfortunately,thereisnocure—thereisnotevenaraceforacure靶向药物的耐药机制CamidgeDRetal.NatRevClinOncol2014突破耐药：相似的耐药机制

（激酶域二次突变）2005EGFRT790M2011ALKL1196M,C1156Y2013ROS1G2032RPresentedByDanielCostaat2014ASCOAnnualMeeting三代EGFR-TKIs的抑制靶点及其抑制率差异+T790M+T790ML858R+T790MDel+T790Mexon20insertionexon20insertionexon20insertionEGFRWTEGFRWTEGFRWT*MTD**MTD**MTD*MTD=最大耐受剂量G719X/L861Q/exon19insG719X/L861Q/exon19insG719X/L861Q/exon19insL858R/delE746_A750L858R/delE746_A750L858R/delE746_A750higher敏感耐药lowerEGFRTKl抑制浓度(nM)一代EGFRTKls(gefitinib)(erlotinib)二代EGFRTKls(afatinib)(dacomitinib)三代EGFRTKls(AZD9291)(CO-1686)JiHetal,CancerCell;9(6);485.(2006)EckMJ.BiochimBiophysActa;1804(3):559.(2010)WalterAO.CancerDiscow;3(12):1404.(2013)GerberD.GandhiL.CostaDB.AmSocClinOncolEducBook.(2014)三代EGFR-TKIs应运而生PresentedByThomasLynchat2014ASCOAnnualMeetingRRT790M+RRT790M-PFSHM6171329%12%4.34CO-168658%未报道↑AZD929165%22%↑中位PFS>12个月65%68/10562%43/6969%25/36T790M+70%60%50%40%30%20%10%0%AZD9291CO1686

-100

-80

-60

-40

-20

0

20

0

306090120150180210240270300330360二代ALK抑制剂已进入临床Ceritinib1

FDA：Approved29,Apr,2014Alectinib2

FDA：Approved11,Dec,20151.PresentedByDong-WanKimat2014ASCOAnnualMeeting2.PresentedByK.Nakagawaat2014ASCOAnnualMeeting先找到靶点后研发药物：

靶向药物进入临床的速度超乎想象1990s20052009EGFR时间表ALK时间表20072009200420082011201120132014CeritinibI期临床开始Ceritinib批准用于治疗克唑替尼耐药的NSCLC吉非替尼批准用于一线治疗EGFR突变NSCLCCeritinib批准用于ALK阳性NSCLC从I期临床开始，到FDA批准Ceritinib仅用了3年AlteredGeneNMedianSurvial(95%CI)EGFR(sensitizing)1404.0years(2.7to5.4)P=0.001EGFR(other)503.3years(2.2to6.2)ALK734.3years(3.0toNA)KRAS2312.4years(1.9to3.6)TwoDrivers322.0years(1.6to4.6)LCMC研究：EGFR突变4.0年；

ALK融合4.3年KrisMG,etal.JAMA.

2014May21;311(19):1998-2006.慢性晚期肺癌：即将成为现实？EGFR二代/三代抑制剂mPFS≈30月+慢性晚期肺癌：耐药的耐药？二代/三代抑制剂mPFS≈30月+我们的挑战ALK阳性NSCLC患者治疗的全程化管理ALK阳性NSCLC患者治疗的全程化管理（1）ALK抑制剂的应用时机探讨

①ALK其他旁路激活的比例更高

②克唑替尼一线数据（2）目前FDA已经获批的三种ALK抑制剂的应用顺序探讨肿瘤的生物学特征：高度异质性EGFR突变：38%存在异质性ALKWTALKFusionALKFusionALK融合：≈100%存在异质性1.MarusykA,etal.NatRev

Cancer.

2012Apr19;12(5):323-34.2.BaiH,etal.JClinOncol.

2012Sep1;30(25):3077-83.ALK融合基因和可切除NSCLC的预后早期ALK阳性NSCLC预后好晚期ALK阳性NSCLC预后差ABStageIANSCLCStageIIIANSCLCYangH.AnnOncol2013;24(5):1319-25.

肿瘤异质性是靶向药物耐药的主要原因之一EGFR旁路激活占20%；ALK其他通路激活占30%-50%1肿瘤异质性导致耐药模式21.CamidgeDR,etal.NatRevClinOncol.

2014Jul1.2.MeachamCE,etal.Nature.

2013Sep19;501(7467):328-37.相比EGFR，ALK更容易出现其他旁路激活，因此建议ALK抑制剂应该早用早好

PROFILE1014中ALK阳性NSCLC亚洲患者一线克唑替尼对比培美曲塞联合顺铂/卡铂数据KazuhikoNakagawa,1Dong-WanKim,2Yi-LongWu,3

BenjaminJ.Solomon,4

TarekMekhail,5

EnriquetaFelip,6FedericoCappuzzo,7

FionaBlackhall,8

TizianaUsari,9

到nyMok10

1KinkiUniversity,Osaka,Japan;2SeoulNationalUniversityHospital,Seoul,SouthKorea;

3GuangdongLungCancerInstitute,Guangzhou,China;4PeterMacCallumCancerCentre,Melbourne,Australia;

5FloridaHospitalCancerInstitute,Orlando,FL,USA;6Valld’HebronUniversityHospital,Barcelona,Spain;7OspedaleRiuniti,Livorno,Italy;8TheChristieHospital,Manchester,UK;9PfizerOncology,Milan,Italy;

10TheChineseUniversityofHongKong,Shatin,China

Presentedatthe12thAnnualMeetingoftheJapaneseSocietyofMedicalOncology

(JSMO2014),Fukuoka,Japan,July17–19,2014PROFILE1014研究设计:主要入组标准FISH法测定ALK阳性a局部晚期，复发或转移性非鳞NSCLC无既往系统性治疗的晚期患者ECOGPS0−2病灶可测量经治疗稳定的脑转移患者可入组N=343克唑替尼

250mgBIDPO,

连续用药(N=167)培美曲塞

500mg/m2

+

顺铂75mg/m2

或卡铂AUC5–6q3w,

≤6个周期

(N=167)研究终点主要终点PFS(RECISTv1.1,IRR审核)次要终点ORROS安全性

患者生活质量报告(EORTCQLQ-C30,LC13,EQ-5D)随机分组

疾病进展后允许交叉至克唑替尼组c

aALK状态由中心实验室检测，采用Abbott‘sVysisALKBreakApartFISHProbeKit

b分层因素：ECOGPS(0/1vs.2)，亚洲人vs.非亚洲人，脑转移

（有vs.无）cIRR审核b

研究时间：2011-01–2013-07多中心，随机入组，开放性III期临床研究PROFILE1014:NCT01154140PFSby独立放射评审

(所有患者)a1-sidedstratifiedlog-ranktest所有患者克唑替尼(N=172)化疗.(N=171)Events,n(%)100(58)137(80)Median,mo10.97.0HR(95%CI)0.45(0.35−0.60)Pa<0.0001PFSprobability(%)100806040200 0 5 10 15 20 25 30 35Time(months) 172 120 65 38 19 7 1 0 171 105 36 12 2 1 0 0Atrisk(ALL)克唑替尼

化疗therapy 172 120 65 38 19 7 1 0 171 105 36 12 2 1 0 0Atrisk(ALL)克唑替尼

化疗therapyPFSby独立放射评审

（亚裔患者)PFS13.6个月a1-sidedstratifiedlog-ranktest亚裔患者克唑替尼(N=77)化疗.(N=80)Events,n(%)46(60)73(91)Median,mo13.67.0HR(95%CI)0.44(0.30−0.65)Pa<0.0001PFSprobability(%)806040200 0 5 10 15 20 25 30 35Time(months) 77 58 38 23 14 4 0 0 80 59 22 8 2 1 0 0Atrisk(Asian)克唑替尼

化疗therapy100亚组 na

HR(95%CI)所有患者3430.45(0.35–0.60)Age≥65years550.37(0.17–0.77)Age<65years2880.51(0.38–0.68)Male1310.54(0.36–0.82)Female2120.45(0.32–0.63)Non-Asian1860.53(0.36–0.76)Asian1570.44(0.30–0.65)Smokerorex-smoker1250.64(0.42–0.97)Non-smoker2180.41(0.29–0.58)>1yearsincediagnosis350.14(0.04–0.51)

1yearsincediagnosis3080.52(0.40–0.68)ECOGPS2180.19(0.05–0.76)ECOGPS0/13240.47(0.36–0.62)Adenocarcinoma3220.49(0.37–0.64)Non-adenocarcinoma210.37(0.12–1.10)Metastaticdisease3360.48(0.37–0.63)Locallyadvanceddisease70.54(0.07–3.91)Brainmetastasespresent920.57(0.35–0.93)Brainmetastasesabsent2510.46(0.34–0.63)PFS亚组分析0 1 2HRFavors化疗therapyFavors克唑替尼aDatamissingforECOGPS(n=1)ORRaby独立放射评审:克唑替尼vs.化疗所有患者亚裔患者aRECISTv1.1;b2-sidedPearsonχ2testORR(95%exactCI;%)克唑替尼

(N=172)化疗therapy(N=171)Difference:29%(95%CI:20–39)

Pb<0.00017445ORR(95%exactCI;%)克唑替尼

(n=77)化疗therapy(n=80)7054Difference:16%(95%CI:1–31)

Pb=0.048100806040200Treatment100806040200TreatmentOS分析

(所有患者)截止到2014年7月，仅有26%OS事件，两组中位OS数据均为成熟克唑替尼治疗组在数值上有延长的趋势；70%化疗组患者（120/171）交叉到后续的克唑替尼治疗中数据分析未经过交叉后可能的治疗混杂影响做校正NR,notreached;a1-sidedstratifiedlog-ranktest所有患者克唑替尼(N=172)化疗.(N=171)Events,n(%)44(26)46(27)Median,moNRNRHR(95%CI)0.82(0.54–1.26)Pa0.180Survivalprobability(%)100806040200 0 5 10 15 20 25 30 35Time(months) 172 152 123 80 44 24 3 0 171 146 112 74 47 21 4 0Atrisk克唑替尼

化疗克唑替尼治疗组治疗相关性AE列表

（≥15%AE）

所有患者(n=171),n(%)亚裔患者(n=77),n(%)AllgradesGrade3Grade4AllgradesGrade3Grade4Visiondisorderb120(70)0051(66)00Diarrhea98(57)2(1)044(57)00Nausea86(50)1(1)1(1)34(44)00Vomiting68(40)3(2)032(42)1(1)0Elevatedtransaminasesb59(35)20(12)3(2)37(48)11(14)3(4)Constipation55(32)1(1)032(42)00Edemab54(32)1(1)023(30)1(1)0Fatigue41(24)4(2)021(27)2(3)0Dysgeusia41(24)0020(26)00Decreasedappetite38(22)3(2)025(32)3(4)0Neutropeniab36(21)17(10)1(1)16(21)7(9)1(1)Abdominalpainb33(19)0015(19)00Dizzinessb23(13)0012(16)00Stomatitisb17(10)1(1)012(16)00Rash16(9)0012(16)00aEitherin所有患者

orintheAsian亚组bClusteredterm结论PROFILE1014是在ALK阳性NSCLC中一线对比克唑替尼与含铂两药化疗的第一项多中心III期临床研究该研究的结果，支持克唑替尼作为ALK阳性NSCLC一线标准方案亚裔患者亚组分析结果，与全组人群一致，证实克唑替尼疗效显著优于化疗（中位PFS13.6个月）克唑替尼在全组人群及亚裔患者亚组均具有良好的耐受性PROFILE1029研究达到了主要研究终点，研究结果证实了在东亚人群，克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者的PFS明显优于一线铂类药物为基础的化疗方案克唑替尼是目前唯一一个三个III期研究（PFOFILE1007，PROFILE1014，PROFILE1029）证实了治疗晚期ALK阳性NSCLC显著优于标准化疗的ALK抑制剂。克唑替尼的“国人一线数据”ALK阳性NSCLC患者治疗的全程化管理（1）ALK抑制剂的应用时机探讨

①ALK其他旁路激活的比例更高

②克唑替尼一线数据（2）目前FDA已经获批的三种ALK抑制剂的应用顺序探讨ALK抑制剂克唑替尼CeritinibAP26113AlectinibGettingerSN,etal.2014ASCO,Abstr8047CrizotinibAP26113CeritinibAlectinib100001000100101IC50(Nm)NativeT1151TinsL1152RC1156YI1171NF1174LK1196MG1202RD1203NS1206YG1269A根据不同的ALK激酶域突变选择二代ALK-TKI？PallG.CurrentOpinioninOncology2015ClinicalCancerResearchFeb.27th,2015未来模式：克唑替尼序贯Ceritinib

治疗带来长期生存ASCEND-1N=71Compassionat